PREMIO ANUAL DE BIOÉTICA 2018 - 1era MENCIÓN by Premio Anual de Bioética

PREMIO ANUAL DE BIOÉTICA 2018 FUNDACIÓN DR. JAIME ROCA

Aur

1era MENCIÓN

PROBLEMÁTICAS ACTUALES RESPECTO AL USO DE PLACEBO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA Autor: Dr. Federico Waisberg Colaboradores: Dr. Diego Enrico, Dra. Jeannette Burton, Dr. Matías Chacón

TABLA DE CONTENIDOS RESUMEN

RESEÑA SOBRE EL USO DEL PLACEBO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

NORMATIVA VIGENTE

EFECTO PLACEBO Y NOCEBO

CONSIDERACIONES SOBRE TOXICIDADES DEL PLACEBO

IMPLICANCIAS BIOÉTICAS

CONCLUSIONES

REFERENCIAS

Resumen

Desarrollo

Introducción. En el desarrollo de la investigación clínica, se ha destacado rol del placebo para conocer información sobre el mecanismo de acción de drogas, especialmente en el caso de que las mismas produjeran respuestas subjetivas. Asimismo, existen abundantes reportes que demuestran el rol del placebo en la producción de efectos placenteros y adversos en seres humanos. A pesar de su frecuencia, se postula que hasta el 75% de los integrantes del equipo de salud y los pacientes no conocen la existencia de efectos adversos del placebo.

1. Reseña sobre el uso del placebo en investigación clínica. 1.1. Introducción Los primeros registros del término “placebo” aluden a contextos religiosos. En versiones latinas de la Biblia, la expresión “Placebo domine” fue incorporada en el Salmo 116, versículo 9 como traducción de “Complaceré a Dios”. Asimismo, la Iglesia Católica Medieval denominó “placebo” a un rito funerario. Existen registros de Siglos XIII y XIV, los en donde se referencia que los deudos cantaban placebos para congraciar a los fallecidos1.

Desarrollo. En diversas disciplinas médicas se han efectuado análisis que reportan eventos adversos bajo la administración de placebo. En diversos metaanálisis se corroboró que la incidencia de discontinuación del ensayo clínico por efectos reportados bajo la rama placebo es de 2.34 a 9.1%.

Fue en el Siglo XVIII, en la edición de 1775 del New Medical Dictionary en donde se describió por primera vez al placebo como un procedimiento médico o medicina de uso habitual. Años atrás, William Cullen (1710-1790), médico e influente profesor de la Universidad de Edimburgo, utilizó el término placebo para el tratamiento del paciente Glichrist, a quien describió como “absolutamente incurable” y “apresurándose hacia su desenlace”. En este contexto, el galeno describe la utilización de placebos y que el empleo de sustancias que podrían tener una tendencia en el beneficio de los pacientes2.

En oncología se postula que entre 10 a 60% de pacientes en la rama placebo presentaron eventos adversos. En un metaanálisis pendiente de publicación, que incluyó un total de 12.759 pacientes hallamos que la prevalencia de efectos adversos en pacientes que recibieron placebo fue de 86,5%. La tasa de discontinuación del ensayo clínico por eventos adversos derivados del placebo fue de 4,25%. La prevalencia de eventos adversos grado 3 y 4 en esta rama fue de 18,2%.

Como se deduce de sus escritos, el término “placebo” fue utilizado para la descripción de tratamientos paliativos, o sustancias empleadas cuando “es necesario dar algún tipo de medicación”2. Entre los ejemplos de placebos utilizados se incluyen derivados del opio y del Ipecac (emetógeno).

La amplia lista de eventos adversos en los consentimientos informados, la exposición a ámbitos médicos, el contacto con otros pacientes y sus dolencias y la búsqueda de información en Internet contribuyen a las sugestiones y expectativas negativas que pueden motivar el desarrollo de toxicidades.

Recién en 1863, el médico Austin Flint planificó el primer experimento con la utilización de una sustancia inerte. El galeno describió el tratamiento de 13 pacientes con reumatismo con un extracto herbal reemplazando a una droga establecida. En el libro “A Treatise on the Principles and Practice of Medicine”, Flint describe que esta terapéutica, conocida como “remedio placeboide” se asociaba a una evolución favorable en algunos pacientes, generándoles

Conclusiones. La persistencia indiscriminada de los estudios con placebo, especialmente en ensayos con drogas complejas y con un perfil tóxico elevado, promoverá que continuemos enfermando pacientes que se encuentran bajo tratamiento con sustancias supuestamente inertes.

convicción sobre su efectividad3.

placebo, los autores advirtieron tasas de beneficio clínico de 35,2% y llamativamente reportaron la existencia de eventos adversos derivados de las sustancias inertes. Entre los mismos, se reportó xerostomía (sequedad oral), náuseas, cefalea gravativa, dificultad en la concentración y somnolencia, en tasas que abarcaron entre el 9 y 25% de la población estudiada.

Hasta mediados del siglo XX, la denominación placebo fue utilizada indistintamente para sustancias con efectos beneficiosos sin potencial curativo o drogas inertes utilizadas en investigación clínicas. Algunos investigadores como Gold y DuBois puntualizaron que, aunque sean escasamente mencionados en la literatura, los placebos han sido una de las drogas más utilizadas en la terapéutica4. Más aún, en 1943 el Consejo de Investigación Médico (Medical Research Council – MRC) de Reino Unido desarrolló el primer estudio aleatorizado doble ciego que comparó un extracto de Penicillium patulinum y placebo para el tratamiento del síndrome gripal5.

Fue en el mencionado trabajo, que se establecieron los principios para el análisis de efectos derivados de la administración de sustancias inertes, consistentes en el desarrollo de respuesta clínica o sintomática (a los que los autores denominaron efecto placebo, véase 3.1. Caracterizaciones iniciales) y de eventos adversos no esperados (a los que los autores denominaron efecto nocebo, véase 3.1.). Asimismo, el análisis de Beccher y Boston, fue un pilar en el establecimiento del placebo como una medida estándar de investigación, caracterizándolo como necesario para efectuar un análisis pormenorizado de las propiedades específicas de la droga experimental.

Dada la mencionada polisemia, el farmacólogo y fundador de la Sociedad de Farmacología Británica Sir John Gaddum (1900-1965) en 1953 explicó en una de sus disertaciones6 que a algunas sustancias en lugar de ser denominadas “placebos”, se las debía denominar “dummies”. Estas últimas, según sus consideraciones, poseen la propiedad de inducir una sugestión psicológica con un potencial beneficio terapéutico, y es exclusivamente por este único efecto que producen este resultado.

1.2. El origen del nocebo Existen varios autores que sostienen que los beneficios terapéuticos de la medicina antes de los tiempos de Pasteur y Koch, son resultado del efecto placebo8. Ante la escasez de tratamientos con efectos terapéuticos demostrados, señalan algunos historiadores de la medicina, que las expectativas del paciente fueron determinantes en la obtención de beneficios clínicos.

En su explicación, detalló el potencial de estos agentes para distinguir efectos farmacológicos de aquellas consecuencias inducidas por expectativas y sugestiones del sujeto de experimentación. Contemporáneamente a ello, Beccher y Boston publican uno de los trabajos más renombrados7 respecto al análisis del efecto placebo. En el mismo, destacaron el rol del placebo para conocer información sobre el mecanismo de acción de drogas, especialmente en el caso de que las mismas produjeran respuestas subjetivas. Asimismo, desarrollaron en su trabajo el rol del placebo como un instrumento psicoterápico, describiendo su potencial acción analgésica en pacientes con dolor de causa psicógena.

Es de interés ahondar en otras concepciones tradicionales relacionadas a las consecuencias de las expectativas y sugestiones. Por ejemplo, se describe la muerte voodoo en individuos con creencias de que una maldición ha sido colocada en ellos. Una de las primeras descripciones de muerte voodoo, fue escrita en 1925 sobre chamanismo en aborígenes australianos y neozelandeses. En 1928, en la Universidad de Harvard, el psicólogo Walter Cannon, describió la historia9 de un aborigen maorí de 18 años cuyo maleficio

Tras analizar 15 estudios experimentales con

era el de que no podía comer carne de gallina salvaje. Un día, en un viaje de este joven, desayunó en la casa de un amigo. Preguntó si la comida contenida gallina salvaje y le aseguraron que no. Dos años más tarde, se reencontró con su amigo y éste le preguntó: “¿Alguna vez comiste gallina salvaje?”, a lo que respondió “No”, seguido a ello el anfitrión le replicó “Te engañé hace 2 años”. 24 horas después el aborigen falleció.

entre la causa de muerte y la afección por enfermedad oncológica.

Otros incidentes de esta naturaleza fueron descritos en la literatura. Luego de revisar cien casos de muertes súbitas, el Dr. Engel, profesor de medicina y psiquiatra de la Universidad de Rochester, describió un modelo de tratamiento biopsicosocial, enfatizando que no pueden efectuarse tratamientos médicos únicamente desde un aspecto quirúrgico o médico, sino que deben ser incorporados otros componentes en la práctica asistencial. En sus estudios, advirtió que los pacientes que desarrollaban muerte súbita presentaban un patrón constante consistente en actitudes de impotencia y desesperanza hacia la vida10.

En la Edad de Piedra, se describe que los pacientes podían ser salvados de un maleficio por dos mecanismos12. En primer lugar, si la maldición generaba un defecto, éste podía reparase. En segundo lugar, un doctor-brujo más poderoso podía revertir el curso del embrujo efectuado por su rival. Milton11, explicó que cuando a estos pacientes con “muerte autodeseada” se les demostraba que su diagnóstico era incorrecto, desarrollaban respuestas llamativas si estaban completamente convencidos de que su diagnóstico original era erróneo.

Milton avanzó en caracterizar la similitud entre los decesos de hombres occidentales por miedo a una enfermedad incurable y los maleficios que llevaban a la muerte a los aborígenes. Señaló que existen efectos contrarios en jóvenes y animales con enfermedad oncológica, cuando desconocen su existencia.

Podemos entrever que si en el contexto de una investigación científica, un paciente es asignado a recibir una droga experimental o placebo, presentará efectos derivados de la intervención y del contexto en la que misma fue realizada (lectura de consentimiento informado, exposición a ámbitos sanitarios, cuestionamientos periódicos sobre su salud).

Las experiencias científicas resultantes del efecto nocebo llevaron a considerar que la forma de brindar información médica y la profundidad del contenido de la misma podían incidir en el pronóstico del paciente. El Dr. Milton, reconocido especialista australiano en melanoma, publicó en 1973 en The Lancet11 un artículo referido a un grupo de pacientes con “síndrome de la muerte autodeseada”. Describió que cuando estos pacientes eran enfrentados inicialmente con la noticia de una enfermedad maligna, se mostraban animados e indiferentes. Seguidamente, y por las noches, estos pacientes permanecían impávidos en sus camas, sin expresar miedo pero con una actitud evasiva e indiferente. Presentaban menor ingesta alimentaria, pero no manifestaban que tenían menor apetito. Dormían menos, pero no lo comentaban al ser entrevistados. Estos pacientes comentaban que “comían y bebían para complacer a sus esposas”. Milton narró que un mes luego, estos pacientes habitualmente fallecían. Sorprendentemente, en los diagnósticos por autopsia, no parecía haber una correlación

Se presume, conforme lo analizado en apartados anteriores, que la utilización de placebo permite separar efectos contextuales de los específicos de la terapéutica experimental. Con ello, podríamos preguntarnos, ¿Siempre es adecuado utilizar placebo? ¿Está justificado que individuos que únicamente reciban una sustancia inerte presenten eventos adversos, en pos de demostrar acciones terapéuticas y efectos tóxicos de una molécula experimental? 1.3. Discusiones iniciales Desde 1940, los ensayos clínicos aleatorizados se han vuelto el método de preferencia para evaluar la efectividad de un tratamiento. Sin perjuicio de ello, desde sus inicios se formularon críticas respecto al manejo de las poblaciones

del grupo control, que al no recibir tratamiento experimental, distan de ser consideradas -desde una perspectiva kantiana- como un “fin en sí mismas”13.

> Asimismo, señalaron que existiendo tratamientos con eficacia establecida para el manejo de la hipertensión leve-moderada (ej.: propanolol, nifedipina), estudios para prueba de dosis de la droga verapamilo se efectuaron contra placebo.

En este contexto, el conocimiento del mantenimiento del experimento de Tuskegee14 (1972), con la continuación del uso de terapéuticas con derivados metálicos en pacientes negros con sífilis, luego de la difusión del tratamiento antibiótico efectivo, conmocionó a la población entera y provocó la profundización sobre las discusiones sobre la ética de la investigación científica.

En base a estos estudios, los autores repudiaron la vulneración de los principios que imponen el principio de que cada paciente, incluso los que sean asignados al grupo control, debe recibir el mejor tratamiento disponible o un tratamiento innovador. Insistieron en que “Los pacientes no deberían atravesar un daño o enfermedad innecesaria en el marco de un experimento médico”15 (traducido del artículo) y que el rol del placebo debe ser discutido en cada situación individual.

Indubitablemente, el mayor ataque al uso de placebo en estudios clínicos randomizados fue efectuado por el Dres. Rothman y Michels con su artículo “The Continuing Unethical Use of Placebo Controls”15 (1994), en la que detallaron varios estudios en donde se utilizó placebo en la rama control cuando existían tratamientos efectivos que podrían haber beneficiado a la población participante.

Sin perjuicio de la reacción en la comunidad científica devenida por la publicación de dicho artículo, tres años más tarde, otra publicación posicionó nuevamente al placebo en el eje de controversia. Los doctores Peter Lurie y Sidney Wolfe del Public Citizen’s Health Research Group de Washington, Estados Unidos, publicaron un nuevo artículo17 en New England Journal of Medicine denunciando cuestionamientos éticos al uso de placebo en experimentos sobre infecciones perinatales por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) en población africana.

A modo de ejemplo, describieron los siguientes15: > En 1985, un grupo de investigadores reportaron la efectividad de la ivermectina para el tratamiento de la enfermedad parasitaria oncocercosis (ceguera de ríos), de carácter endémico en África. En este ensayo, los investigadores asignaron a placebo a los pacientes del grupo control, cuando existía un tratamiento estándar con dietilcarbamazina. Los participantes eran individuos liberianos que manifestaron su consentimiento informado con sus huellas digitales.

Los autores, tras analizar los datos obtenidos del Center for Disease Control and Prevention (CDC), identificaron 18 estudios randomizados y controlados con intervenciones para prevenir la infección perinatal por VIH con enrolamiento posterior a la aprobación de terapéutica antirretroviral. Los estudios identificados evaluaban drogas como zidovudina, vitamina A, lavados vaginales intraparto, inmunoglobulinas para VIH e involucraban un total de más de 17.000 mujeres. En aquellos trabajos con reclutamiento en Estados Unidos, todos los grupos de pacientes tenían acceso irrestricto a zidovudina u otras terapéuticas antirretrovirales. Sin embargo, en 15 de 16 ensayos efectuados en países en desarrollo, no se les proveía a una porción o

> En 1992, el texto de la publicación de un estudio randomizado iniciaba con la frase “Compuestos para el efectivo tratamiento de la depresión se encuentran disponibles hace 30 años”16. Sin embargo, los investigadores en el estudio dividieron a pacientes con depresión en una rama experimental con paroxetina y una rama control con placebo. Los controles con placebo, según los autores, son un estándar en trabajos randomizados de nuevos antidepresivos.

1.4. La arrogada legitimidad del placebo. No se avanzará en el presente trabajo sobre las implicancias bioéticas sobre la utilización de placebo en la práctica asistencial, fuera del contexto de la investigación clínica. Se puntualiza brevemente que en la Ley de Ejercicio de la Medicina, se prohíbe a quienes ejerzan la medicina “anunciar o aplicar agentes terapéuticos inocuos atribuyéndoles acción efectiva”19.

a todas las pacientes incluidas del estándar de tratamiento con efectividad demostrada. En la publicación señalada, se consideró que no podía sostenerse que el concepto de “estándar de tratamiento” necesariamente dependía de la accesibilidad a la medicación que tuvieran los pacientes. Analizaron que los investigadores con actividad en países en desarrollo tienen la responsabilidad ética de proveer el tratamiento que constituye el estándar de tratamiento del país sponsor, cuando fuera posible. Sólo podría excluirse, desde la óptica de los autores, medicación de costo exorbitante. En el caso de marras, la medicación antirretroviral era proporcionada en forma gratuita por los laboratorios para su uso en ensayos clínicos. Por ende, no podía sostenerse la defensa esgrimida por los investigadores.

De forma análoga, la American Medical Association (AMA), adoptó la política consistente en prohibir la utilización engañosa de placebo en la práctica clínica. Específicamente, se prohíbe la utilización de sustancias en las que el médico “cree que no tiene efecto farmacológico específico para la condición en la que se aplica el tratamiento”20 (traducido del artículo). Aquellos defensores del uso del placebo en la práctica médica consideran en primer lugar, que no existe evidencia que el uso de sustancias inertes sea inseguro. Seguidamente, consideran que ni el principio de beneficencia o el de no maleficencia se asocian a la prohibición del uso de placebo. Explican, que el engaño no siempre afecta al principio de autonomía, describiendo que sólo existiría reducción en la autonomía del paciente si la falsa creencia de beneficio terapéutico disminuyera el acceso o la utilización de otras posibilidades terapéuticas. Más aún, avanzan en asemejar el uso del placebo a una atención cálida y sonriente por parte del galeno21.

Sin perjuicio de ello, desde la óptica de los autores, podría aceptarse no incorporar la terapéutica estándar (o “patrón oro”) en el grupo control, cuando los riesgos de no recibir el tratamiento fueran nulos o insignificantes. Como se colige de lo analizado, no es el caso de la infección perinatal por VIH. A raíz de las mencionadas publicaciones, y tras la modificación de la Declaración de Helsinki en 2001 en este punto, se restringió el uso de placebo a estudios controlados, cuando no existiera una mejor alternativa disponible (art. 29 en versión 2001, art. 31 en versión 2008). Asimismo, y tras las dudas que devinieron a partir de la interpretación de la normativa; se difundió una aclaración de la World Medical Association (WMA) que los estudios con placebos pueden ser éticamente aceptables en los casos que: “i. Cuando existan razones metodológicas correctas que hagan que su uso sea necesario para determinar la eficacia o seguridad de un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico; o ii. Cuando un método profiláctico diagnóstico o terapéutico se investigue por una situación menor, y los pacientes que reciben placebo no estén sujetos a algún riesgo adicional o a un daño serio o irreversible”18.

En lo relativo a la investigación clínica, y siguiendo los postulados de las Declaraciones de Helsinki y las aclaraciones de la WMA abordadas en el apartado anterior, se postula22 que el uso del placebo se encuentra permitido o justificado en las siguientes situaciones: a. No existen intervenciones efectivas para la condición estudiada: Implica que no existe tratamiento disponible o extrapolable a la población de interés, o bien que se encuentre en investigación la combinación de un tratamiento establecido y una droga experimental.

En este último caso, el placebo debería combinarse con el tratamiento establecido en la rama control.

Se fundamenta que en situaciones experimentales con particularidad valor social, podría justificarse el uso de placebos aun existiendo terapéuticas aprobadas. A modo ilustrativo, se podría señalar que la aprobación de drogas con efectividad similar a las ya instaurada favorece el abaratamiento de costos y la accesibilidad a medicación.

b. Ausencia o poca significancia de daños generados por no recibir tratamiento: Se considera permitido la utilización del placebo cuando la no realización de tratamiento es una opción aceptable para la condición a estudiar (por ejemplo, cuando se prueba una medicación para la calvicie masculina aun existiendo terapéuticas estándares para la misma).

Distintos bioeticistas han tildado de utilitarios a quienes otorgan mayor amplitud a la utilización de placebo en investigación clínica, conllevando a la relativización de normas que aseguran un tratamiento estándar a todo paciente que se enrola en un ensayo experimental24,25.

c. Razones metodológicas para el uso de placebo: Se prevé que se encuentra justificado el uso de placebo cuando se espera una elevada respuesta por efecto placebo (ejemplos, investigación sobre analgésicos o antidepresivos). También, según varios autores22, podría estar justificado en el caso que se proceda a la evaluación de resultados que pudieran fluctuar en el tiempo (ejemplo, dolor en artritis). Basándose en la Declaración de Helsinki, se considera que este argumento debería estar acompañado por alguno de las restantes situaciones consideradas.

La utilización del placebo en los ensayos experimentales descansa en la premisa de que la administración de sustancias inertes no acarrea el desarrollo de eventos adversos serios. Asimismo, se asume que de esta manera se pueden aislar los efectos terapéuticos y nocivos de la droga innovadora, de las expectativas y sugestiones -y de los potenciales fenómenos somáticos derivados- que podrían acaecer por el mero hecho de estar recibiendo una molécula con un potencial efecto beneficioso o nocivo.

d. Situaciones con valor social específico: En algunas situaciones, se justifica la realización de estudios con placebo, cuando no se cumplieran las restantes características mencionadas si se previera que la población destinataria puede beneficiarse de los resultados experimentales. Un ejemplo, podría ser el de aplicar un tratamiento inicial rectal a pacientes con malaria mientras se encuentran a la espera de un tratamiento clínico.

2. Normativa vigente Como señala la Dra. Wierzba26, la reciente sanción del Código Civil y Comercial de la Nación (CCyC), con la incorporación del art. 58, dotó de alcance nacional a normativa que regulara la investigación en seres humanos. En conformidad a lo señalado en la Resolución MS 1480/2011 (Guía Para la Investigación con seres humanos), la jurista incluye como antecedente normativo de la citada ley (art. 58 CCyC) a la Declaración de Helsinki, Código de Núremberg, Convención referida a los Derechos Humanos y la Biomedicina, las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el CIOMS (Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas), la Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos, el Documento de las Américas sobre Buenas Prácticas Clínicas de la Organización Panamericana

A las razones señaladas, algunos autores añaden que en ciertos casos puede ser útil la realización de estudios que comparen terapéuticas nuevas contra placebo, por razones de neto carácter estadístico23. Por ejemplo, se postula que los ensayos con controles activos suelen requerir mayor tamaño muestral -y mayores costos económicos para los financiadores- para poder establecer diferencias significativas entre ambas ramas con suficiente poder estadístico.

de la Salud (OPS), la ley 11.044 sobre Investigación en Salud de la Provincia de Buenos Aires y la Disposición ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) 6677/2010 que aprueba el Régimen de Buena Práctica Clínica para estudios de Farmacología Clínica.

2.1. Guías internacionales de investigación clínica

En los comentarios, aluden a fundamentos análogos a los referidos en apartados anteriores (Véase 1.4. La arrogada legitimidad del placebo). Se añade que existen razones científicas de peso para el uso de placebo cuando un “ensayo no puede distinguir una intervención efectiva de una que no lo es sin un control con placebo (sensibilidad de la prueba)”28. Ejemplos de casos que responden a estas características son, según los comentaristas, en situaciones de características fluctuantes, condiciones con elevada tasa de remisión espontánea o afecciones con demostrada elevada tasa de respuesta a los placebos.

2.1.1. Código de Núremberg (1948) Se subraya que dentro de la investigación clínica “El experimento debe ser conducido de manera tal que evite todo sufrimiento o daño innecesario físico o mental”27.

Es de interés mencionar que, en el presente documento, se efectuaron ciertas precisiones relevantes sobre los riesgos admisibles en investigación clínica, que servirán para el posterior análisis de este trabajo.

2.1.2. Declaración de Helsinki (Última versión 2008). A lo ya desarrollado en apartados anteriores (véase 1.3. Discusiones Iniciales), cabe agregar que, en la modificación de la declaración efectuada en la 59° Asamblea General de la WMA en Seúl, Corea, se estableció expresamente el carácter excepcional de la utilización de placebo en investigación clínica al incorporarse el siguiente párrafo al art. 31: “Se debe tener muchísimo cuidado para evitar abusar de esta opción.”

En la Pauta Nro. 4, se desarrolla que “Con respecto a las intervenciones o procedimientos de investigación que no ofrecen posibles beneficios individuales a los participantes, los riesgos deben minimizarse y ser apropiados respecto del valor social y científico del conocimiento que ha de adquirirse”28.

En los siguientes aparatados se resumen pautas y normativas de los antecedentes citados y legislación vigente en lo relativo a la investigación clínica con placebo.

2.1.3. Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos28 (CIOMS, versión 2016). Las guías referidas señalan aspectos similares a los establecidos en la Declaración de Helsinki. En las mismas, en la Pauta 5 se establece que el placebo puede ser utilizado de no existir intervenciones efectivas para la condición a estudiar, o cuando se agregue a la terapéutica estándar. Asimismo, y en el caso de existir un “patrón oro”, se permite la utilización de placebo en el caso de existir “razones científicas de peso” para el uso de placebo, o bien la que la demora u omisión de intervención no provoque un “aumento menor por encima del riesgo mínimo” al sujeto de experimentación.

En los comentarios respecto a los riesgos vinculados a la investigación se explicita que los mismos deben “compararse más bien con los riesgos que una persona promedio, normal y sana experimenta en su vida cotidiana o durante exámenes de rutina”28. Aunado a ello, en lo relativo a la expresión “aumento menor por encima del riesgo mínimo” se describe brevemente que el mismo debe ser considerado aceptable por una persona razonable. Cabe añadir que en la versión de 200218, se consignó que “La aceptabilidad ética de tales estudios controlados por placebo aumenta según disminuye el período de uso del placebo, y cuando el diseño del estudio permite cambiar a tratamiento activo si ocurren síntomas intolerables.”, lo que fomenta el uso del placebo como última ratio y permitien do, consecuentemente, que de demostrarse resultados favorables en la rama activa, se

propicie la apertura del estudio y el ofrecimiento de la mejor alternativa posible a los participantes. De ello, se deduce que la asignación a placebo sería justificada en situaciones de estricta necesidad metodológica, guardando razonabilidad con los riesgos que deben atravesar sujetos de investigación que no habrán de obtener beneficios individuales del experimento, al ser enrolados en la rama control.

metodológico y ético. Las estrategias de adición a terapia estándar, uso por períodos cortos y rescate rápido son recomendables en este tipo de diseño.”30

2.2. Textos normativos 2.2.1. Declaración Universal de Bioética y Derechos Humanos (2005). Argentina ha adherido a la declaración aprobada en la Conferencia General de la UNESCO en octubre de 2005. Cabe citar lo reglado por el art. 4 de dicha declaración, en apoyo al principio de mínima lesividad que se impone en el desarrollo de la investigación científica: “Al aplicar y fomentar el conocimiento científico, la práctica médica y las tecnologías conexas, se deberían potenciar al máximo los beneficios directos e indirectos para los pacientes, los participantes en las actividades de investigación y otras personas concernidas, y se deberían reducir al máximo los posibles efectos nocivos para dichas personas”29.

Al analizar lo pautado en guías internacionales, se considera que ciertas cuestiones metodológicas como las necesarias para establecer la eficacia real y, además, distinguir los efectos adversos específicos de la sustancia activa. Se hace alusión, como se describiera con anterioridad, a los fenómenos de remisión espontánea, altas tasas de respuesta a placebo o la existencia de fluctuación de síntomas.

2.2.2. Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología Clínica. (Disposición ANMAT 667/2010) Como en las distintas normativas analizadas, se exige una adecuada justificación metodológica y ética para la utilización de placebo. Se añade que enfermedades terminales, sólo podrá enrolarse a pacientes con ramas con placebo si hubiese ineficacia de tratamientos existentes. 2.2.3. Guía para Investigaciones en Seres Humanos. (Resolución Ministerio de Salud 1480/2011). En lo referente a aspectos regulatorios del uso de placebo en ensayos clínicos, la resolución ministerial ahonda en ciertos aspectos particulares a destacar. En primer lugar, dentro de los requerimientos explicitados para los ensayos clínicos se señala que “El uso de placebo en grupo control deberá justificarse adecuadamente en sus aspectos

La resolución, avanza estableciendo que el uso de control placebo en lugar de un activo específico -de existir-sólo puede realizarse si los riesgos de daño o son menores y de existir necesidad científica.

Ha de señalarse que, en el marco de una resolución ministerial, se desarrollan ciertas limitaciones que presentan los estudios controlados con placebo. Particularmente, se menciona que el “placebo puede modificar la percepción del paciente sobre sus síntomas y ocasionar, por esto, un sesgo en los resultados de un ensayo, particularmente cuando las técnicas de diagnóstico y de medición se sustentan en la subjetividad de la percepción del paciente o el observador”30 (el subrayado me pertenece). En la lectura de la resolución ministerial se vislumbra que el uso de placebo podría adquirir mayor relevancia, cuando los parámetros a medir fueran mayoritariamente subjetivos. Lo recién señalado, sigue los lineamientos de los ya citados instrumentos internacionales. Para mayor fundamento, en la norma jurídica se ofrecen algunos ejemplos: “la depresión (los síntomas se confunden con otros problemas de salud mental o suelen ser influenciados por factores externos), la hipertensión idiopática (la presión arterial se modifica espontáneamente o por influencia de la dieta, estado de ánimo, etc.) y el dolor (la percepción del dolor varía entre personas)” 30.

En armonía a lo desarrollado, se alude que cuando la respuesta farmacológica fuera susceptible a medición objetiva, hay menor necesidad de usar placebo en la rama control. También se ofrecen ejemplos en el texto normativo: “las infecciones (la evolución de una neumonía se mide con radiografías y análisis de laboratorio) o el cáncer (la reducción de un tumor se puede verificar con imágenes o el retroceso de una leucemia con recuentos de células sanguíneas)”30.

iamente, la introducción del Código Civil y Comercial de la Nación supuso una normativa con alcance nacional en lo atinente a la regulación de la investigación clínica. Sobre el citado artículo 58, ha de destacarse que se establecen para el desarrollo de ensayos clínicos con seres humanos los siguientes requisitos: “e) estar fundamentada en una cuidadosa comparación de los riesgos y las cargas en relación con los beneficios previsibles que representan para las personas que participan en la investigación y para otras personas afectadas por el tema que se investiga (…) g) no implicar para el participante riesgos y molestias desproporcionadas en relación con los beneficios que se espera obtener de la investigación(…)”31, los cuales concurren con la normativa anteriormente descripta.

Finalmente, y en concordancia con el principio de mínima lesividad propuesto por la mayoría de las guías respecto a la investigación en seres humanos, se establece que, para la presentación de un protocolo de investigación científica con un diseño controlado con placebo ante el Comité de Ética en Investigación correspondiente, han de verificarse los siguientes lineamientos:

En el siguiente capítulo se desarrollarán los fundamentos biológicos que explican la capacidad de desarrollar eventos adversos o respuestas clínicas a partir de la administración de placebos. Luego, se ahondará en la cantidad y tipo de toxicidades reportadas bajo placebo en ensayos clínicos aleatorizados modernos, para finalmente analizar si el uso del placebo en la investigación debe ser aún más restrictivo.

“(a) el consentimiento expresa claramente el uso de placebo y sus riesgos; (b) el período de tratamiento es el mínimo posible para reducir la exposición a no-tratamiento; (c) el control de los participantes será frecuente y estricto, y se prevé retirar al paciente del estudio o transferirlo a tratamiento activo (rescate) apenas se detecte falla terapéutica;

3. Efecto placebo y nocebo. 3.1. Caracterizaciones iniciales Siguiendo la perspectiva de los Dres. Kaptchuk y Miller31, puede concebirse que el efecto placebo, en lugar de describir los efectos causados por una sustancia inerte, ponen en manifiesto mejorías de los síntomas de los pacientes, generadas por la participación de encuentros terapéuticos, con sus rituales, símbolos e interacciones. La complejidad de lo descrito involucra el compromiso emocional y cognitivo con los médicos participantes, el contacto físico y el establecimiento de conexiones empáticas.

(d) existe un plan de análisis interinos y un consejo independiente de monitoreo de datos, con reglas claras para la detención del estudio por razones de seguridad; (e) diseño cruzado: los grupos reciben alternativamente tratamiento activo o placebo; y (F) diseño de adición: cuando sea científica y médicamente posible, todos los participantes deberían recibir el tratamiento estándar, agregando ya sea el producto experimental o placebo”30.

Se anticipa que el efecto placebo tiene consecuencias modestas, si se las compara con los resultados de una cirugía de urgencia o de medicación bien dirigida. Sin embargo, puede generar alivio por mecanismos ajenos a la

2.2.4. Código Civil y Comercial de la Nación (2015). Como se introdujo previamente, la introducción del Código Civil y Comercial de la Nación 12

fisiopatología de la enfermedad. Como ejemplo, señalan los autores citados31, que no hay evidencia que el efecto placebo logre disminuir el tamaño de un tumor o mejorar la capacidad ventilatoria de un paciente, pero puede disminuir eventos relacionados con el cáncer (dolor, náuseas, sofocos y fatigas) o mejorar la percepción de sintomatología asmática. Por lo mencionado, las características atribuidas al efecto placebo puede condecirse con el fenómeno que permite que los galenos, sean independientemente de lo que prescriban, terapéuticos. A tal punto, se considera que uno de los saberes propios inherentes al aprendizaje médico, son los que se asocian a una atención cálida y empática, lo que podría fomentar un resultado terapéutico similar a la acción de los placebos. No sorprendentemente, aquellos factores psicosociales que promueven respuestas beneficiosas también potencialmente podrían causar consecuencias adversas, conocidas como “efecto nocebo”. En forma análoga a lo descripto previamente, una fracción de los eventos adversos de las drogas experimentales podría ser atribuible a efecto nocebo32, por lo que se sostiene que la comparación con placebo permitiría una mejor dilucidación sobre el perfil tóxico de una droga en experimentación. El análisis sobre el efecto nocebo adquiere una mayor complejidad al advertir que en una revisión efectuada por el Dr. Shepherd, uno de cada cuatro pacientes que se encontraba recibiendo placebo desarrolló durante la investigación eventos adversos. Las toxicidades reportadas fueron inespecíficas e incluyen náuseas, fatiga, desórdenes gastrointestinales y cefalea33. Sin embargo, y aunque los eventos adversos pueden ser lo suficientemente severos como para generar la discontinuación del estudio clínico en cuestión, en otro análisis se postula que 75% de los pacientes y un número similar de trabajadores de la salud no conoce el mentado fenómeno34. Es de interés mencionar que muchos fenómenos contextuales de la práctica de ensayos

clínicos aleatorizados repercutirán en la aparición de efectos que no serán derivados de las características farmacológicas del tratamiento asignado. Ahora bien, ¿Realmente se justifica utilizar placebo para separar aquellos efectos contextuales de los inherentes a la droga en experimentación? Cuando se analiza experimentalmente un tratamiento innovador, ¿Interesa a la comunidad científica conocer aisladamente los efectos propios de la droga, o basta con conocer la sumatoria de efectos circunstanciales y específicos para la toma de decisiones terapéuticas? Se entenderá de aquí en adelante, a los fines del presente trabajo, a los conceptos “efecto placebo” y “efecto nocebo” como aquellas consecuencias beneficiosas o perjudiciales no derivadas de las características farmacológicas de la molécula de interés, sino a elementos coyunturales. En contraparte, se denominará “toxicidad por placebo” a aquellos eventos adversos que pueden ocurrir bajo la administración de placebo. Como se deriva de lo mencionado, al ser el placebo una sustancia inerte, se presume que los eventos adversos reportados durante una investigación clínica son consecuentes a “efecto nocebo”. Sin embargo, y como fuera argumentado previamente se describe la existencia de “efecto nocebo” en terapéuticas distintas a placebo. Se menciona que estos conceptos polisémicos, han sido utilizados en formas diversas en la legislación y literatura científica, homologando particularmente “efecto nocebo” a toxicidad por placebo y “efecto placebo” a respuesta clínica por placebo. 3.2. Mecanismos biológicos implicados. 3.2.1. Circuito de recompensa. Se ha observado que la administración de placebo se asocia a la liberación de ciertos neurotransmisores, como los opioides endógenos y la dopamina en el núcleo accumbens. El núcleo accumbens, es una estructura telencefálica sita en los ganglios de la base, dentro el sistema nervioso central, con un presunto rol en respuestas de placer, agresión y adicción. Asimismo, forma parte de un conjunto de 13

estructuras anatómicas que participan en el denominado “circuito de recompensa”35.

que cuando las probabilidades de recompensa aproximan 50%, hay 29% de células dopaminérgicas activadas37.

En condiciones fisiológicas, la activación del núcleo accumbens por la liberación de dopamina ocurre ante presencia de activadores o reforzadores naturales (agua, alimento o estímulo sexual) o artificiales (alcoholismo, tabaquismo, drogas de abuso).

En humanos, se ha observado activación de neuronas dopaminérgicas en núcleo accumbens ante estímulos monetarios38. Análogamente, el mismo grupo de investigación39 efectuó un estudio con participantes voluntarios, que luego de ser sometidos a un experimento de manejo de dolor, se les ofrecía un placebo con supuestas propiedades analgésicas. A partir de técnicas de trazado por PET (tomografía emisora de positrones) se evidenció, que aquellos sujetos que consumieron placebo presentaron liberación de opioides y dopamina en áreas asociadas al circuito de recompensa.

El sistema de recompensa involucra distintas áreas del sistema nervioso central (núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, ganglios de la base, corteza prefontal, hipocampo, hipotálamo y la amígdala) a través de neuronas dopaminérgicas y glutamatérgicas36, que modulan respuestas neurológicas placenteras ante determinados estímulos sensoriales y procesos cognitivos. Concomitantemente, y a través de conexiones neuronales con otras estructuras del sistema nervioso, la actividad del núcleo accumbens se condice con alteraciones conductuales, regulación de liberación de diversas hormonas endócrinas (a partir de la actividad del hipotálamo) y fenómenos de inmunosupresión o autoinmunidad, pudiendo concomitantemente afectar al funcionamiento de otros sistemas de la economía corporal.

Con ello, se observa que existen circuitos con base anatómica que condicionan respuestas fisiológicas independientes de las características específicas de la molécula administrada. 3.2.2. Fenómeno de condicionamiento. Las teorías sobre el condicionamiento de respuestas fisiológicas se han basado en numerosos experimentos animales. Generalmente, estos experimentos implican la introducción de un nuevo gusto (por ejemplo, sacarina) a un animal (estímulo condicionado) en el agua y subsecuentemente se introduce en el animal un agente que provoca cambios en su fisiología (ejemplo: depresión del sistema inmune, estímulo no condicionado)35,40.

Por ejemplo, se describe que la ingesta de alimentos dulces (como por ejemplo, chocolate) se condice con la liberación de opioides endógenos (endorfinas), lo que provocan sensaciones placenteras en quien las consume, ajenas a las propiedades moleculares del alimento. Este fenómeno no solamente ocurre cuando se produce la ingesta, sino que también ante sucesos que anticipan la activación del circuito de recompensa (por ejemplo, abrir el envoltorio de un chocolate, véase 3.2.2 El fenómeno de condicionamiento).

Cuando se introduce el estímulo condicionado nuevamente (solución con sacarina), los animales desarrollaban aversión por el alimento y demostraban una modificación de parámetros del sistema inmune que imitaban el estímulo no condicionado.

En el caso del efecto placebo, cuando una interacción (ej.: sugestión verbal positiva, expectativas de respuesta ante una droga), crea la posibilidad de recompensa, neuronas de la corteza prefrontal participantes del circuito aludido liberan vesículas de dopamina. Se postula que en el caso de incertidumbre respecto a una eventual recompensa hay una sostenida activación dopaminérgica. Se conoce, mediante experimentos con monos,

Se postula que estructuras similares a las mencionadas en apartados previos, son el sustrato anatómico para la formación de nuevas conexiones sinápticas que establecerán relaciones entre estímulos condicionados y no condicionados: la amígdala contiene vías aferentes viscerales y el hipotálamo se asocia a la modulación de respuesta inmune, conforme 14

se observa en el ejemplo. Fenómenos similares se han observado en la generación de respuestas endócrinas y alérgicas41. 3.2.3. Mecanismos biológicos implicados en el efecto nocebo. Se ha reportado que las expectativas negativas pueden ser resultar en la anticipación del dolor35. Existen trabajos que demostraron que la expectativa de un estímulo doloroso conlleva a la hiperactivación de receptores y la generación de sensaciones de disconfort ante estímulos inocuos. Lo que es más, diversos grupos de investigación demostraron que a mayor intensidad de dolor esperada, se genera mayor sensación de dolor percibida42. Otros agentes con posible rol son las colecistokininas (CCKs), que poseen un rol antagónico respecto a los opioides endógenos. Se propone que la activación de sistemas CCK-ergicos se activa en expectativas negativas, como fenómeno opuesto a la liberación de opioides ante sugestiones positivas43. Finalmente, se observa que el efecto nocebo se asocia a una disminución de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, disminuyendo los efectos consecuentes a la activación del circuito de recompensa44. Con lo mencionado, se concluye que las respuestas vinculadas al efecto placebo y nocebo son resultado del balance de circuitos neurológicos específicos44, asociados al desarrollo fenómenos de anticipación y regulación del circuito de recompensa, entre otros mecanismos, con modulación de efectores periféricos que determinan el desarrollo de respuestas sistémicas. 3.3. Factores relacionados a la toxicidad por placebo. Como hemos desarrollado, diversos factores biológicos explican el rol de las expectativas negativas y la sugestión en el desarrollo de efecto nocebo. Asimismo, se ha explicado que los eventos adversos de un placebo

pueden ser consecuentes al condicionamiento producido por otras drogas en el pasado. Se desarrollarán ejemplos en investigación clínica en el apartado siguiente. Existen diversos factores vinculados a mayor incidencia de efecto nocebo. Entre los mismos se incluyen ansiedad, depresión, antecedentes de somatización. Se sostiene que los pacientes con depresión tienen mayores preocupaciones somáticas y tienden a presentar expectativas de sufrimiento y disconfort. Por ejemplo, en estudios de pacientes con artritis reumatoide, el antecedente de fenómenos de somatización correlacionó con la presencia efectos adversos por la administración de medicación reumatológica32,45. Sin llegar a los citados cuadros, se describe que aún pacientes con algún grado de distrés psicológico presentan mayor tendencia al desarrollo de eventos adversos no específicos luego de la administración de medicación32. Otros factores predisponentes al desarrollo de eventos adversos son propios de las características físicas y simbólicas de la medicación. Aunque la evidencia no es rigurosa para este factor, se describe que los atributos, opiniones y creencias depositados en una droga, acompañado de influencias externas (sociales, contacto con otros pacientes, Internet). A modo ilustrativo, ha de mencionarse que la alergia a la penicilina es una condición conocida por la sociedad y hasta 10% de los pacientes internados reportan alergia a la penicilina. Sin embargo, se ha estudiado que 97% de los mismos toleraron la penicilina vía oral. Se sugiere que los pacientes malinterpretaron síntomas coincidentes como reacciones alérgicas32,46. Otros atributos propios de la droga (ej.: tamaño, color, forma y nombre) pueden influenciar en la apreciación subjetiva sobre la existencia de eventos adversos. Los colores rojo, naranja y amarillo se asocian con efectos estimulantes, mientras que el verde y el azul sugieren efectos sedativos. Por ejemplo, se reportó que pacientes que ingirieron placebos azules presentan mayor somnolencia que aquellos que consumieron placebos color rosa32,47. Es de advertir, que es harto infrecuente que en 15

la selección de pacientes para la participación de estudios clínicos aleatorizados se tengan en cuenta estas prerrogativas: no se reportan las características físicas de la píldora o solución utilizada como placebo o tratamiento experimental, ni se suele explicitar antecedentes de sujetos de investigación respecto a depresión, trastornos somatomorfos o consideraciones respecto al distrés psicológico. 3.4. El lado oscuro del consentimiento informado. Es indubitable la legitimidad de la exigencia de la firma de consentimiento informado previo al inicio de la investigación. Sólo a través del conocimiento acabado de los detalles que involucran los procedimientos inherentes a la investigación clínica, en un lenguaje adecuado y ajustado al nivel de comprensión del paciente, se puede sostener la existencia de una decisión autónoma respecto a la participación en un protocolo experimental.

la vía aérea y menor capacidad respiratoria32,49. Un resultado similar se verificó cuando a pacientes con alergia a comidas, se les comento que una solución salina inyectada en sus alimentos era un alérgeno32,50. Otros casos análogos se reportan en ensayos de drogas para migraña. Los pacientes que en estudios experimentales con anticonvulsivantes con rol antimigrañoso recibían placebos reportaron anorexia y problemas de memoria, mientras que los que recibían placebos en estudios experimentales con otras drogas (ejemplo: triptanes) no los reportaron31. Se describe que las expectativas pueden inducir síntomas en pacientes sanos32. Por ejemplo, más de 2/3 de voluntarios sanos experimentaron cefalea cuando se les dijo que una corriente eléctrica leve que podía producir jaqueca se le habría de pasar por sus cabezas, pese a que nunca se les administró ningún tipo de intervención eléctrica32,51.

Sin perjuicio de lo señalado, y habida cuenta del rol de las sugestiones y expectativas negativas en el desarrollo de toxicidades, cabe preguntarse si el acabado detalle con el que se listan los posibles eventos adversos de la droga experimental contribuye al desarrollo de eventos adversos en las ramas experimentales y en los controles con placebo. Se destacan varios trabajos relacionados a este fenómeno. Por ejemplo, en un ensayo multicéntrico controlado con placebo de aspirina para una enfermedad cardiovascular (angina inestable), el consentimiento informado en dos de los centros participantes especificaba irritación gastrointestinal como un posible evento adverso. La incidencia de eventos gastrointestinales fue significativamente menor en aquellos centros que no incluyeron esta toxicidad, teniendo una tasa de discontinuación del protocolo por toxicidad gastrointestinal 6 veces menor32,48. Aproximadamente la mitad de un grupo de pacientes asmáticos a quien se les informó falsamente que una solución salina era un alérgeno, desarrollaron disnea, obstrucción de 16

No sólo el consentimiento informado es responsable del efecto nocebo. Se ha reportado que 33% de pacientes que efectuaron quimioterapia en el pasado, presentan náuseas cuando reciben un estímulo asociado al suceso de recibir quimioterapia (Por ejemplo, ver a la enfermera que administra infusiones fuera del nosocomio52). Con ello, en el desarrollo de investigaciones clínicas conviven múltiples causas que podrían justificar la aparición de efecto nocebo. Como se ha mencionado previamente, la amplia lista de eventos adversos en los consentimientos informados, la exposición a ámbitos médicos, el contacto con otros pacientes y sus dolencias u la búsqueda de información en Internet contribuyen a las sugestiones y expectativas negativas que pueden motivar el desarrollo de toxicidades. Asimismo, las frecuentes revisiones médicas a los que se someten los participantes de investigaciones clínicas podrían contribuir a “medicalizar53” aspectos de la vida que no son problemáticas actuales respecto al uso de placebo en investigación clínica comúnmente situaciones patológicas: menstruación, dolencias

leves, crisis familiares, insomnio, entre otros. Ha de mencionarse, que es frecuente que en consentimientos informados para la participación en una investigación clínica no se aclare que en el caso de que el paciente fuera asignado a la rama placebo tiene posibilidades de desarrollar eventos adversos. Deviene necesario advertir que la asignación de un grupo de pacientes a placebo implica enfrentarlos a situaciones contextuales desfavorables con pocas perspectivas de beneficio terapéutico (más allá del eventual efecto placebo). A continuación, se analizará la magnitud y severidad del efecto nocebo en ensayos clínicos. 4. Consideraciones sobre las toxicidades del placebo. 4.1. Registración de eventos adversos por fármacos. Un evento adverso es el daño no intencional o complicación en el contexto de una investigación clínica o la asistencia sanitaria, pudiendo o no estar vinculada a la misma54. Un participante de una investigación, durante el período que se le efectúen controles clínicos, sufrirá de un evento adverso tanto si desarrollase diarrea por la droga experimental, como si fuera víctima de un accidente en la vía pública al salir del centro médico. Existen sistemas de protocolización de los posibles eventos adversos y sus severidades. El más difundido es el publicado por el U.S Department of Health and Human Services, denominado “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE). Su última versión 5.0, fue publicada el 27 de noviembre de 2017. Además de proveer la tipificación de posibles eventos adversos, se desarrollan sus grados de severidad, que oscilan entre 1 y 5. A los efectos del desarrollo del presente trabajo se menciona que los eventos adversos “grado 3” son considerados severos o medicamente significativos, pero sin amenaza inmediata a la vida, los “grado 4” son toxicidades urgentes

con consecuencias potencialmente mortales y los “grado 5” son los eventos adversos que producen la muerte del individuo. Uno de los principales objetivos en la realización de ensayos clínicos aleatorizados es la evaluación del perfil de seguridad, siendo consecuentemente relevante un minucioso registro de cada uno de los eventos adversos presentados. En algunas ocasiones, el registro de toxicidades se efectúa mediante formularios, en los que se interroga a los pacientes sobre posibles dolencias y síntomas que pudieran estar teniendo. En otros casos, se efectúan entrevistas en donde frecuentemente se preguntan por los mencionados aspectos. Como se ha desarrollado anteriormente, ambas podrían contribuir a las expectativas y sugestiones que pueden desarrollar los pacientes durante una investigación. En el caso de que aconteciese un evento adverso, se procederá a determinarse si el mismo es atribuible a la intervención efectuada. El rol que se atribuye al placebo es la posibilidad de “restar” los eventos adversos contextuales a los de la droga en estudio. En la decisión de atribuibilidad de un evento adverso -cualquiera sea- a la droga o placebo, adquieren protagonismo las compañías financistas de la investigación, que suele exigir múltiples determinaciones para constatar la relación de causalidad entre la intervención y el evento adverso. Ha de ponderarse que, si no se logrará probar la causalidad, la toxicidad en análisis no formará parte de la lista de efectos posibles en la publicación científica ni en el prospecto de la droga en la etapa de comercialización. Existen diversos trabajos que señalan irregularidades en el procedimiento de registro de eventos adversos, que pudieran contribuir en alteraciones en los registros de toxicidades de los pacientes. Como ejemplo, Di Maio55 y otros autores describieron que existen diferencias en la apreciación de eventos adversos entre pacientes y médicos. Ello incluyó, en su reporte, 17 a 50% de casos en donde los grados de 17

toxicidad eran descritas por los pacientes como “severas”. Anorexia y constipación fueron los eventos adversos más subestimados por los registradores.

magnitud de discontinuaciones presentaba un elevado grado de correlación entre la rama experimental y nocebo. Más aún, ha de destacarse que en uno de los trabajos incluidos (Clauw et al59.) coincidieron en orden los primeros cinco eventos adversos más frecuentes bajo la rama experimental y placebo. Desde el análisis efectuado anteriormente, se podría conjeturar sobre un potencial rol de las sugestiones producidas por el consentimiento informado o de la subjetividad en los registros de eventos adversos en el protocolo del ensayo.

Algunos autores, mencionan como principales problemáticas a la hora de elaborar un adecuado registro de eventos adversos, la ausencia de herramientas definidas o criterios homogéneos para estandarizar la decisión de atribuibilidad de un evento al tratamiento56. Este fenómeno fomenta que, ante las múltiples exigencias de los sponsors para demostrar atribuibilidad, el investigador principal opte por no establecer en forma concluyente que la toxicidad es atribuible a la intervención efectuada.

En 2017 se reportó, en un análisis similar que incluyó 12 ensayos clínicos aleatorizados sobre pacientes con enfermedad de motoneurona que aproximadamente 8 de cada 10 pacientes que recibían placebo reportaban eventos adversos. Asimismo, se reportó que 8,4% pacientes (1 de cada 12) discontinuaron placebo por los eventos adversos padecidos60.

Otros factores podrían contribuir a alteraciones en el registro, podrían ser los tiempos limitados para la adecuada atención del paciente en un protocolo y la omisión de registro de síntomas comunes56. Paralelamente, la tipificación de eventos adversos en base a síntomas que meramente describe el paciente (cansancio, vómitos, diarrea) podría conllevar a una sobreestimación de eventos adversos.

Otros metaanálisis con similares objetivos reportan tasas de discontinuación por toxicidad de 2.34 y 4,75% en pacientes con esclerosis múltiple y migraña32,58,61.

Evaluaremos la toxicidad de las ramas con placebo en ensayos clínicos, considerando que probablemente exista subestimación de la misma, a tenor de las limitaciones señaladas en el registro de eventos adversos. 4.2. Ejemplos de trabajos sobre efecto nocebo en ensayos clínicos. En neurología, dermatología, analgesia y psiquiatría57-59 se describen análisis sobre los eventos adversos reportados bajo la administración de placebo. Las áreas que mayor interés han presentado en la temática se condicen con los mecanismos biológicos de explicación desarrollados en el punto 3.2. En un metaanálisis58 que recolectó 16 ensayos clínicos que aleatorizaron a un total de 5959 pacientes con fibromialgia a recibir una droga experimental o placebo, se corroboró que la incidencia de discontinuación del ensayo clínico por efectos reportados bajo la rama placebo fue de 9.1%. Asimismo, los investigadores reportaron que los tipos de toxicidades, y la 18

Respecto a ensayos clínicos controlados respecto a pacientes con depresión, en otro metaanálisis se extrajeron datos de 21 ensayos clínicos aleatorizados con drogas experimentales versus placebo. En sintonía a lo señalado previamente, se observó que 44,7% de los 3255 pacientes bajo placebo presentaron eventos adversos y 4,5% de los pacientes discontinuaron por dichas toxicidades. Nuevamente, se evidenció correlación entre los eventos adversos reportados en la rama placebo y experimental62. Los autores manifestaron preocupación sobre las dificultades de desarrollar ensayos clínicos aleatorizados con la magnitud de eventos adversos que se evidencian en los trabajos. 4.3. Reporte de toxicidades en pacientes oncológicos Con respecto a pacientes con cáncer, existen en la actualidad pocos trabajos dedicados al análisis del efecto nocebo. Los oncólogos Chvetzoff y Tannock reportaron

en un metaanálisis de pacientes con distintos tipos de modelos tumorales que 10 a 60% de pacientes en la rama placebo presentaron eventos adversos. Las toxicidades frecuentes fueron similares en los distintos trabajos incluidos. Se observó, entre otros, dolor abdominal, letargia, sequedad de mucosas, náuseas y vómitos. Los autores reportaron que el tipo y la tasa de eventos adversos fueron coincidentes entre ambas ramas63. En otro estudio el Dr. Foster y colaboradores analizaron dos ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con cáncer avanzado y pacientes que efectuaban tratamiento oncológico luego de la resección del tumor primario. Entre los 446 pacientes incluidos que recibieron placebo, se detectaron 155 eventos adversos categorizados como grado 3 a 5. No se aclara en el mencionado trabajo cuál fue la tasa sobre el total de pacientes de eventos adversos, sino que los mismos fueron considerados globalmente64. En cuanto a los objetivos del tratamiento oncológico, se denomina tratamiento adyuvante,

a aquel tratamiento que se efectúa luego de la resección tumoral completa, para disminuir posibilidades de recidiva oncológica. El análisis de toxicidades en esta población permite analizar la incidencia de efecto nocebo en pacientes que no tienen otras condiciones patológicas concomitantes. Por ejemplo, en el ensayo EORTC 1807165, se dividió a pacientes luego de resección y vaciamiento ganglionar tras haber sido diagnosticados de melanoma y haber quedados libres de enfermedad, a recibir tratamiento con ipilimumab (droga inmunoterápica que comenzaba a estudiarse y que presentaba un perfil tóxico apreciable) o placebo. En este ensayo, los eventos adversos reportados fueron de 99 y 91% para las ramas con ipilimumab y placebo respectivamente. En cuanto a eventos adversos severos (grado 3 y 4), las tasas reportadas fueron de 54% en los pacientes asignados a ipilimumab y 25% para placebo. Con una tasa de discontinuación de 4% para los pacientes bajo rama placebo.

Tabla 1. Estudios clínicos seleccionados en el metaanálisis desarrollado por los autores. (RE: rama experimental, RP: rama placebo, G3/4: grados 3 y 4)

Hemos efectuado un metaanálisis, pendiente de publicación, que incluyó estudios clínicos doble ciego fase 3 que randomizaron a pacientes luego de la resección de su tumor primario a recibir nuevos tratamientos oncológicos (consistentes en terapéuticas dirigidas o inmunoterapia) versus placebo. Se incluyeron aquellos trabajos publicados entre 1/1/2000 y 15/4/2018.

Conforme fuera mencionado previamente, ha de destacarse que los pacientes incorporados se encontraban libres de enfermedad al momento de la incorporación al ensayo clínico. En nuestro trabajo hallamos que la prevalencia de efectos adversos en pacientes que recibieron placebo fue de 86,5%. La tasa de discontinuación del ensayo clínico por eventos adversos derivados del placebo fue de 4,25%. La prevalencia de eventos adversos grado 3 y 4 en esta rama fue de 18,2% aunque hemos hallado un alto porcentaje de heterogeneidad (I2=86.8%) en los pacientes incluidos en los diversos estudios. Observamos una posible asociación entre la tasa de eventos adversos reportados en la rama experimental y la rama control.

Luego de obtener 722 publicaciones utilizando motores de búsqueda, 12 ensayos clínicos cumplieron los criterios de inclusión en nuestro metaanálisis. Un total de 12.759 pacientes y 4 modelos tumorales fueron representados en los trabajos seleccionados. La exposición media a placebo en la mayoría de los estudios fue alrededor de 1 año.

Fig. 1. Diagrama de bosque considerando 10 de los 12 trabajos con información completa disponible (IC: intervalo de confianza).

5.1. La maleficencia en la investigación clínica. Señala Stuart Mill que “La moral utilitarista reconoce al ser humano el poder de sacrificar su propio bien por el bien de otros. Sólo rehúsa admitir que el sacrificio sea un bien en sí mismo. Un sacrificio que no aumenta ni tiende a aumentar la suma total de la felicidad, lo considera despreciado”77.

Pese al alto grado de heterogeneidad observada, advertimos que los resultados de los ensayos analizados mostraron una tasa de 10 a 25% de eventos adversos grado 3 y 4 en pacientes que recibieron una sustancia supuestamente inerte. 5. Implicancias bioéticas

A partir de la teoría ética utilitarista, podríamos concebir que el precio pagado por quienes habrán de soportar eventos adversos del placebo beneficia a la sociedad entera, al contar con problemáticas actuales respecto al uso de placebo en investigación clínica nuevos métodos diagnósticos o terapéuticos con perfiles de toxicidad empíricamente corroborados. Como se comentó previamente (ver punto 1.3.), una perspectiva deontológica no podría justificar una metodología que proporcione daño a sus participantes. En un marco principialista, podríamos entrever que se puede considerar la tensión entre los principios de no maleficencia y beneficencia. Desde el Juramento Hipocrático a entrevistas efectuadas a estudiantes de psicología78, el principio de no maleficencia presenta mayor ponderación respecto al de beneficencia -incluyendo a la esfera individual como a la poblacional-. En un ensayo sobre la aplicabilidad del principialismo, Requena Meana analiza que los conflictos entre principios “han de ser superados, según Beauchamp y Childress, a través de la ponderación y especificación de los principios en los casos concretos. Sin embargo, si no hay nada más detrás de los principios, las dos herramientas antes mencionadas quedarán a merced de la intuición, llevando el sistema hacia el relativismo moral”79. Habría de conjeturarse, en virtud a reglas generales de especificación “no dañar” y a los criterios de ponderación mencionados que, aún cuando los diseños de investigación planteados suponen un potencial beneficio para la sociedad, la generalización de utilización de placebos conlleva un riesgo de daño inaceptable. Beauchamp y Childress, con el objeto de disminuir el aspecto intuitivo de la ponderación, proponen condiciones para efectuar ponderaciones: “1) Se pueden dar mejores razones para actuar de acuerdo con la norma que prevalece que con la norma que ha sido vencida. 2) Deben existir posibilidades realistas

de alcanzar el objetivo moral que justifica la infracción. 3) La infracción es necesaria en la medida en que no existen acciones alternativas moralmente preferibles. 4) La infracción seleccionada debe ser la más leve, proporcional al objetivo principal del acto. 5) El agente debe intentar minimizar los efectos negativos de la infracción”80. Desde esta perspectiva, cabría analizar si existen acciones alternativas moralmente preferibles a la realización de ensayos clínicos controlados con placebo. En los criterios analizados en el segundo apartado, se sostuvo a partir del análisis de la normativa vigente que el uso de placebo en investigación clínica supone una situación excepcional. En dicho análisis, se desarrolló que sólo se jerarquiza la utilización del placebo en rama control cuando verdaderamente existieran razones para suponer que puede existir una distorsión real de los resultados buscados por los efectos placebo y nocebo (Véase en este punto, lo analizado en los apartados 1.4, 2.1.3 y 2.2.3). Ha de sostenerse que los ensayos analizados anteriormente respecto a pacientes oncológicos no cumplen este criterio: no se ha demostrado que el aumento de intervalo libre de enfermedad oncológica pueda deberse a efecto placebo. En cuanto al análisis de toxicidad, se advierte, que es de interés la totalidad de los eventos adversos reportados -y no solamente los propios de la droga-. Es ésta la apreciación de riesgos que deberá efectuar el médico previo a prescribir la terapéutica, ya que su práctica no quedará exenta de los efectos contextuales. ¿Cuál es la utilidad de considerar los efectos de la droga en sí, si en definitiva, tampoco representarán el riesgo real que tendrá el paciente? Podría sostenerse que sería aplicable el análisis comparado con placebo, sólo cuando estudios preliminares sugieran la existencia de una elevada presencia de efecto nocebo en la toxicidad reportada.

Puede considerarse en una gran proporción de estudios clínicos aleatorizados, que para cumplir los objetivos propuestos bastaría con contar con un grupo poblacional que únicamente se observe -y no reciba placebo-, disminuyendo el “daño” ocasionado a la población que no va a presentar beneficios clínicos significativos por la intervención.

Algunos bioeticistas consideran que la cantidad y el nivel de información deberían ser las requeridas por el paciente y no las consideradas por el médico. La entrega de un formulario con detalle exhaustivo, en pacientes de patología de apreciable complejidad, es tildada desde su óptica como una acción moralmente incorrecta. Explicitan que no todos los pacientes quieren ser sometidos a la información que suele proporcionarse en este documento82.

El neurólogo alemán Bingel, por otro lado, considera posibles intervenciones para disminuir el evento nocebo81. Entre las mismas, destaca, balancear la información sobre beneficios deseados y eventos adversos, enseñar y entrenar estrategias para tolerar las toxicidades, recomendar soportes web que provean información basada en evidencia en lugar foros que puedan provocar mayor ansiedad. Asimismo, recomienda mejorar el diseño y disposición de la información escrita otorgada, procurando adecuarla al nivel cultural del paciente. Sostiene que es más efectivo presentar la información a través de gráficos en lugar de texto.

Sin perjuicio de la señalado, ha de sostenerse que el requerimiento de consentimiento informado adquiere un valor central para poder efectuar una decisión autónoma. Se considera que limitar la información incorporada en el mismo supondría vulnerar cabalmente el derecho del paciente a conocer específicamente todas las características del protocolo de investigación a la que se someterá. No es posible pretender que el paciente conozca cuáles son las preguntas necesarias para comprender adecuadamente todos los riesgos a que enfrentará.

Según Bingel, es de utilidad el uso de videos que muestren pacientes tolerando adecuadamente eventos adversos y procurar una adecuada comunicación entre médico y paciente71.

Destaca Dworkin el rol de la autonomía al considerarla equiparable con libertad, dignidad, integridad, individualidad, independencia, responsabilidad, autoconocimiento, reflexión crítica, libertad de obligaciones, ausencia de presiones externas y conocimiento de intereses personales83. Se destaca que la información y la competencia son los componentes centrales de la autonomía.

Otros autores32 sostienen que debería efectuarse un análisis más minucioso sobre la población accesible y solamente permitir la inclusión en un protocolo de investigación a aquellos sujetos que no presenten antecedentes o riesgo de sufrir un efecto nocebo.

Ha de considerarse, que una mención extensa de riesgos infrecuentes y poco serios podría aumentar el riesgo de efecto nocebo, sin suponer una verdadera limitación de la autonomía.

Se concluye que, todas las alternativas mencionadas devendrían en la disminución del daño a los pacientes de la rama control. Ha de señalarse que, en excepcionales casos en la práctica oncológica hay necesidad técnica de utilización de placebo en la rama experimental. 5.2. ¿Informar o no informar? A razón del posible rol del contenido del consentimiento informado en el desarrollo de efecto nocebo, se cuestiona la cantidad información que debe ser provista en el mismo 22

En este sentido legistas españoles consideran que “Se debe informar los riesgos típicos, inherentes al procedimiento, tanto si son muy frecuentes y poco graves como si son menos frecuentes pero muy graves. Sin embargo, en principio no es necesario informar sobre lo que es excepcional o no típico84”. En varias legislaciones estadounidenses las regulaciones normativas adoptan temperamentos similares85.

Aunque la legislación específica para investigación clínica no hace mención respecto a este punto, se considera que individuos incapaces de otorgar consentimiento pueden participar de un protocolo cuando:”los riesgos de una investigación experimental son similares a los de las intervenciones que usualmente reciben los individuos por la condición que se investiga”86.

Existen alternativas que podrían disminuir el impacto nocebo. Las mismas incluyen el desarrollo de ensayos con ramas control basadas en observación, la procuración de una adecuada comunicación de los eventos adversos al paciente y la provisión del soporte necesario para el tratamiento de toxicidades, además de una mejor selección de los sujetos de investigación.

Análogamente, en el art. 59, el Código Civil y Comercial de la Nación plantea como requisito inherente al consentimiento informado que deben especificarse “los riesgos, molestias y efectos adversos previsibles” (el destacado me corresponde).

Como surge de lo analizado, es menester procurar que los pacientes asignados en rama control, no se vean perjudicados al no recibir el tratamiento estándar para la condición que poseen.

Desde este análisis, se considera que la limitación de información del consentimiento informado no puede ser la medida considerada para la disminución del efecto nocebo. Sin embargo, se desprende según el análisis doctrinario y de la legislación vigente, que aquellos eventos adversos infrecuentes y leves podrían ser omitidos.

Sin perjuicio de ello y a raíz del efecto nocebo, la persistencia indiscriminada de los estudios con placebo, especialmente en ensayos con drogas complejas y con un perfil tóxico elevado, promoverá que continuemos enfermando pacientes que se encuentran bajo tratamiento con sustancias supuestamente inertes.

Conclusiones Pese a la alta frecuencia del evento nocebo en la investigación clínica, una significativa cantidad de pacientes y profesionales de la salud desconoce su frecuencia e importancia. No solamente las maldiciones voodoo pueden explicar al efecto nocebo, sino que existen modelos biológicos desarrollados que relacionan las expectativas y sugestiones con el desarrollo de eventos adversos sistémicos beneficiosos y perjudiciales. Al ser evidente que las circunstancias contextuales tienen capacidad de afectar a la salud del paciente, el adecuado manejo del “efecto placebo” adquiere especial relevancia en la práctica asistencial. En el contexto de investigaciones clínicas, el inadecuado cumplimiento de la legislación en la materia y la presión de empresas farmacéuticas contribuyen a que los ensayos clínicos controlados con placebo sean habituales. Dentro de las mismas, es infrecuente que se tomen medidas para excluir a pacientes susceptibles de desarrollar efecto nocebo. 23

Referencias

28. Organización Panamericana de la Salud y Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médica. Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos, Cuarta Edición. Ginebra: Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS); 2016.

1. Shapiro AK. Semantics of the placebo. Psychiatry Q 1968;42: 653-95

29. UNESCO. Declaración universal sobre Bioética y Derechos Humanos. 19 de Octubre de 2005

2. Kerr CE, Milne I, Kaptchuk TJ. William Cullen and a missing mind-body link in the early history of placebos. Journal of the Royal Society of Medicine. 2008 Feb;101(2):89–9

30. Ministerio de Salud de la República Argentina. Resolución 1480/2011. Guía para Investigaciones con Seres Humanos. 13 de septiembre de 2011.

3. Bhatt A. Evolution of Clinical Research: A History Before and Beyond James Lind Perspect Clin Res. 2010 Jan-Mar; 1(1): 6–10.

31. Kaptchuk T and Miller F. Placebo Effects in Medicine. N Engl J Med 2015; 373:8-9

4. Wolff, H. G.; DuBois, E. F., and Gold, H., in Cornell Conferences on Therapy: Use of Placebos in Therapy, New York J. Med. 46: 1718

32. Barsky AJ, Saintfort R, Rogers MP, Borus JF. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon. JAMA. 2002; 287(5):622-7.

5. Hart PD. A change in scientific approach: from alternation to randomised allocation in clinical trials in the 1940s. BMJ. 1999 Aug 28;319(7209):572–573.

33. Shepherd M. The placebo: from specificity to the non-specific and back. Psychol Med 1993;23:569-78.

6. Gaddum, J. H.: Walter Ernest Dixon Memorial Lecture: Clinical Pharmacology, Proc. Roy. Soc. Med. 47: 195-204, 1954 7. Breecher H, Boston MD. The Powerful Placebo. JAMA. 1955; 159(17):1602-6.

34. Berthelot J, Maugars Y, Abrgall M, Prost A. Interindiidual variations in beliefs about the placebo effect: a study in 300 rheumatology inpatients and 100 nurses. Joint Bone Spine 2001;68:65-70.

8. Benson H. Timeless Healing: the power and biology of belief. New York: Scribdner, 1996.

35. Enck P et al. New Insights into the Placebo and Nocebo Responses Neuron 2008;59:195-206

9. Cannon WB. Bodily changes in pain, hunger, fear and rage: an account of recent researches in the function of emotional excitement.

36. de la Fuente-Fernández, R., Ruth, T.J., Sossi, V., Schulzer, M., Calne, D.B., and Stoessl, A.J. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson’s disease. Science. 2001; 293: 1164–1166

10. Engel GL. A life setting conducive to illness: the giving-up-given-up complex. Bull Menninger Clin 1968;32:355-65.

37. Fiorillo, C.D., Tobler, P.N., and Schultz, W. Discrete coding of reward probability and uncertainty by dopamine neurons. Science. 2003; 299: 1898–1902

11. Milton GW. Self-willed death or the bone-pointing syndrome. Lancet 1973; 1, 1435-6

38. Scott, D.J., Stohler, C.S., Egnatuk, C.M., Wang, H., Koeppe, R.A., and Zubieta, J.K. Individual differences in reward responding explain placeboinduced expectations and effects. Neuron. 2007; 55: 325–336.

12. Idriess IL. Our Living Stone Age. Sydney: Ed. Angus & Robertson; 1963. 13. Kant I. Fundamentación de la metafísica de las costumbres. Madrid: Ed. Espasa-Calpe; 1980, 6º Edición (Traducción del alemán de Manuél García Morente)

39. Scott, D.J., Stohler, C.S., Egnatuk, C.M., Wang, H., Koeppe, R.A., and Zubieta, J.K. Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses. Arch Gen. Psychiatry. 2008; 65: 220–231.

14. Cobb W. The Tuskegee Syphilis Study. J Natl Med Assoc. 1973 Jul; 65(4): 345–348.

40. Meisel, C., Schwab, J.M., Prass, K., Meisel, A., and Dirnagl, U. Central nervous system injury-induced immune deficiency syndrome. Nat. Rev. Neurosci. 2005; 6: 775–786

15. Rothman K, Michels K. Sounding Board. The Continuing Unethical Use of Placebo Controls. N Engl J Med 1994; 331:394-398 16. Amsterdam JD, Dunner DL, Fabre LF, Kiev A, Rush AJ, Goodman LI. Double-blind placebo-controlled, fixed dose trial of minaprine in patients with major depression. Pharmacopsychiatry 1989;22:137-43. 17. Lurie P, Wolfe S. Unethical Trials of Interventions to Reduce Perinatal Transmission of the Human Immunodeficiency Virus in Developing Countries. N Engl J Med 1997; 337:853-856 18. Pautas éticas internacionales para la investigación biomédica en seres humanos, preparadas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud. Ginebra 2002 19. Ley 17.132. Arte de Curar. Reglas para el ejercicio de la medicina, odontología y actividad de colaboración de las mismas. Art. 20 Inc. 6. 20. Bostick, N. A., R. Sade, M. A. Levine, and D. M. Steward. 2008. Placebo use in clinical practice: Report of the American Medical Association Council on Ethics and Judicial Affairs. Journal of Clinical Ethics 19(1): 59–61.

41. Benedetti, F., Pollo, A., Lopiano, L., Lanotte, M., Vighetti, S., and Rainero, I.J. Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/ nocebo responses. Neurosci. 2003; 23: 4315–4323. 42. Koyama, T., McHaffie, J.G., Laurienti, P.J., and Coghill, R.C. The subjective experience of pain: where expectations become reality. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 12950–12955. 43. Benedetti, F., Lanotte, M., Lopiano, L., and Colloca, L. When words are painful – unraveling the mechanisms of the nocebo effect. Neuroscience. 2007; 147: 260–27. 44. Scott, D.J., Stohler, C.S., Egnatuk, C.M., Wang, H., Koeppe, R.A., and Zubieta, J.K. Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses. Arch. Gen. Psychiatry. 2008; 65: 220–231 45. Barsky AJ, Orav JE, Ahern DK et al. Somatic style and symptom reporting in rheumatoid arthritis. Psychosomatics 1999;40:396-403. 46. Oswald NTA. Penicillin alergy: a suspect label. BMJ. 1983;287:265-6.

21. Foody B. A Duty to Deceive: Placebos Clinical Practice. The American Journal of Bioethics, 9(12): 4–12, 2009

47. de Crean AJ, Roos PJ, de Vries A, Kleyner J. Effect of colour of drugs: systemic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness. BMJ. 1996;414:1624-6.

22. Millum J, Grady C. The Ethics of Placebo-controlled Trials: Methodological Justifications. Contemp Clin Trials. 2013 Nov; 36(2).

48. Myers MG, Caims JA, Singer J. The consent form as a possible cause of side effects. Clin Pharmacol Ther. 1987;42:250-3

23. Pigeot I, Schäfer J, Röhmel J, Hauschke D. Assessing non-inferiority of a new treatment in a three-arm clinical trial including a placebo. Stat Med. 2003 Mar 30; 22(6):883-99. 24. Flynn J. Ethics of Placebo Use in Pediatric Clinical Trials The Case of Antihypertensive Drug Studies. Hypertension. 2003;42:1-5.

49. Luparello TJ, Leist N, Lourie CH, Sweet P. The interaction of pshycologic stimuli and pharmacologic agents on airway reactivity in asthmatic patients. Psychosom Med. 1870;32:509-513

25. Resnik D. Paternalism and Utilitarianism in Research with Human Participants Health Care Anal. 2015 Mar; 23(1): 19–31.

50. Jewitt DL, Fein G, Greenberg MH. A double-blind study of symptom provocation to determine food sensiviy. N Engl J Med. 1990;323:429-33.

26. Wierzba, S.. Disposiciones sobre la propia salud en el Código Unificado - Consentimiento informado y Directivas Anticipadas. En Bergel, S.; Flah, L.; Herrera, M.; Lamm, E.; Wierzba, S. Bioética en el Código Civil y Comercial . Buenos Aires: La Ley 2015.

51. Schewiger A, Parducci A. Nocebo: the psychologic induction of pain. Pavlov J Biol Sci. 1981; 16:140-3. 52. Morrow GR, Dobkin PL. Anticipatory nausea and vomiting in cancer patients undergoing chemotherapy treatment. Clin Psychol Rev. 1988;8:517-56.

27. Mainetti J.A. Ética médica, La Plata: Quiron 1989. (Traducción del Código de Nuremberg)

53. Vara AM. Como medicalizar la vida diaria: la creación de enfermedades o “disease mongering”. Evid Actual Pract Amb. 2008; 11:130-2. 54. US Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. November 27, 2017. 55. Di Maio M, Gallo C, Perrone F et al. Symptomatic toxicities experienced during anticancer treatment: agreement between patient and physician reporting in three randomized trials. J Clin Oncol. 2015; 33:910–915. 56. Sivendran S, Galsky MD. Adverse event reporting in oncology clinical trials - lost in translation? Expert Opin Drug Saf. 2016 Jul;15(7):893-6. 57. Napadow V, et al. The imagined itch: brain circuitry supporting nocebo induced itch in atopic dermatitis patients. Allergy 70.11 (2015): 1485-1492. 58. Mitsikostas DD, Chalarakis NG, Mantonakis LI, Delicha EM, Sfikakis PP. Nocebo in fibromyalgia: meta-analysis of placebo-controlled clinical trials and implications for practice. European Journal of Neurology 2012, 19:672-80. 59. Clauw DJ Fibromyalgia: an overview. Am J Med 2009;122(12 Suppl):S3–S13. 60. Shafiq F, Mitsikostas DD, Zis P. “Nocebo in motor neuron disease: systematic review and meta-analysis of placebo-controlled clinical trials.” Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 18.7-8 (2017): 576-582. 61. Reuter U, Sanchez del Rio M, Carpay JA, Boes CJ, Silberstein SD. GSK Headache Masters Program. Placebo adverse events in headache trials: headache as an adverse event of placebo. Cephalalgia 2003; 23: 496–503.

75. Chamie K, Donin NM, Klöpfer P, at al. Adjuvant Weekly Girentuximab Following Nephrectomy for High-Risk Renal Cell Carcinoma: The ARISER Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2017;3.7:913-920. 76. Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al: Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016; 375.23:2246-2254. 77. Stuart Mill J. El Utilitarismo. Madrid: Ed. Orbis, 1983, p.147 78. Page K. The four principles: Can they be measured and do they predict ethical decision making? BMC Med Ethics. 2012; 13: 10. 79. Requena Meana P. Sobre la aplicabilidad del principialismo norteamericano. Cuad. Bioét. 2008; 1,11-27 80. Beauchamp T, Childress J. Principles of Biomedical Ethics, New York: Oxford University Press, 2015. Existe una traducción española de la cuarta edición del libro (Masson S. A., Barcelona, 1999). 81. Bingel U. Avoiding Nocebo Effects to Optimize Treatment Outcome. JAMA 2014; 312,693-4. 82. O O’Neill. Some limits of informed consent. J Med Ethics 2003;29:4–7 83. Dworkin G. The theory and practice of autonomy. Cambridge: Cambridge University Press, 1988: 6. 84. Simón Lorda P, Júdez Gutiérrez J. Consentimiento informado. Med Clin (Barc) 2001; 117(3): 99-106. 85. Manzur D. Influence of the law on risk and informed consent. BMJ 2003; 327(7417): 731–734. 86. Resolución Ministerio de Salud 1480/2011. Guía para Investigaciones en Seres Humanos

62. Mitsikostas DD, Mantonakis L, Chalarakis N.Nocebo in clinical trials for depression: a meta-analysis. Psychiatry Res. 2014 Jan 30;215(1):82-6 63. Chvetzoff G, Tannock IF. Placebo effects in oncology. J Natl Cancer Inst. 2003;95(1):19–29 64. Foster, Jared C., et al. “Comparative “nocebo effects” in older patients enrolled in cancer therapeutic trials: Observations from a 446 patient cohort.” Cancer 2017 123.21: 4193-4198. 65. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 522-30 66. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017;377:1813-23. 67. Maio M, Lewis K, Demidov L, et al. Adjuvant vemurafenib in resected, BRAFV600 mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19.4:510-520. 68. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 2018;378.19:1789-1801. 69. Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WEE, et al. Adjuvant Erlotinib versus pla cebo in patients with stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (RADIANT): a randomized, double-blind, phase III trial. J Clin Oncol 2015;33.34:4007–4014. 70. Goss GD, O’Callaghan C, Lorimer I, et al: Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: Results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol 2013;31:3320-3326. 71. Vansteenkiste JF, Cho BC, Vanakesa T, et al. Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT): a randomised, doubleblind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17.6:822–35. 72. DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373:1097–1104. 73. Haas NB, Manola J, Uzzo RG, et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet 2016;387.10032:2008-2016. 74. Motzer RJ, Haas NB, Donskov F, et al. Randomized phase III trial of adjuvant pazopanib versus placebo after nephrectomy in patients with localized or locally advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2017;35.35:3916–3923.