XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA
JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO Coordenador de Apoio Diagnóstico e Terapêutico Farmacêutico-Bioquímico
ANTÍDOTO CONCEITO: Medicamento ou produto químico que age sobre o veneno, ou concomitantemente, opondo-se aos seus efeitos, através de diferentes mecanismos.
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ANTÍDOTO ANTÍDOTOS CLÁSSICOS
• Antídoto universal: carvão ativado (30g), tanino (15g) e água (250mL). (desuso: tanino → hepatotoxicidade) • Água albuminosa (1 clara de ovo em um copo de água): demulcente. • Solução de iodo: trtm. intox. alcalóides. (desuso: tireotóxico) • Leite: - inócuo - fator agravante - demulcente: irritantes não lesivos da mucosa digestiva (amoníaco, iodo, produtos de piscina). JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
ANTÍDOTO PROBLEMÁTICA DOS ANTIDOTOS
• Desinteresse das indústrias farmacêuticas; • Dificuldade de obtenção no mercado; • Arsenal reduzido X nº de venenos quase ilimitado:
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Antídotos e Antagonistas ANTÍDOTO 1. N-Acetilcisteína 2. Atropina 3. Azul de Metileno 4. Biperideno 5. Deferoxamina 6. Dimecaprol 7. EDTA cálcico 8. Etanol 9. Flumazenil 10. Hidroxicobalamina 11. Hipossulfito de Sódio 12. Naloxona 13. Nitrito de Sódio 14. Penicilamina 15. Pralidoxima 16. Vitamina K (Fitomenadiona)
AGENTE TÓXICO Paracetamol Orgafosforados e carbamatos Metahemoglobinizantes Fenotiazínicos, butirofenonas, metoclopramida Ferro Metais (arsênio, ouro, mercúrio) Chumbo Metanol e etilenoglicol Benzodiazepínicos Cianeto Cianeto Opióides Cianeto Metais Organofosforados Cumarínicos
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PROGNÓSTICO • Exatidão do diagnóstico • Rapidez e eficácia de condutas terapêuticas O uso dos antídotos não deve ser a primeira conduta adotada em pacientes intoxicados.
MEDIDAS DE SUPORTE E MANUTENÇÃO - manutenção de permeabilidade de vias aéreas - FR; - FC; - PA; - T; - Eq. Hidro-eletr.
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ANTÍDOTO Utilização de antídotos específicos • Precocidade do uso → resposta rápida e eficaz TOXICOCINÉTICA RINS PULMÕES
VENENO ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
EXCREÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO
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BILE, SUOR, ETC.
AVALIAÇÃO DA NECESSIDADE DE SUA INDICAÇÃO
• Utilização correta • Prevenção de possíveis riscos • Adoção de precauções devidas
Conhecimento da natureza, toxicidade, eficácia e contra-indicações do antídoto. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTÍDOTOS De acordo com o seu mecanismo de ação:
A- De ação física de adsorção / absorção B- De ação química C- Bloqueadores da ação farmacológica D- Quelantes E- Antagonistas farmacológicos F- Bloqueadores da biotransformação JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
A- De ação física de adsorção / absorção
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A- De ação física de adsorção / absorção
Objetivo: reduzir / impedir a absorção do agente tóxico pelo organismo ↓ formação de complexos ou através da ligação ao veneno.
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A- De ação física de adsorção / absorção (cont.) 1. Carvão ativado -pó, finamente dividido, da polpa da madeira e submetido a processos especiais de ativação:
1 g apresenta mais de 1m2 de área adsorvente. É fundamental que seja bem preparado e administrado precocemente. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
A- De ação física de adsorção / absorção (cont.) 1. Carvão ativado (cont.) Após períodos mais prolongados redução do efeito protetor série de fatores relacionados ao paciente e à molécula tóxica.
- Uso: via oral ou sonda de lavagem; - Suspensão aquosa (evitar formação de grumos). - Capacidade de adsorver grande número de substâncias.
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A- De ação física de adsorção / absorção (cont.) 1. Carvão ativado (cont.) Não usar em intoxicações por: 1. acetaminofen, quando tratada por acetilcisteína; 2. ácidos ou bases cáusticas. Não adsorve: -metais -cianetos -malation
-ácido bórico -metanol -derivados de petróleo
-sulfato ferroso -acetona
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A- De ação física de adsorção / absorção (cont.) 1. Carvão ativado (cont.) O seu uso seriado (+ catártico salino) está indicado em ingestão de: • fenobarbital • carbamazepina • ADT • horm. tireoidianos (recirculação entero-hepática)
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A- De ação física de adsorção / absorção (cont.) 1. Carvão ativado (cont.) Tempo de uso limitado a 48 horas → complicações: • formação de concreções no intestino, levando à obstrução → perfuração de alça em áreas de pressão e isquemia; • desidratação e distúrbios hidroeletrolíticos; • complicações respiratórias decorrentes de aspiração pulmonar do conteúdo gástrico. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
A- De ação física de adsorção / absorção (cont.) 2. Bentonita e Terra Füller São argilas de diferentes composições que absorvem óleos e gorduras, dificultando a sua absorção e aumentando a excreção intestinal. Indicação: intoxicação por herbicidas. Ex.: Paraquat Forma de administração: 1 litro de suspensão a 30% , V.O. seguido de laxante salino. Repetir posteriormente, 200-300 ml da suspensão a cada 2 horas no 1o. dia e cada 4 horas no dia seguinte. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
B- Antídotos de ação química
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B- Antídotos de ação química 1. Azul da Prússia (Hexacianoferrato férrico de potássio) Indicação:
Intoxicação por tálio.
- Formação de quelato inabsorvível no intestino. - Excreção fecal.
Forma de administração: Via sonda duodenal em doses de 250 mg/Kg/24 horas, em 2-4 vezes, junto com manitol a 15%, até que os níveis urinários de tálio estejam abaixo de 0,5 mg/dia. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
B- Antídotos de ação química 2. Amido Indicação:
Intoxicação por iodo.
- Precipitação.
Forma de administração: - Solução para lavagem gástrica: 80g em 1 litro de água. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
C- Bloqueadores da ação farmacológica
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C- Bloqueadores da ação farmacológica Antídotos para intoxicação cianídrica •Nitritos: são usados nos E.U.A., Itália, Iugoslávia e Brasil. •Ác. Etilenodiaminotetracético de cobalto (EDTA Co): Reino Unido, França e Áustria. •4-dimethilaminofenol: Alemanha. •Hidroxicobalamina: E.U.A., Alemanha, França e Brasil. (BASKIN, S.I., BREWER, T.G. Medical aspects of chemical and biological warfare, 1997). (BHATTACHARYA, R. ANTIDOTES TO CYANIDE POISONING: PRESENT STATUS. Indian Journal of Pharmacology 2000; 32: 94-101) (ALESSANDRO, B. et al. The comprehensive medical preparedness in chemical emergencies: 'the chain of chemical survival'. European Journal of Emergency Medicine. 15(2):110-118, April 2008.)
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C- Bloqueadores da ação farmacológica 1. Nitrito de amila / Nitrito de sódio / Tiossulfato de sódio
Indicação:
Intoxicação cianídrica.
O cianeto fixação ao Fe3+ (férrico) de enzimas respiratórias celulares (citocromo-oxidase)
↓ hipóxia citotóxica.
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C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.) 1. Nitrito de amila / Nitrito de sódio / Tiossulfato de sódio
A – Vasodilatação B – Metahemoglobinemia C – Formação de tiocianato
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C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.) 1. Nitrito de amila / Nitrito de sódio / Tiossulfato de sódio
- Ação metahemoglobinizante. HbFe++ + NO2-
HbFe+++
A metahemoglobina formada compete com a citocromooxidase (Cit-Fe +++ ) pelo íon cianeto (CN-) formando a cianometahemoglobina (HbFeCN).
HbFe+++ + CN -
HbFeCN + Cit-Fe+++
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C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.) 1. Nitrito de amila / Nitrito de sódio / Tiossulfato de sódio
- Formação de tiocianato: Rodanese
Na2S2O3 + CN
-
→ ←
SCN
-
Tiocianato: relativamente atóxico. Excretado na urina.
SCN-oxidase
Reação final lentamente reversível → os sintomas às vezes reaparecem após o tratamento inicial. Quando do reaparecimento dos sintomas, o processo de tratamento deve ser repetido em doses fracionadas. ↑ grau de metahemoglobina (>30%) → azul de metileno JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.) 2. 4-DMAP (4-Dimetilaminofenol)
Alternativa para o tratamento da intoxicação pelo cianeto;
Oxida a hemoglobina a mHb;
Uso I.V., associado ao tiossulfato de sódio;
Extraordinariamente ativo na rápida destruição da ligação entre os íons cianeto e o ferro da citocromo-oxidase;
Apresenta baixa toxicidade e é facilmente excretado do organismo.
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C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.) 3. Hidroxicobalamina (Vitamina B12) Alguns relatos clínicos afirmam ser aparentemente satisfatório no tratamento da intoxicação cianídrica.
Combina-se com o íon cianeto formando cianocobalamina (forma ativa da vitamina B12), atóxica, que é excretada pela urina.
Dose: 15 a 25 mg, via E.V.
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C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.) 4. Edetato de cobalto (Kelocyanor®) Associado à hidroxicobalamina intoxicações por cianeto;
no
tratamento
das
Mais seguro que a combinação de nitrito de sódio / tiossulfato de sódio;
Forma complexos relativamente pouco tóxicos com o CN-, que são rapidamente eliminados na urina;
Não comercializado no Brasil.
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C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.) 5. Fragmento Fab-antidigoxina (Digibind®)
Disponível nos E.U.A. desde 1986;
Não comercializado no Brasil;
Indicação: intoxicação por digitálicos ( ↑ afinidade destes pelo Ac do que pelos sítios de ligação tecidual);
Obtido de anticorpos específicos submetidos à digestão com papaína;
O complexo formado é eliminado pela urina.
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C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.)
6. Oximas • Indicação: intoxicação por inseticidas organofosforados; • Reativa a ChE de modo muito regeneração espontânea por hidrólise;
mais
rápido
que
a
• A velocidade de reativação depende do tipo de fosforado responsável pela intoxicação; • A enzima bloqueada é regenerada pelas oximas. • Disponibilidade no mercado nacional: Contrathion®
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C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.)
6. Oximas • A administração deve ser precoce e, de preferência, após as doses iniciais de atropina; • A primeira dose para adultos é de 200-400 mg lentamente (I.V.); (Injeção muito rápida pode determinar fraqueza, distúrbios visuais, cefaléia, náuseas e taquicardia)
• A seguir, 200-400 mg em infusão contínua, até atingir um máximo de 1-2 g nas primeiras 24 horas. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.)
6. Oximas • Doses excessivas colinesterase.
podem
ter
um
efeito
inibidor
da
• As doses pediátricas não estão bem definidas. Sugere-se 20-40 mg/Kg, por via intravenosa, repetidas várias vezes, sem ultrapassar as doses de adultos. • As oximas se combinam com o átomo de fósforo eletrolítico formando um complexo oxima-fosforado que é liberado, deixando a colinesterase regenerada. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.)
7. Azul de metileno e Vitamina C
Indicados em metahemoglobinemia tóxica produzida por: - sulfona - anilina e derivados - nitratos e nitritos - fenazopiridina (Pyridium ®) JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.) 7. Azul de metileno e Vitamina C Provocam, como redutores, regeneração do ferro férrico (Fe+++) em ferroso (Fe++)
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C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.)
7. Azul de metileno e Vitamina C •A vitamina C auxilia a ação do azul de metileno. •O azul de metileno é convertido em leucoazul de metileno, produzindo uma coloração azul-esverdeada na urina e nas fezes. •A administração de doses excessivas ou em pacientes com deficiência de G-6-PD pode provocar metahemoglobinemia ou anemia hemolítica. •A sua administração por via oral produz distúrbios gástricos e por via subcutânea pode provocar necrose no local. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.)
7. Azul de metileno e Vitamina C •É usado na dose de 1 a 2mg/Kg em infusão venosa lenta (cinco minutos), com SF 0,9%; •Pode ser repetido de 12 em 12 horas (se necessário); •A administração de altas doses / infusão rápida náusea, hipertensão, disúria, dor retroesternal, taquicardia e ansiedade.
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D- Quelantes
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D - Quelantes • Antagonistas dos metais pesados: substâncias que têm a propriedade de se ligar a metais prevenindo ou revertendo a ligação com moléculas celulares. • Quelação: formação de complexos químicos estáveis em anel, a partir da ligação de elétrons do metal com par de elétrons do composto orgânico.
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D - Quelantes 1 - Edetato de cálcio (EDTA-Ca) Eficaz; Forma com metais polivalentes: compostos rapidamente solúveis, praticamente não ionizados e não tóxicos. Sua utilidade como antídoto é limitada àqueles metais que são ligados mais fortemente que o cálcio. Uso: sob a forma de um quelato de cálcio, no sentido de prevenir a rápida remoção do cálcio orgânico.
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D - Quelantes 1 - Edetato de cálcio (EDTA-Ca) - (cont.) • Formam compostos com o edetato que não podem ser deslocados pelo cálcio:
Pb
Zn Fe
Be Mn
• É administrado por E.V. • Não disponível no Brasil. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
D - Quelantes 2 - Edetato de sódio (EDTA-Na) • Indicação: intoxicação por chumbo e urânio. • Administrado por via E.V.; • Desvantagem: seqüestra Ca; • Em encefalopatia saturnina: uso associado ao BAL e penicilamina, por via IM; • Obtido por manipulação.
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D - Quelantes 3 - Deferoxamina (Desferal®) •
Utilizado na intoxicação pelo ferro.
Quela o íon ferroso complexo quelador-ferro (eliminado pela urina: coloração avermelhada);
•
(Persistência da cor necessidade de se continuar o tratamento)
Uso: administrado em pacientes sintomáticos com níveis de ferro sanguíneo superiores a 350 mcg/dl.
•
Via de administração: IV*/IM quando os níveis forem superiores a 500 mcg/dl.
•
* Preferencialmente.
D - Quelantes 4 - Penicilamina (Cuprimine®, Depen® (USA e Canadá)) Sua propriedade quelante se deve aos grupos NH2 e SH que apresenta.
Penicilamina
• É absorvida por V.O., atingindo cc. sanguíneas máximas em 1-2 horas. • Metabolizada no fígado e excretada pela urina.
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D - Quelantes 4 - Penicilamina (Cont.) • Indicação: intoxicações por metais pesados, particularmente o cobre. • Uso V.O., de preferência em jejum para evitar interferência de outros metais da dieta.
•Dose média recomendada: - para crianças: 20 a 40 mg/Kg/dia - para adultos : 250 mg - 4 x /dia.
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D - Quelantes 5. Dimercaprol (2,3-dimercaptopropanol; BAL) BAL: British Anti-Lewisite •Agente quelador que apresenta dois grupos sulfidrila que competem com os grupos sulfidrila das enzimas e proteínas teciduais na combinação com metais.
D - Quelantes 5. Dimercaprol (cont.) •Não age em certas intoxicações como as por urânio, pois este metal não afeta enzimas contendo radicais sulfidrila. •Medicamento de escolha no por arsênio e ouro.
tratamento
da intoxicação
•Relativa eficácia no tratamento da intoxicação por antimônio, cromo, níquel e tungstênio. •Apresenta efeitos discutíveis ou contraditórios na intoxicação por tálio, mercuriais ou bismuto. JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
D - Quelantes 5. Dimercaprol (cont.) • Deve ser administrado por via intra-muscular profunda. • Dose usualmente recomendada: 2,5 mg / Kg / dose 1º DIA
: de 6/6 horas
2º e 3º DIAS: de 8/8 horas 4º e 5º DIAS: de 12/12 horas 6º ao 10º DIA: de 24/24 horas Via I.M. profunda, alternando os locais da aplicação JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009
D - Quelantes 5. Dimercaprol (cont.) EFEITOS COLATERAIS: • Náuseas; vômitos; dores abdominais; rinorréia; lacrimejamento; salivação; sensação de queimação na boca, lábios e garganta; cefaléia e ansiedade; • Hipertensão e taquicardia são comuns; • Crianças: hipertermia após a 2a. ou 3a. dose e persistir durante todo o tratamento. • O BAL é também nefrotóxico necrose tubular e insuficiência renal aguda. O dimercaprol não deve ser utilizado na intoxicação por ferro ou selênio, pois o complexo formado é mais tóxico que o próprio metal.
E- Antagonistas farmacológicos
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E- Antagonistas Farmacológicos Os antídotos que agem por antagonismo farmacológico têm o seu ponto de ação nos receptores em que age o veneno.
Nestes locais, a ação do veneno é diminuída ou anulada por um antagonista. Ocorre, então, diminuição do efeito provocado por uma dose tóxica.
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E- Antagonistas Farmacológicos 1. Flumazenil (Lanexat ® ) - Indicação: intoxicação por benzodiazepínicos. - Antagonista altamente específico; - Exerce seus efeitos por interação competitiva nos sítios receptores dos Bzd; - Administração I.V.; - Meia-vida < 1 hora.
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E- Antagonistas Farmacológicos 1. Flumazenil (Lanexat ® ) – cont. • Dose inicial: 0,2-0,3 mg I.V. em 15 segundos. • Repetir com intervalos de 1 minuto, até obtenção do grau desejável de consciência ou até um total de 2 mg. dose máxima
2,0 mg
15 seg 0,3 mg
15 seg 0,3 mg
15 seg 0,3 mg
15 seg 0,3 mg
15 seg 0,3 mg
1 minuto
1 minuto
1 minuto
1 minuto
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1 minuto ...
E- Antagonistas Farmacológicos 1. Flumazenil (Lanexat ® ) – cont.
• Em adultos, com intoxicação diazepínica confirmada, pode-se administrar dose inicial de 1 mg seguida, se necessário, por infusão contínua de 0,5mg / hora diluída em soro glicosado a 5% ou soro fisiológico.
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E- Antagonistas Farmacológicos 2. Atropina • Indicação: intoxicação por organofosforados. • Utilizada em altas doses; • Antagoniza as ações da ACh em excesso provocada pela inativação da colinesterase.
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E- Antagonistas Farmacológicos 2. Atropina (cont.) O sulfato de atropina inibe a ação da acetilcolina sobre o órgão efetor por um mecanismo de competição, pois ambos apresentam uma configuração química semelhante.
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E- Antagonistas Farmacológicos 2. Atropina (cont.)
- Administração: • 1 a 4 mg, I.V., c/ intervalos curtos (15 a 30 min); • monitorização da FC, até surgirem sinais de atropinização.
- Manutenção: de acordo com o quadro clínico e/ou resposta terapêutica , observando-se as limitações, principalmente decorrentes do aumento excessivo da FC.
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E- Antagonistas Farmacológicos 3. Naloxona (Narcan®) • Indicação: intoxicação por opiáceos / opióides; • Ação antagonista nos 3 principais receptores envolvidos na intoxicação; • Desloca os opióides dos seus sítios receptores se ligando a eles imediatamente. • Administração: I.V.* dentro de 1 a 2 minutos surgem os primeiros efeitos. *Preferencialmente.
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E- Antagonistas Farmacológicos 4. Fitomenadiona (Vitamina K, Kanakion®) • Indicação: Medicamento de escolha , devendo ser aplicado inicialmente em grandes doses, podendo chegar até 150mg por via I.V. e a seguir em doses menores até normalização do TP. Promove a síntese hepática da protrombina.
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E- Antagonistas Farmacológicos 5. Biperideno (Akineton®) • Indicações: - reações extra-piramidais por: • fenotiazínicos (ex.: clorpromazina) • butirofenonas (ex.: haloperidol) • metoclopramida • reserpina. • Mecanismo de ação: modo específico desconhecido. - bloqueia parcialmente receptores colinérgicos centrais, no corpo estriado, ajudando no balanço da atividade colinérgica e dopaminérgica nos gânglios basais.
F- Bloqueadores da biotransformação
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F- Bloqueadores da biotransformação 1. Álcool etílico (Etanol) • Indicação: intoxicação por etilenoglicol e metanol. • Usado por via I.V. em solução a 5%; • A ou por via venosa em • Alternativamente, por V.O. (sob forma de bebida alcoólica); • A álcool desidrogenase é responsável pela oxidação do metanol assim como também do álcool etílico, sendo que a administração deste na intoxicação impede a transformação do primeiro em metabólitos mais tóxicos. • Como a metabolização do metanol é muito lenta (cerca de 1/7 do tempo da do álcool etílico), o antídoto deve ser administrado por vários dias.
F- Bloqueadores da biotransformação 2. n-Acetilcisteína (Fluimucil®) • Indicação: intoxicações por paracetamol. • Interfere no metabolismo do paracetamol através do glutation. • Poupa o glutation (substituindo-o); • Previne a formação de metabólitos tóxicos do paracetamol; • Previne a necrose do hepatócito, principal efeito tóxico do antitérmico. • Uso V.O. ou I.V.
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