IZ STROKE
G-kvadrupleksi v človeški DNA in njihov terapevtski potencial Avtorici: Špela Barbič, asist. dr. Dunja Urbančič, mag. farm. I Recenzent: prof. dr. Janez Plavec
Deoksiribonukleinska kislina (DNA) je osnovna molekula življenja, ki v obliki genskega materiala nosi navodila za izgradnjo vseh živih bitij. Ob povezovanju nukleozidov tvori najprepoznavnejšo obliko DNA – dvojno vijačnico. Molekule DNA pa so strukturno dinamične in zmožne zvijanja v manj znane sekundarne strukture. Ena izmed sekundarnih struktur, ki se pojavlja po celotnem genomu, so G-kvadrupleksi (G4). V pričujočem prispevku bomo predstavili, kaj DNA G4 so, kakšna je njihova struktura, kje v našem genomu nastajajo in kakšen je njihov potencial v smislu terapevtskih tarč (1).
STRUKTURA G-KVADRUPLEKSOV G4 nastajajo v območjih enoverižne DNA, ki so bogata s pari gvanin–citozin (GC) in so zato sposobni zvitja gvaninov v sekundarne strukture. Osnovo G4 gradijo tako imenovani G-kvarteti, ki jih sestavljajo štiri gvaninske baze v ravnini, stabilizirane z vodikovimi vezmi, tako da je vsaka gvaninska baza povezana z drugo bazo prek dveh vezi (slika 1A). Dva ali več G-kvartetov, naloženih eden na drugega, skupaj tvori G4 (slika 1B-D). Poleg vodikovih vezi so G4 stabilizirani z monovalentnimi kationi v centru med štirimi bazami G-kvarteta. Največjo moč stabilizacije imajo K+, sledijo Na+, NH4+ in Li+ ioni. G4 se med seboj razlikujejo po vzorcu nalaganja G-kvartetov enega na drugega, torej po topologiji. Orientirani so lahko paralelno (slika 1B), antiparalelno (slika 1C) ali hibridno (slika 1D). Kako se bodo uredili, je odvisno od različnih povezav med gvanini in orientacijo verig DNA. G4 lahko nastanejo iz ene same verige DNA ali iz več enoverižnih molekul DNA. Pomembno je poudariti, da G4 sicer nastajajo tudi v enoverižni RNA ter med enoverižnima RNA in DNA, kjer imajo pomembno funkcijo, na primer pri translaciji genov. Naj jih na
10
tem mestu le omenimo in se v prispevku nadalje osredotočimo na DNA G4 (2, 3, 4). Ena izmed najpomembnejših raziskovalnih skupin, ki je in še vedno orje ledino na področju proučevanja 3D strukture G4, je skupina prof. dr. Janeza Plavca s Slovenskega NMR centra na Kemijskem inštitutu v Ljubljani. S pomočjo NMR spektroskopije določajo strukturo G4, kar pomembno prispeva k načrtovanju ligandov in potencialnih zdravilnih učinkovin. (5,6,7)
Slika 1: Osnovni element G4 je G-kvartet (A), ki ga sestavljajo štirje gvanini in monovalentni ion (označen z zeleno). Več G-kvartetov se združuje v G4, ki tvorijo različne topologije: paralelno (B), antiparalelno (C) ali hibridno (D). Povzeto po (3).
LOKALIZACIJA in FUNKCIJE G-KVADRUPLEKSOV V CELICI Na osnovi poznavanja strukturnih značilnosti G4 so bila v človeškem genomu s pomočjo
