Gen-T Nº 3 by Javier Masoliver

JUNIO 2008 | Nº 3 | P.V.P 3,5€

The EuroEspes Journal

los Genios de la

locura Evolución del Conocimiento sobre la Enfermedad Mental LAS DEMENCIAS Indagamos en el terrible y apasionante mundo del olvido

ENFERMEDAD CELÍACA

LA PLACENTA HUMANA

Analizamos las claves de esta enfermedad

Sabiduría genética, instinto inteligente

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CENTRO MÉDICO

EuroEspes

INSTITUTO PARA ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y MEDICINA GENÓMICA

INVESTIGACIÓN DESARROLLO INNOVACIÓN FUTURO Sta. Marta de Babío, s/n | 15165 Bergondo [La Coruña] España [T] +34 981 780 505 [F] +34 981 780 511 euroespes@euroespes.com | www.euroespes.com

03_Editorial:Maquetaci n 1

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10:45

P gina 03

EDITORIAL Ramón Cacabelos rcacabelos@gen-t.es

Medicina personalizada versus medicina numeralizada

QUELLO de que no hay enfermedades sino

enfermos es una verdad a medias. Por supuesto que hay enfermedades; y por supuesto que cada enfermedad puede manifestarse de forma idiosincrásica en cada enfermo. La utilidad de la máxima es el viejo reclamo que supone la llamada de atención hacia la medicina personalizada, basada en las peculiaridades de cada individuo. Hoy disponemos del instrumento técnico personalizador: la genómica. Lo que hace falta ahora es el elemento mentalizador que movilice la conciencia colectiva de la profesión médica y el personal sanitario para que la medicina genómica, y su brazo armado –la farmacogenómica– se conviertan en praxis cotidiana, salgan del esoterismo científico de las bibliotecas y del ocultismo digital, y se diseminen por consultorios, centros médicos y hospitales en clave bioinformática. Europa camina lenta hacia la medicina personalizada, en la cual cada paciente es un ser individual, con una problemática propia, con una forma de enfermar concreta –potencialmente predecible–, y con un perfil farmacogenético particular por el que responde a unos medicamentos y no a otros. El viejo sistema germánico, inventado por Bismarck, que luego se hizo paneuropeísta bajo la indumentaria de la seguridad social, es resistente al cambio. La fragmentación política e ideológica, los conflictos territoriales, los reinos y las repúblicas, las deudas históricas, las guerras de religión, la pérdida de las identidades nacionales, la bulimia nacionalista, y el conservadurismo social europeo se están erigiendo en monumentales obstáculos para avanzar hacia una medicina genómica –económicamente saneada- en la Unión Europea. Existe un abismo conceptual entre la medicina personalizada del futuro y la medicina numeralizada del presente. En la medicina personalizada prevalece el criterio de los intereses del enfermo sobre los intereses del sistema; el en-

fermo es el objeto de atención, y el aparato sanitario está al servicio del paciente en tiempo y forma; la confidencialidad y la privacidad están por encima de toda intención violadora; la predicción y la prevención son objetivos prioritarios, merecedores de inversión sanitaria, en fases presintomáticas; el diagnóstico precoz y la intervención terapéutica temprana son criterios operativos standard en fases sintomáticas; y la personalización del tratamiento es una obligación incuestionable. En la medicina numeralizada el paciente es un número dentro del sistema; preocupa el volumen de las listas de espera, no la gravedad del que espera ser atendido o intervenido quirúrgicamente; se establecen prohibiciones a granel sobre el consumo indiscriminado de fármacos, pero no se discrimina entre los que los necesitan y los que están sobredosificados; se hace maniqueísmo entre los fármacos buenos, los fármacos malos, los que envenenan y los que no sirven para nada; y se prescribe por patología, según vademécum, no según el perfil genómico de cada paciente, que diferencia a respondedores de no respondedores en un mismo grupo terapéutico. La política de ensayo y error domina a la conducta predictiva que define el perfil genómico y la pluripatología potencial de los enfermos. Preocupa el coste más que la eficacia, y se ignora la inversión en salud como criterio preventivo; se usa la fármaco-economía no como método de análisis de relación coste-beneficio o coste-eficacia sino como procedimiento disuasorio que justifique el consumo de fármacos. Quien trata el corazón no siempre tiene interés por saber si el bombeo sanguíneo a cerebro es suficiente; quien trata el dolor no siempre se preocupa de eliminar la causa del dolor o de que el efecto de la analgesia provoque daños peores; quien prescribe anticonceptivos o terapia hormonal sustitutiva no presta atención a los riesgos vasculares u oncogénicos que propician las hormonas; y quien trata un cáncer para salvar una vida no siempre puede cuidar de las consecuencias que cirugía, quimioterapia o radioterapia tienen sobre la calidad futura de esa vida en proceso de salvación. El sistema está por encima de quienes lo alimentan financieramente y de quienes lo sostienen profesionalmente. A políticos y administradores no les interesa el sistema por la calidad de las prestaciones sociales que debe a la población sino por el valor recaudatorio que representa para las administraciones del Estado.

Un centro sanitario debiera ser un monasterio de salud y paz, y hemos convertido nuestros hospitales en mercados de enfermedad y angustia. Los centros geriátricos debieran ser centros terapéuticos ocupados en la restauración física y mental que dignifique a sus usuarios, y en realidad son meros centros custodiales a los que eufemísticamente se les ha borrado el nombre de asilos. La medicina debiera ser percibida por la sociedad como un derecho vital y un elemento de bienestar y esperanza, y en cambio el aparato burocrático de la sanidad es concebido como un mal necesario e irremediable por el que todos tenemos que pasar, con la misma resignación con la que la vida nos lleva camino del cementerio. El sistema está viejo y enfermo. No se puede pretender mantener un modelo válido a comienzos del siglo XX en el siglo XXI, desconsiderando la evolución demográfica, el avance y el coste de las nuevas tecnologías, los movimientos migratorios, las desigualdades sociales y culturales, la merma del mercado laboral, los devaneos de la economía, y la creciente tasa de discapacidad senil. La medicina genómica y su fondo filosófico -la personalización de la medicina- es un gran reto histórico que demanda un profundo análisis autocrítico en la Unión Europea y en cada uno de sus muy diversos Estados miembros, tanto desde una perspectiva política y económica como profesional y social. No basta con progresar tecnológicamente si no cambia la mentalidad de quienes manejan la tecnología y la de quienes supuestamente se benefician de ella. Cierto es que todo cambio obliga a sacrificios. Quizá el primero pasa por transferir el apetito recaudatorio de los estados a la autofinanciación de la salud por parte del ciudadano, con la consiguiente liberalización del sistema y la libre elección del usuario; quizá el segundo requiera evolucionar del concepto medicina-enfermedad al de medicina-salud y pasar de la concepción galenocéntrica a la usuariocéntrica, donde el médico sirve al ciudadano, velando por su salud para evitar la enfermedad; quizá el tercero obligue a entender la salud como un bien de consumo y no como un falso acto de beneficencia estatal; quizá, en cualquier caso, haya que empezar a entender que no se puede meter vino nuevo en odres viejos ni hacer un edificio nuevo sobre las ruinas de la historia. junio 2008

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04_Publi3Conferencia:Maquetaci n 1

Sponsor EuroEspes Foundation Date December 12 -13 -2008, Coruña, Spain

Boletín de Inscripción “I Meeting of the World Association of Genomic Medicine” “Genomic Medicine and Pharmacogenomics Future Challenges for Personalized Medicine in the European Union”

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A modo de Presentación por Ciprián Rivas NÚMERO 3 | JUNIO 2008

Empezando una Nueva Etapa Publisher EUROESPES PUBLISHING

L título que da origen a estos renglones desea incidir en la idea de que

Gen-T, The EuroEspes Journal, está evolucionando cara alcanzar mayores cuotas de calidad en sus contenidos y presentación, pero no se aleja de la idea inicial cuando se decidió su publicación: ser un vehículo de comunicación entre la comunidad científica y el lector interesado. Se trata de potenciar la labor de divulgación en el campo de la ciencia ayudando al empeño de acercar la ciencia al ciudadano común por lo que se cumplirá el objetivo de ser un instrumento difusor de conocimiento. Cada uno de los autores que firman los trabajos aquí reunidos se comprometieron con los axiomas arriba enunciados: difusión clara, fácilmente comprensible. A todos ellos deseamos mostrar nuestro sincero agradecimiento por el esfuerzo realizado Gen-T aborda en esta edición diversos artículos sobre enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central. Al fin y al cabo, este es el “leit motive” que inspira las actividades del CIBE. El crecimiento de estas dolencias en el mundo desarrollado, y en los países en vías de desarrollo, tal como lo refleja el Dr. A. Álvarez en su trabajo “Las demencias: el mundo del olvido”, donde el autor confirma la preocupación de los gobiernos y de la sociedad, en general, por lo que se refiere al mundo de la mente. “Los genios de la locura, evolución del conocimiento sobre la enfermedad mental” es un trabajo ampliamente documentado, que ocupa las páginas centrales, realizado por el editor de la revista, quien inicia un viaje desde el origen de la medicina hasta la era de la genómica, mostrando los diferentes avatares que han pasado los pacientes afectados de esta dolencia. Es un trabajo amplio en bibliografía y referencias consultadas que llevará a los curiosos a continuar profundizando en esta materia, tanto desde la perspectiva de la medicina como de la Filosofía o de la Psicología. Los autores Jack de la Torre, Carmen Vigo, Salvador Harguindey, Luis Antonio Outeiriño, junto a sus colaboradores, amplían el campo de visión al que nos estamos refiriendo. Tampoco faltó espacio en este ejemplar para tratar la enfermedad celíaca o un amplio artículo, curioso, atrevido y sorprendente, sobre la placenta humana del Dr. Sergio L. Sánchez Suárez. Quiero destacar en esta breve introducción, la mención a la III Conferencia Anual EuroEspes que se celebrará el próximo mes de diciembre en el recinto de Palexco (Palacio de Exposiciones y Congresos) en A Coruña, donde tendrá lugar el Primer Encuentro de la Asociación Mundial de Medicina Genómica y un programa de alto contenido científico bajo el título de Medicina Genómica y Farmacogenómica. Futuros desafíos para la medicina personalizada en la Unión Europea. De todo lo que ocurra en estos eventos, organizados por nuestro grupo empresarial, les mantendremos informados.

Patrocinio FUNDACIÓN EUROESPES

Editor-Jefe RAMÓN CACABELOS

Dirección CIPRIÁN RIVAS

Dirección administrativa GLADYS BAHAMONDE administracion@gen-t.es

Dirección producción JAVIER MASOLIVER publi@euroespes.com

Producción gráfica EUROESPES PUBLISHING

Gen-T SANTA MARTA DE BABÍO S/N 15165 BERGONDO (LA CORUÑA) TELÉFONO 981 780 505 ISSN 1888-7937 DEPÓSITO LEGAL C 2084-2008 © COPYRIGHT 2007 GEN-T NO SE RESPONSABILIZA DE LAS OPINIONES Y CRITERIOS EMITIDOS POR LOS AUTORES, RESERVÁNDOSE LA PROPIEDAD DE LOS TRABAJOS PUBLICADOS.

QUEDA EXPRESAMENTE PROHIBIDA LA REPRODUCCIÓN

Mientras tanto, todos los que colaboramos en Gen-T, deseamos que disfruten de este número.

PARCIAL, LITERARIA O ICONOGRÁFICA DE CUALQUIER CONTENIDO SIN PREVIA AUTORIZACIÓN DEL EDITOR.

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International Guide for Drug Use

and PHARMACOGENETICS

Ramón Cacabelos editor

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Publicación Oficial a partir de Enero 2009

07_Sumario:Maquetaci n 1

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SUMARIO OPINION 03

Editorial

A modo de presentación

Pluma invitada

REPORTAJES 10

Las demencias: el mundo del olvido

La placenta humana

Los genios de la locura

Degeneración macular senil

Patología cardio-cerebrovascular en la enfermedad de Alzheimer

Función de los lípidos en la enfermedad de Alzheimer

Enfermedad celíaca

Hacia un nuevo enfoque integrado en las enfermedades neurodegenerativas

Laboratorio territorial de biología y de ADN de la policía en A Coruña

La receta electrónica

Los genios de la locura

Las demencias

La Placenta humana

Hacia un nuevo enfoque integrado

NOTICIAS 46

Noticias EuroEspes

News

SUBSCRIPCIÓN 55

Boletín Subscripción

IUS DICERE 96

Morbus oralis pecatorum

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17:52

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09_Pluma invitada:Maquetaci n 1

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pluma invitada

Línea para el mecánico por Xavier Alcalá xaalcala@iies.es

ECIENTEMENTE fui sometido a diversos estudios en EuroEspes,

en los que pude apreciar el avance constante de los medios técnicos que ayudan a los médicos en su tarea de diagnosticar. La oscuridad de las salas y la quietud sobre las camillas en las exploraciones de tomografía axial y de resonancia magnética me llevaron a los comienzos de mi carrera profesional, llena de anécdotas reveladoras de cómo eran algunos aspectos de la Medicina hace casi treinta y cinco años. Para situarnos convendría decir que la Escuela Técnica Superior de Telecomunicación de Madrid fue el primer centro universitario español en ocuparse de dos técnicas que se convertirían en grandes áreas de conocimiento, la Electrónica y la Informática. No es de extrañar, pues, que fueran ingenieros formados en ese centro los primeros en ocuparse de la Electromedicina en el país. Allí obtuve mi primer título. Después, por vocación electromédica, estuve a punto de matricularme en la Facultad de Medicina de Santiago. Y acabé doctorándome en Informática en Coruña. Pena que la vida no dé para todo, y envidia que siento de dos colegas amigos, uno gallego y otro portugués, ambos doctores en Medicina e Informática… Estos son tiempos de fusión de técnicas, de hibridación que conduce a la especialización; las tecnologías de la información y la comunicación han penetrado profundamente en el equipamiento para análisis, exploración y diagnóstico; son básicas para el estudio de variables que definen las enfermedades (línea de investigación de mi envidiado colega gallego doblemente doctor) y en la gestión integral del sistema hospitalario (aplicación en que trabaja el colega portugués). Hoy está de moda hablar de e-Health e i-Health: en cuestiones de salud prima lo electrónico y lo inteligente. Pero no siempre fue así. En los inicios de mi profesión me mandaron a formarme a Estados Unidos, Holanda y Francia; y llegué a España para recorrerla toda como un apóstol de la Electromedicina. En los centros de salud me ponían una bata blanca cuando me tenía que acercar a los pacientes con los que hacer pruebas. Pero algunos médicos recelaban, otros se veían obligados a soportar mis explicaciones; y yo no dejaba de ser un intruso, que molestaba con el acierto de sus interpretaciones (era un as detectando placentas previas y midiendo calotas). En un gran hospital de Valencia me concedieron el primer doctorado de mi vida: grabaron en la bata que me tenían re-

servada un increíble “Dr. Alcalá”. Me explicaron que así las embarazadas se sentirían menos cohibidas cuando les pasase el transductor de ultrasonidos por el vientre. Pedí que me hicieran una foto para enseñársela a mi padre y a un hermano, médicos de verdad. En otro hospital, de Oviedo, me esmeré en exponer las maravillas de una gammacámara a un médico junto a los técnicos sanitarios a sus órdenes. Al acabar, aquel señor -inolvidablemente simpático- me invitó a comer en privado. Sobre fabes con almejes y pixín me contó que, cuando se casó, su suegro le regaló una cámara de fotos “llena de botones”. Él la guardó, compró una Instamatic que sólo tenía un botón e hizo “unas fotos estupendas” de la luna de miel… Como estas pinceladas de nuestra realidad felizmente pretérita podrían darse muchas más; pero quizá haya una que no se deba dejar en el teclado sobre el que corren mis dedos: Me mandó la empresa con muchas advertencias de corrección y cortesía a montarle un ecocardiógrafo al marqués de Villaverde. A él me presenté y le entregué la tarjeta profesional en la que constaba mi titulación. Vi cómo la leía y la dejaba encima de su escritorio. Según avanzaban el montaje y las comprobaciones, tuve una duda y quise consultar a un colega en el laboratorio. Me dirigí al yernísimo de Su Excelencia y le expresé mi necesidad de llamar por teléfono. Entonces, con gesto perdonador y distante, me indicó un terminal telefónico sobre una mesita próxima mientras le decía a su secretaria:

- Señorita, dele línea aquí al mecánico.

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Las demencias

El mundo del olvido E

L mundo de las demencias es a la vez trágico y apasionante. Es trágico porque ataca a la esencia del ser humano, provocando una situación de drama personal y familiar. Es apasionante porque nos plantea grandes retos y porque ha conseguido despertar el interés de prácticamente todos los sectores sociales como ninguna otra patología lo había hecho antes.

A continuación vamos a abordar de forma general algunos aspectos fundamentales de las de-

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mencias, conscientes de que cada una de las cuestiones planteadas tiene entidad más que suficiente para ser tratada con más detalle en un artículo monográfico.

Se me olvidan mucho las cosas ¿Tendré demencia? Esta preocupación nada infrecuente a partir de los 50 años requiere una respuesta cuidadosa y al mismo tiempo profesional. Es cierto que la

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pérdida de memoria es el síntoma más común de inicio de cualquier demencia, pero lo es igualmente que la mayoría de las personas que se quejan de olvidos no tienen ni van a tener ninguna demencia. Antes de los 65 años los despistes suelen estar más en relación con estados emocionales asociados a estrés o depresión, mientras que el olvido senil benigno es la forma más frecuente de problemas de memoria en personas adultas mayores. Tanto en un caso

como en el otro, los olvidos como síntoma aislado no suelen revestir gravedad. De todos modos, es conveniente estudiar cada caso profesionalmente ya sea para tranquilizar a la persona afectada o para detectar el mínimo indicio de que podemos estar ante un caso de demencia. No debemos olvidar que el estrés crónico, la depresión y el deterioro cognoscitivo leve son factores de riesgo bien reconocidos para padecer demencia. junio 2008

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Las demencias: el mundo del olvido

La demencia: ¿Qué es y por qué aparece? Aunque habitualmente se habla de demencia senil porque es mucho más frecuente a partir de los 65 años, lo correcto es utilizar el término demencia sin más, puesto que la mayoría de los tipos de demencia no son exclusivos de la tercera edad. Cuando decimos que una persona tiene demencia no nos referimos a una enfermedad concreta sino a un conjunto de síntomas (lo que médicamente denominamos síndrome) que puede deberse a patologías muy diversas, aunque la causa originaria se desconoce en muchos casos.

“

Con frecuencia se tiende a pensar que demencia y enfermedad de Alzheimer son sinónimos o que, por el contrario, ambas denominaciones son excluyentes (“es una demencia no es un Alzheimer”). Ninguna de estas dos acepciones es correcta porque existen muchas formas de demencia y la enfermedad de Alzheimer no es más que una de ellas.

La mayoría de los tipos de demencia no son exclusivos de la tercera edad De modo operacional podemos definir la demencia como: “Un trastorno cerebral de cualquier causa caracterizado por un deterioro generalmente progresivo de las funciones cognoscitivas, con frecuencia asociado a alteraciones afectivas y/o conductuales, que produce una pérdida significativa de la capacidad funcional del paciente con respecto a su nivel previo de funcionamiento”. En esta definición se explicitan varios elementos fundamentales del concepto que hoy tenemos de la demencia: 1) tiene que existir una alteración cerebral; 2) debe haber deterioro de las funciones cognoscitivas (memoria y al menos otra función mental superior), y a menudo se alteran las emociones y la conducta; 3) es requisito que se produzca una pérdida de la capacidad funcional previa del paciente; 4) el deterioro tiende a aumentar con el tiempo y por lo común es irreversible; y 5) puede producirse por mecanismos (patogenia) y causas (etiología) diferentes. Precisamente la última consideración sobre la definición de demencia ya nos indica que las causas

junio 2008

que la originan pueden ser muy diferentes, y van desde procesos degenerativos de base genética hasta patologías vasculares cerebrales diversas, pasando por alteraciones metabólicas como la deficiencia de algunas vitaminas del grupo B. De modo un tanto simple podríamos decir que en la mayoría, sino en la totalidad, de las demencias existe una predisposición para desarrollarlas (o base genética) y que distintas condiciones (lo que denominamos factores de riesgo) hacen que aumente la propensión para padecerlas y/o que se anticipe su aparición.

¿Por qué cada vez hay más casos de demencia? La principal razón que explica el que cada día haya más personas con demencia, radica en el envejecimiento progresivo de la población que actualmente ronda cifras del 20% de personas mayores de 60 años en los países desarrollados. En los próximos 20 años, este fenómeno va a afectar también a los países en desarrollo, y especialmente a algunos con un elevado número de habitantes como China, India, Brasil o México. Los estudios epidemiológicos nos indican que al menos 5 de cada 100 personas mayores de 60 años padecen algún tipo de demencia. Sin embargo, el porcentaje de casos aumenta a medida que lo hace la edad, de modo que a partir de los 65 años, la prevalencia de la demencia se duplica por cada 5 años que pasan. Así, antes de los 65 años, existe menos de un caso de demencia por cada 100 habitantes, mientras que a partir de los 85 años, prácticamente 1 de cada 3 personas tiene demencia. Con estos datos es fácil comprender cómo la mayor esperanza de vida en la vejez, determina el aumento de los casos de demencia. La enfermedad de Alzheimer es el tipo de demencia más frecuente (entorno al 60% de los casos), seguida de la demencia vascular que afecta a uno de cada cuatro o cinco (20-25%) pacientes dementes. Según el estudio EURODEM, en Europa las demencias tienen una prevalencia del 6,4% a partir de los 65 años (4,4% Alzheimer, 1,6% demencia vascular y 0,4% otras demencias). En un informe reciente de la Alzheimer’s Association Americana se indica que en EEUU existen actualmente casi 5 millones de personas con enfermedad de Alzheimer y que cada 72 segundos aparece un caso nuevo. De seguir la tendencia actual, dicho informe prevé que para el año 2.050 habrá más del doble de casos de Alzheimer, que la incidencia será de un caso nuevo cada 33 segundos y que el 60% de los pacientes tendrá 85 años o más. A nivel mundial, las cifras de un caso nuevo de demencia cada 7 segundos

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y 24,3 millones de afectados (informe publicado en Lancet en Diciembre de 2005 y patrocinado por la ADI: Alzheimer’s Disease International) ya están ampliamente superadas por las últimas estimaciones de Junio de 2.007 que hablan de 26,6 millones de casos. El grupo de investigación en demencia 10/66, integrado en la ADI y dirigido por Martin Prince, ha hecho predicciones de que la prevalencia de la demencia a nivel mundial se duplicará cada 20 años, con lo que para el 2.040 habrá más de 80 millones de pacientes en todo el mundo. Este aumento va a ser tres a cuatro veces mayor en los países en desarrollo, en los que se van a concentrar más del 70% de los casos de demencia.

¿Cuáles son los principales tipos de demencia? Aunque existen numerosas clasificaciones de las demencias, sin duda la más utilizada es la que intenta agrupar a los diferentes cuadros demenciales según la/s causa/s que las originan. Esta clasificación incluye básicamente 7 grandes grupos de demencias, cada uno de ellos integrado por uno o varios subgrupos y/o entidades clínicas: (Tabla 1) 1) Demencias degenerativas (Alzheimer y otras demencias); 2) Demencias vasculares; 3) Demencias infecciosas; 4) Demencias traumáticas; 5) Demencias por tóxicos; 6) Demencia por anoxia y 7) Demencias asociadas a/o inducidas por otras enfermedades médicas. Atendiendo a la frecuencia de aparición, los cuatro tipos principales de demencia son: 1) La en-

fermedad de Alzheimer, 2) Las demencias vasculares, 3) Las demencias fronto-temporales (DFTs) y 4) La demencia por cuerpos de Lewy (DCL). Estas cuatro entidades son responsables de al menos el 95% de los casos de demencia. A estas cuatro formas de demencia podríamos añadir la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), especialmente por la relevancia pública que ha adquirido la forma variante de la CJD a partir del caso de las “vacas locas”, y la enfermedad de Huntington (EH). Estas dos enfermedades, aunque son poco frecuentes tienen un desenlace fatal. Por último, mencionar la demencia mixta que típicamente se refiere a casos en los que coexisten los rasgos patológicos del Alzheimer y la demencia vascular. Algunos autores como Amos Korczyn defienden que prácticamente todas las demencias son mixtas puesto que tanto la deposición de ami-

Algunos autores como Amos Korczyn defienden que prácticamente todas las demencias son mixtas

“

En muchos pacientes se superponen características de diferentes tipos de demencia loide como la muerte neuronal y algunos otros hallazgos patogénicos aparecen en ambas formas de demencia. Una de las limitaciones de las clasificaciones actuales, basadas en la neuropatología y la clínica, es que en muchos pacientes se superponen características de diferentes tipos de demencia. De hecho, la paciente a partir de la junio 2008

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Tabla 1 <<<<<<<< 1.- Demencias degenerativas:

Enfermedad de Alzheimer (EA) Demencias Frontotemporales (DFT) Degeneración Degeneración Lobar Lobar Frontal Frontal de de tipo tipo no-Alzheimer no-Alzheimer Enfermedad de Pick DFT con parkinsonismo ligada al cromosoma 17 (FTDP-17) Demencias Degenerativas asociadas con trastornos motores: Enfermedad de Huntington E. Parkinson (Complejo Demencia-Parkinson) Demencia por Cuerpos de Lewy Otras demencias asociadas a alteraciones del movimiento:

2.- Demencias vasculares:

Demencia multiinfarto Angiopatía amiloidea cerebral (APP, cromosoma 21) CADASIL (cromosoma 19q12) (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts & leucoencephalopathy) Demencia por infarto único (estratégico) Enfermedad de grandes vasos Arteriolas talámicas Demencia por enfermedad de pequeños vasos Estado lacunar Enfermedad de Binswanger (encefalopatía subcortical arterioesclerótica) Demencia por hipoperfusión: Infartos corticales distales (zonas límite) Demencia hemorrágica Otras

3.- Demencias infecciosas:

Demencias Infecciosas: Neurosífilis (treponema pálido) Enfermedades Priónicas (¿?)

Parálisis supranuclear progresiva Asociadas a Trastornos degenerativos del cerebelo: Atrofias olivo-ponto-cerebelosas Ataxias: Friedreich y otras Demencia y enfermedades de neurona motora Esclerosis lateral amiotrófica (5%) Demencia y otras enfermedades motoras: Degeneración talámica E. de Wilson (deficiencia ceruloplasmina: cr13) E. de Fahr (calcificaciones ganglios basales) E. de Hallervorden-Spatz Degeneración córticobasal Demencias determinadas genéticamente: FTDP-17 Demencia hereditaria disfásica Esclerosis Múltiple (rara)

Esporádicas: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) Familiares: ECJ familiar (gen PrP, Cr 20) Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) Transmisibles: Encefalopatías iatrogénicas (GH, trasplantes córnea, electrodos) Nueva variante ECJ Kuru (¿?)

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (papovavirus JC) Complejo Demencia-SIDA (virus VIH) Enfermedad de Wipple (bacilo Tropheryma Whippeli) Enfermedad de Lyme (borreliosis, B. burgdorferri) Otras infecciones (encefalitis, meningitis y otras)

4.- Demencias “Traumáticas”:

Demencia por traumatismo cráneo-encefálico (TCE) severo Demencias por TCE múltiples: Demencia pugilística Demencia por lesiones expansivas: Hematoma subdural Tumores Hidrocefalia normotensiva

5.- Demencias Tóxicas:

Demencia alcohólica Demencias por metales tóxicos (mg, arsénico, mn, pb) Demencia dialítica (uremia, aluminio?) Demencia por tóxicos orgánicos (solventes, organofosforados) Demencias por toxicidad medicamentosa

6.- Demencia por anoxia

7.- Demencias asociadas a otras enfermedades médicas:

Cuadros Carenciales: Encefalopatía de Wernicke-Korsakoff (déficit B1, tiamina) Pelagra (B3, niacina) Déficit B12 y/o Ácido fólico Enfermedad de Machiafava-Bignami Trastornos endocrino-metabólicos: Hipo/hipertiroidismo Hipo/hiperparatiroidismo Panhipopituitarismo Insuficiencia suprarrenal Síndrome de Cushing (hipersecreción esteriodes) Enfermedad de Addison Hipoglucemia Insuficiencia hepática Uremia Enfermedades del colágeno-autoinmunes: Lupus Eritematoso Sistémico Síndrome de Sjögren Arteritis de Horton Enfermedades Neuro-Psiquiátricas: Esquizofrenia Depresión “Estrés crónico” Epilepsia Otras enfermedades

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< < < < < < < < < < Clasificación de las demencias según las causas que las producen

Tabla 2 Rasgos distintivos de algunas demencias neurodegenerativas caracterizadas por la agregación y deposición de proteínas anormales (Modificada de Taylor JP et al., Science, 2002) Enfermedad

Depósitos proteicos

Proteína tóxica

Gen alterado (locus)

Factor de riesgo

Alzheimer

Placas extracelulares Ovillos intracelulares

β-amiloide Tau

APP (21q21) Presenilina1 (14q) Presenilina2 (1q)

Alelo ApoE4 (cr 19)

Pakinson DCL

Cuerpos de Lewy

α-sinucleína

α-sinucleína (4q) Parkina (6q) UCHL1 (4p14)

Ligamiento tau

DFTs: • FTDP-17 • FTD-U • E. Pick

Ovillos citoplasmáticos Citoplasma & Núcleo Cuerpos de Pick

MAP-Tau TDP43? Tau

Tau (17q21) Progranulina (17q21) ?

Ligamiento tau

E. de Creutzfeldt-Jakob (CJD)

Placas priónicas

PrPSc

PRNP (20p)

Homozigosis codon 129

E. Poliglutamina: • Ataxias • Huntington

Inclusiones en núcleo y citoplasma

Proteínas con poliglutamina Huntingtina

Expansión CAG en 9 genesHuntingtina (4p)

ELA familiar

Cuerpos Bunina

SOD1

SOD1 (21q)

D. Vasculares: • AAC • CADASIL

Deposición amiloidea GOM pared arteriolas

β-amiloide GOM (?)

APP (Cr21) Notch 3 (19q12)

AAC: Angiopatía/s amiloidea/s cerebral/es APP: Proteína precursora del amiloide CADASIL: Arteriopatía Cerebral Autosómica Dominante con Infartos Subcorticales y Leucoencefalopatía (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy) Cr: Cromosoma DCL: Demencia por cuerpos de Lewy DFTs: Demencias fronto-temporales FTDP-17: Demencia fronto-temporal con parkinsonismo asociada al cromosoma 17. GOM: Material Osmiofílico Granular que se deposita en la membrana basal de arteriolas y capilares en el CADASIL. La biopsia cutánea permite el diagnóstico. PrP: Proteína Priónica PRNP: Gen que codifica la proteína priónica. SOD1: Superóxido dismutasa 1

cual Alois Alzheimer describió la enfermedad que hoy lleva su nombre parece no ser realmente un caso de EA y podría ser más bien una enfermedad por cuerpos de Lewy o una demencia mixta. Es posible que la genética nos permita una clasificación más precisa en el futuro.

Características patológicas y clínicas de las principales formas de demencia Actualmente existe un gran interés por las enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación de proteínas anormales (tabla 2) porque el conocimiento de las alteraciones proteicas y las causas genéticas que las provocan abre una puerta al tratamiento efectivo de estas enfermedades en el futuro. Al grupo de enfermedades propiamente degenerativas podríamos añadir algunas formas de demencia vascular (tabla 2) como las angiopatías amiloideas cerebrales (AAG) ligadas a mutaciones en el gen APP (proteína precursora del amiloide) o el CADASIL (Arteriopatía Cerebral Autosómica Dominante con Infartos Subcorticales y Leucoencefalopatía). En todas las formas de demencia presentadas en la tabla 2 existen depósitos proteicos anómalos, suele haber

una proteína tóxica que se considera responsable, al menos en parte, de la neuropatología, aparece un gen alterado y puede haber factores de riesgo genético asociados. Las características patológicas de estos tipos de demencia se resumen en el tabla 3. El cuadro clínico de la enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por un deterioro cognoscitivo generalizado y progresivo que afecta no sólo a la memoria sino también a la capacidad para comunicarse, aprender, pensar y razonar. Las

“

Es posible que la genética nos permita una clasificación más precisa en el futuro dificultades de orientación y los síntomas neuropsiquiátricos como depresión, apatía, ansiedad-angustia, irritabilidad, agitación y agresividad son muy comunes. Todas estas alteraciones hacen que el paciente tenga limitaciones cada junio 2008

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figura 1

figura 2

figura 3

Cuerpo de Pick (flecha) típico de la enfermedad de Pick

Inclusiones intranucleares positivas para Ubiquitina en neuronas corticales de un paciente con demencia frontotemporal ligada a mutación en el gen la Progranulina (M. Baker et al., Nature, 2006)

Cuerpo de Lewy (flecha) típico de la enfermedad por cuerpos de Lewy

vez más importantes en el trabajo o las actividades de la vida diaria, y condicionan sobremanera su vida social y familiar. Las manifestaciones clínicas de la demencia vascular (DV) son más variables que las de la EA, dependiendo de las áreas cerebrales afectadas. Algunos síntomas como la confusión tienden a mostrar un patrón fluctuante y el curso típico del deterioro es escalonado (episodios de empeoramiento y fases de estabilidad) en lugar de uniforme. También es fre-

cuente observar síntomas físicos asociados a las lesiones vasculares cerebrales. Las demencias frontotemporales (DFTs) presentan un inicio más rápido que la EA, siendo común que los primeros síntomas tengan más que ver con cambios de personalidad, razonamiento, planificación o funcionamiento social que con la pérdida de memoria. El comportamiento tiende a parecer extravagante o excéntrico. Dependiendo de las áreas frontales afectadas pueden aparecer tanto apatía y falta de

Tabla 3 Características patológicas de los principales tipos de demencia Enfermedad de Alzheimer (EA) Los tres rasgos neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer son la presencia de placas seniles (agregados extracelulares de la proteína beta del amiloide), ovillos neurofibrilares (acúmulos intracelulares de protaína tau) y degeneración neuronal. Se ha visto que algunas mutaciones en los genes de las proteínas APP (proteína precursora del amiloide), presenilina 1 y presenilina 2 se asocian con EA de tipo familiar. También se ha comprobado que la presencia del alelo epsilon 4 del APOE confiere un riesgo genético de padecer EA tardía. Demencias vasculares (DV) En la demencia vascular siempre vamos a encontrarnos patología vascular cerebral como grandes o pequeños infartos, así como diferentes tipos de alteraciones en los vasos sanguíneos del cerebro. En las angiopatías amiloideas cerebrales (AAG) ligadas a mutaciones en el gen APP se observan depósitos de amiloide en las vasos cerebrales e infartos predominantemente subcorticales. El CADASIL constituye otra causa de demencia vascular familiar debida, en este caso, a mutaciones en el gen Notch 3. La patología del CADASIL se caracteriza por enfermedad de pequeñas arterias e infartos isquémicos subcorticales. Demencias frontotemporales (DFTs) La neuropatología de la enfermedad de Pick (EP) se caracteriza por la presencia de células de Pick, neuronas globulosas acromáticas, y cuerpos de Pick (figura 1), inclusiones perinucleares argentofílicas y positivas para tau, y por la ausencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares típicos de la EA. Hay múltiples mutaciones en el gen de la proteína tau (locus 17q21 del cromosoma 17) que producen demencia frontotemporal con parkinsonismo asociada al cromosoma 17 (FTDP-17), con lesiones neurofibrilares positivas para la proteína tau asociada a los microtúbulos (MAPT), evidenciando que las formas anormales de la tau contribuyen a producir enfermedades neurodegenerativas. Recientemente se han descubierto mutaciones en el gen de la Progranulina (codificado también en el cromosoma 17, locus 17q21.31) que son responsables de otro tipo de DFT, la demencia frontotemporal con inclusiones positivas para ubiquitina (FTD-U) dentro del citoplasma y el núcleo neuronal (figura 2), y sin lesiones MAPT. Estas inclusiones de la FTD-U contienen una proteína denominada TDP45 (TAR DNA binding protein). Demencia por cuerpos de Lewy (DLB) La demencia por cuerpos de Lewy se asocia con frecuencia a la enfermedad de Pakinson, y su rasgo neuropatológico más destacado lo constituyen cuerpos de Lewy (figura 3), inclusiones de alfa-sinucleína en el citoplasma de las neuronas. Las mutaciones en los genes de las proteínas α-sinucleína, parkina y ubiquitina dan lugar a formas familiares de parkinson y a demencia de tipo DLB en algunos de estos pacientes. Enfermedad de Huntington (EH) La enfermedad de Huntington es un trastorno degenerativo de transmisión autosómica dominante con penetrancia completa. Es decir, aparece en el 50 % de la descendencia de todo afectado, e inevitablemente quien herede el gen mutante desarrolla la enfermedad. En la EH existen inclusiones nucleares y citoplasmáticas de una proteína que contiene residuos de poliglutamina (la huntingtina). La alteración genética de la EH consiste en la expansión de un trinucleótido repetido, el CAG, en el gen de la “huntingtina”, ubicado distalmente en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). En los sujetos normales las repeticiones oscilan entre 6 y 37, mientras que en los sujetos afectos oscilan entre 37 y 121. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es un trastorno degenerativo mortal que pertenece al grupo de enfermedades priónicas. El 5-15% de los casos son familiares con un patrón de herencia autosómico dominante. La neuropatología de la enfermedad incluye vacuolización espongiforme (encefalopatía espongiforme), gliosis y pérdida neuronal. Sin embargo, los rasgos patológicos más distintivos son las placas priónicas, acumulaciones de material amiloideo que contienen una forma modificada de la proteína priónica (PrP) que está altamente agregada y es insoluble en detergentes (PrPSc), y las fibrillas o varillas priónicas. Los estudios moleculares han establecido una asociación entre los casos familiares de ECJ y mutaciones en el gen que codifica la proteína priónica (gen PRNP), localizado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p). También se ha encontrado que los sujetos con homozigosis para un residuo aminoacídico polimórfico presente en el codon 129 del gen PRNP tienen un mayor riesgo de padecer la ECJ esporádica o iatrogénica y el Kuru. La variante de la ECJ (vECJ), forma humana de la encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de la vacas locas) se transmite por la ingestión de carne de animales afectados.

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interés como euforia y exaltación. El aumento de apetito también es un síntoma frecuente. En muchos casos aparecen alteraciones motoras (rigidez y pobreza de movimientos) similares a los del Parkinson en estadios tempranos. Los pacientes con demencia por cuerpos de Lewy (DLB) muestran problemas de memoria, dificultades de razonamiento y confusión similares a la EA. La excesiva somnolencia diurna y las alucinaciones visuales son bastante características de este tipo de demencia. Tanto los síntomas cognoscitivos como el nivel de alerta tienden a fluctuar a lo largo del día o de un día para otro. En la mitad de los casos con DLB aparece trastorno del sueño con movimientos oculares rápidos, consistentes en actividad motora prominente durante esta fase del sueño. En la enfermedad de Huntington (EH) se observan movimientos involuntarios como tics, sacudidas y espasmos musculares, problemas de equilibrio y coordinación, cambios de personalidad y estado de ánimo (irritabilidad, depresión y oscilaciones anímicas), así como problemas de memoria, concentración, planificación y toma de decisiones.

“

muerte en el plazo de 1-2 años. Las alteraciones de la actividad eléctrica cerebral en forma de complejos periódicos, evidenciadas con el electroencefalograma (EEG), y la presencia de una proteína anómala (proteína 14-3-3) en el líquido cefalorraquídeo son características de esta enfermedad.

Aunque fundamental, el diagnóstico precoz no es nada fácil

¿Es fácil el diagnóstico precoz? Aunque fundamental, el diagnóstico precoz no es nada fácil. En primer lugar porque los esfuerzos del paciente por disimilar los síntomas suelen ser similares a los de la familia por disculparlos. En segundo lugar porque a menudo es difícil discernir los olvidos y otros síntomas de la demencia del declinar de las funciones cognoscitivas que ocurre de forma natural con la edad. Otras veces, es la presencia de síntomas como la apatía o el humor depresivo las que enmascaran el inicio de una demencia llevando al diagnóstico erróneo

Efectos de Cerebrolysin sobre Función Clínica Global (CIBIC+) Placebo

CBL 10

35 30

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) debuta con problemas de memoria, pensamiento y razonamiento, y con cambios de personalidad y

25 20 15 10

Es frecuente observar síntomas físicos asociados a las lesiones vasculares cerebrales

5 0

conducta. La depresión, la agitación y las alteraciones motoras, especialmente las mioclonías, también pueden aparecer en el estadio inicial. La progresión de la enfermedad es muy rápida, llevando primero al coma y seguidamente a la

M Mar (1)

M Mod (2)

M Min (3)

NoCa (4)

E Min (5)

E Mod (6)

E Mar (7) Fig.4

Evaluación de los cambios en la situación clínica de pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con Cerebrolysin (CBL10) o placebo. Los cambios van desde mejoría marcada (1) a empeoramiento marcado (7), pasando por sin cambios (4). Obsérvese el desplazamiento hacia la izquierda (mejoría) de las barras que representan a los pacientes tratados con Cerebrolysin (amarillo) (Alvarez et al., Eur J Neurology, 2006)

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Alzheimer. Es cierto que estos medicamentos se utilizan también en las otras formas de demencia y que existen muchos otros medicamentos que, aún sin estar indicados específicamente, se prescriben con frecuencia para tratar a los pacientes dementes.

figura 5 Imágenes de la carga de amiloide cerebral (rojo) obtenidas mediante PET (ligando: compuesto de Pittsburg-B) de sujetos control (C), y de pacientes con deterioro cognoscitivo leve (M) o con enfermedad de Alzheimer (A) (Lopresti et al, Journal of Nuclear Medicine, 2005)

“

de depresión. De ahí que la mayoría de los casos acudan al médico cuando ya están en un estadio moderado de la enfermedad y no en el inicial. Por tanto, ante la mínima sospecha es recomendable acudir a un médico con experiencia en demencias. Esto es importante porque los beneficios del tratamiento son mayores cuanto antes se inicie.

Tratamiento de las demencias ¿Qué hay de nuevo? El tratamiento de las demencias requiere un abordaje integral en el que se combinen fármacos, estimulación cognoscitiva, terapia física y medidas de apoyo a la familia-cuidadores. En lo que se refiere al tratamiento médico, es fundamental hacer un diagnóstico completo que incluya no sólo el tipo de demencia sino también otros factores asociados que puedan complicar la evolución clínica del paciente. Ciertas afecciones cardiacas, una diabetes mal controlada o algunas deficiencias vitamínicas, por ejemplo, pueden empeorar los síntomas demenciales con independencia del tipo de demencia.

En la enfermedad de Huntington (EH) se observan movimientos involuntarios como tics y sacudidas Respecto al tratamiento farmacológico, actualmente sólo existen medicamentos con indicación específica de uso para la enfermedad de

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Los medicamentos disponibles a día de hoy son cuatro. Tres de ellos (Donepezilo, Galantamina y Rivastigmina) son del mismo tipo y se denominan anticolinesterásicos porque inhiben una enzima (acetilcolinesterasa) que destruye la acetilcolina, un trasmisor químico cerebral importante para los procesos de memoria. El cuarto medicamento aprobado específicamente es la Memantina que evita los efectos excitotóxicos del Glutamato en el cerebro. Todos estos fármacos se usan para el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, y en general de las otras demencias, pero no se ha podido demostrar que modifiquen o retrasen el curso de la enfermedad.

En el momento presente existen muchos otros medicamentos en desarrollo que actúan por mecanismos muy diversos. El objetivo fundamental de la mayoría de las investigaciones que se están llevando a cabo es el de encontrar medicamentos capaces de retrasar la progresión de la enfermedad. En este sentido, las dos grandes líneas actuales de investigación se centran en la búsqueda de fármacos anti-amiloide para reducir la acumulación cerebral del amiloide y de agentes de tipo neurotrófico que protejan a las neuronas contra la degeneración. La estrategia más prometedora en cuanto a la investigación de medicamentos anti-amiloide es la orientada a desarrollar vacunas contra el amiloide (para una exposición detallada del tema ver el número uno de esta revista). Entre las vacunas en desarrollo se encuentra MimoVax (vacuna por mimotopos). Esta vacuna, desarrollada mediante un proyecto financiado por la Comunidad Europea en el que participa un grupo de investigadores del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes (A Coruña, España), podría estar disponible en el plazo de dos años (para más información: www.mimovax.eu). De los agentes con actividad neurotrófica en investigación, el más desarrollado es Cerebrolysin. Este compuesto, además de tener efectos de tipo neurotrófico, es capaz de reducir la acumulación de amiloide cerebral por un mecanismo específico descubierto hace poco por el grupo de E. Masliah (Universidad de San Diego, California, USA). Nuestro grupo también ha demostrado recientemente que Cerebrolysin puede normalizar

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los niveles elevados de un factor inflamatorio denominado factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa) en el suero de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Este hallazgo es importante porque el TNF produce apoptosis, un tipo de muerte celular, y promueve la acumulación de amiloide. En el último estudio clínico realizado en el Centro Médico EuroEspes se ha visto que Cerebrolysin mejora significativamente la situación clínica de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, incluso tres meses después de finalizar el tratamiento. (Fig 4)

Factores de riesgo de las demencias ¿Podemos hacer algo para prevenirlas? Hay factores de riesgo como la edad, los antecedentes familiares o la genética que no podemos modificar. Sin embargo, existen muchos otros factores de riesgo para los que podemos adoptar medidas preventivas. La pregunta siguiente es: ¿Es esto suficiente para evitar la demencia? Aunque no existe una respuesta concluyente, todos los indicios apuntan a que, cuando menos, puede permitirnos retrasar la aparición de los síntomas. Entre estos factores de riesgo sobre los que podemos intervenir se encuentran: la actividad física, la “actividad mental”, la dieta rica en grasas y los niveles altos de colesterol, la obesidad, el tabaco, el alcohol, la diabetes, la hipertensión arterial, las enfermedades cardiacas, la depresión y el estrés. Por tanto, el tener un estilo de vida sano, con niveles adecuados de actividad física y mental (participación en actividades intelectuales y sociales), una dieta equilibrada (restringir el consumo de grasas saturadas, tabaco y alcohol) y un buen control del estrés parece

muy recomendable. El consumo con moderación de vino tinto y café parece tener propiedades protectoras, al menos contra la enfermedad de Alzheimer. El control correcto de algunas enfermedades como diabetes, hipertensión y depresión también ayuda a mitigar su influencia sobre la aparición de demencia. Además de lo expuesto anteriormente, es posible que en un futuro no muy lejano podamos utilizar las vacunas que se están desarrollando no sólo para tratar la enfermedad una vez que aparece sino incluso preventivamente. Es este sentido, es de gran ayuda el contar con una prueba que nos permita detectar la presencia de depósitos de amiloide en el cerebro antes de que apa-

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El consumo con moderación de vino tinto y café parece tener propiedades protectoras contra el Alzheimer rezca la demencia. Esto ya es posible gracias al desarrollo de una técnica de PET (tomografía por emisión de positrones) con el compuesto de Pittsburg-B, agente que se une al amiloide. En la figura 5 puede observarse como algunos sujetos con deterioro cognoscitivo leve y sin demencia (M-4) presentan una carga de amiloide cerebral similar a la de pacientes con enfermedad de Alzheimer (A-2). Es posible que esta técnica pueda utilizarse en el futuro para predecir el desarrollo de la enfermedad en ciertas personas y para poder tratarlos de forma preventiva.

Antón Álvarez, MD, PhD neurofarma@euroespes.com

Bibliografía Alzheimer’s Association Report. Alzheimer’s disease facts and figures 2007. Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, Hall K, Hasegawa K, Hendrie H, Huang Y, Jorm A, Mathers C, Menezes PR, Rimmer E, Scazufca M; Alzheimer's Disease International. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366(9503):2112-7. Korczyn AD. The underdiagnosis of the vascular contribution to dementia. J Neurol Sci 2005;229-230:3-6. Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM, Gass J, Rademakers R, Lindholm C, Snowden J, Adamson J, Sadovnick AD, Rollinson S, Cannon A, Dwosh E, Neary D, Melquist S, Richardson A, Dickson D, Berger Z, Eriksen J, Robinson T, Zehr C, Dickey CA, Crook R, McGowan E, Mann D, Boeve B, Feldman H, Hutton M. Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature, 2006; 442(7105):916-9. Álvarez XA, Cacabelos R, Laredo M, Couceiro V, Sampedro C, Varela M, Corzo L, Fernández-Novoa L, Vargas M, Aleixandre M, Illescas E, Linares C, Granizo E, Dafin M, Moessler H. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s Disease. Eur J Neurology 2006; 13:46-54. Álvarez A, Corzo L, Couceiro V, Sampedro C, Cacabelos R. Cerebrolysin reduces the increased levels of serum tumor necrosis factor-alpha in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia, 2006, 2(3): 370. Lopresti BJ, Klunk WE, Mathis CA, Hoge JA, Ziolko SK, Lu X, Meltzer CC, Schimmel K, Tsopelas ND, DeKosky ST, Price JC. Simplified quantification of Pittsburgh Compound B amyloid imaging PET studies: a comparative analysis. J Nucl Med, 2005; 46(12):1959-72

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La placent humana sabiduría genética, Biología de los mamíferos placentarios

Q 20

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UÉ significa ser mamífero placentado?

Los seres humanos somos mamíferos placentados, y eso significa que compartimos con el resto de especies de la misma estirpe ciertos mecanismos fundamentales para la vida, especialmente en lo que se refiere a la reproducción.

Desde que se unen las células germinales y se materializa la unión genética procedente de la madre y el padre (fecundación), la continua división celular irá dando lugar a distintos tejidos. El nuevo ser que se desarrolla en el útero materno va a necesitar de elementos de protección y al mismo tiempo de intercambio de nutrientes y derivados metabólicos, formándose para ello las estructuras conocidas como placenta, cordón umbilical y líquido amnió-

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Los avances en genética nos permiten conocer, cada vez con más profundidad, las directrices naturales destinadas a la preservación de la vida. Entre esos mecanismos se encuentran genes como el PEG3, por el que se codifica en los mamíferos placentados el desarrollo fetal, el comportamiento de las hembras durante el parto y los cuidados maternales a sus descendientes. La Amniofagia (ingestión de su propio líquido amniótico) y Placentofagia (ingestión de su propia placenta una vez que ésta es alumbrada) son comportamientos inducidos por el gen PEG3 en los mamíferos hembra. Actualmente se realizan estudios sobre la composición bioquímica de la Placenta y su finalidad fisiológica en el periodo posterior al parto. La investigación médica se dirige hacia una nueva comprensión de la fisiología del parto y la lactancia en los seres humanos.

, instinto inteligente tico, conteniendo el material genético materno-paterno (Fig. 1). En las hembras de mamíferos, durante el inicio o en el transcurso del parto, el líquido amniótico es ingerido por la madre de forma instintiva. A este comportamiento se le denomina Amniofagia. Hay teorías que sugieren que dicho comportamiento tiene que ver con la eliminación de restos orgánicos que sirvan de pista a potencia-

les depredadores. Pero cuando estudiamos la composición del líquido amniótico comprendemos que evidentemente la función que tiene la ingesta del mismo por parte de la madre está más bien de acuerdo con las necesidades fisiológicas del propio parto. El líquido amniótico contiene básicamente tres sustancias de gran relevancia para la progresión del parto: junio 2008

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La placenta humana

EMBRIÓN, CORDÓN Y PLACENTA CONTIENEN LOS GENES MATERNOS Y PATERNOS

EMBRIÓN LÍQUIDO AMNIÓTICO CORDÓN UMBILICAL PLACENTA

GENES DEL PADRE: GENES DE LA MADRE:

Fig.1

Embrión, Cordón y Placenta contienen los genes materno y paterno

Prostaglandinas, sustancias que van a contribuir a la dilatación del cuello uterino. Oxitocina, hormona que facilitará el parto mediante el estímulo de las contracciones uterinas. POEF (Placental Opioid Enhancing Factor), sustancia endorfínica descubierta por Kristal, Neurofisiólogo de la Universidad de Búfalo, NY. Su actividad induce al bienestar materno y a la reducción del dolor.

“

En los mamíferos, la fisiología del parto se completa con la Amniofagia, circuito neuroendocrino, autoestimulante y facilitador de la progresión del parto.

Para la ciencia, la función placentaria del post-alumbramiento ha pasado desapercibida La placenta actúa a modo de barrera, controlando el paso de sustancias desde ambos lados, el lado fetal y el lado materno. Gracias a su sistema de histocompatibilidad particular (HLA-G), el organismo materno acepta la presencia del tejido fetal, diferente al genoma materno, y que en otras circunstancias sería objeto de rechazo inmunológico.

La placenta presenta una actividad endocrina fundamental en el mantenimiento del embarazo y en la puesta en marcha de la dinámica del parto. Una vez que se produce el nacimiento, tras un periodo más o menos corto, se produce el alumbramiento de la placenta.

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La placenta ha acompañado al feto en el transcurso de todo el embarazo y ha servido de órgano intermediario entre la madre y el feto. Es un órgano que controla y dirige el embarazo y el parto, siendo ingerida por la hembra tras ser alumbrada. La placentofagia es la ingestión materna de la placenta en el post-alumbramiento, fenómeno que forma parte del comportamiento característico de los mamíferos placentados. La placentofagia es la función extrauterina de la placenta, tanto en mamíferos carnívoros como herbívoros. La información científica recopilada de fuentes antropológicas indica que el ser humano, como mamífero, también se ha servido de dicho mecanismo natural. Las hembras mamífero no reciben ningún tipo de instrucción acerca de cómo parir y qué hacer con el líquido amniótico, la placenta y la cría recién nacida. Esta “sabiduría natural” proviene de la actividad de un gen (PEG3) que se hereda del padre y se activa en la madre durante el parto. Lo más sorprendente para los seres humanos de hoy, en pleno siglo XXI, es que este gen que induce a la placentofagia, está presente también en el genoma humano. Este hecho refuerza el interés en el estudio de este comportamiento maternal, que junto con la lactancia y los cuidados neonatales, forma parte del componente instintivo heredado de nuestra especie. ¿Y para qué todo esto? Los beneficios de la reincorporación placentaria, siguiendo las vías fisiológicas que rigen el apetito, la ingesta y el bienestar justo en el momento del parto, constituyen un comportamiento que facilita la integración de los procesos vitales del recién nacido en sus nuevas condiciones de vida. La naturaleza prepara durante el periodo de gestación lo que en última instancia va a ser la “Medicina-Alimento” de la madre. Esto va a permitir que se recupere de forma óptima tras el esfuerzo de parir, recibiendo en este primer periodo postparto una nutrición especial que le permite reponerse psicoemocionalmente, e iniciar la producción láctea inducida de forma particular por una placenta creada durante unas condiciones específicas, en un embarazo concreto y en un medio ambiente determinado. Para la ciencia, hasta el momento actual, la función placentaria del post-alumbramiento ha pasado desapercibida en el estudio de la fisiología humana del puerperio. En estudios realizados sobre la composición de la placenta humana(1) se informa que este órgano contiene la totalidad de los principios inmediatos de cuya actividad conocida podemos comprender su finalidad fisiológica, y por tanto nada más alejado del concepto de material de desecho que es ingerido para evitar ser descubiertos por depredadores. En lo re-

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ferente a esto último, es como si nos explicáramos que la hembra da de mamar a su cría para evitar dar pistas a los depredadores al gotear su leche en el suelo.

“

En lengua alemana a la placenta se le denomina Mutterkuchen, literalmente “el pastel de la madre”. La composición bioquímica de la placenta en cuanto a vitaminas, hormonas, minerales, aminoácidos, lípidos, enzimas, etc., es la IDR, ingesta dietética recomendada por la naturaleza en el puerperio inmediato, y cuya composición hormonal e inmunológica determina el reequilibrio materno y del neonato a través de la lactancia. Ambos aspectos –la generalización en la ingesta placentaria en mamíferos y la ausencia de estudios bromatológicos- nos ha movido a iniciar esta línea de investigación.

La ingesta de placenta tiene preferencia sobre otros nutrientes como carne, hígado... Debido a la alta especificidad de cada placenta, cuya formación responde a los requerimientos concretos de la unión madre-hijo, cabe deducir que la composición de la placenta se establece en función de mecanismos autorreguladores que servirán para la adaptación del nuevo ser al medio ambiente, a través de la lactancia inducida bajo la influencia de la placenta. En estudios de experimentación animal(2) se resalta la generalización de la ingesta placentaria como comportamiento común en los mamíferos placentados. El ser humano, por el contrario, carece en la actualidad de este recurso natural por motivos culturales, exceptuando aquellos grupos minoritarios que mantienen vigentes pautas culturales consideradas hoy día primitivas, en los que se conserva este comportamiento genéticamente codificado. En la cultura dominante actual no se practica la placentofagia, exceptuando los recientes movimientos de defensa de esta práctica, que la promueven.

La placentofagia en la ciencia médica y en las ciencias del comportamiento Bases fisiológicas En los múltiples estudios realizados en experimentación animal, se define la placentofagia como un fenómeno nutricio específico, mediado

por mecanismos neuro-hormonales. Se ha observado que la ingesta de la placenta, después de ser alumbrada por la madre, tiene preferencia sobre otros nutrientes similares tales como carne, hígado, corazón etc. y que la hipofagia (reducción del apetito) que precede al parto concluye únicamente con el consumo de la placenta, membranas y líquido amniótico, observándose saciedad fisiológica después de ingerida la propia placenta(3).

El periodo durante el cual una hembra formará un vínculo con una cría específica es menos de 24 horas

Además de contener estrógenos placentarios y progesterona placentaria, la placenta produce hormonas proteicas tales como: gonadotropina coriónica-hCG, lactógeno placentario humanohPL, adrenocorticotropina coriónica (cACTH) y POEF (Placental Opioid-Enhancing Factor), de la cual derivan beta-endorfinas y betalipotropinas, relaxina, tirotropina coriónica-hCT, hormonas liberadoras similares a las hipotalámicas (GnRH, TRH, CRH, somatostatina), inhibina, y proteínas específicas del embarazo, muchas de las cuales no están definidas sus funciones precisas (Fig. 2). La estimulación vaginal-cervical como resultado del paso del feto por el canal del parto causa liberación de oxitocina vía espinal aferente con conexiones neuronales al hipotálamo, donde

Componentes hormonales de la placenta humana

HORMONAS PLACENTARIAS

PLACENTA

ESTRÓGENOS PROGESTERONA GONADOTOPINA CORIÓNICA LACTÓGENO PLACENTARIO ADRENOCORTICOTROPINA CORIÓNICA TIROTROPÍNA CORIÓNICA RELAXINA PP1 - PP20 GnRH, TRH, CRH, STH POEF (Placental Opioid-Enchancing Factor)

Pacheco Romero (1993) Redman, Sargent y Starkey (1995) García Parra (1990))

Fig.2 Fi 2

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FUNDAMENTOS FISIOLÓGICOS Estimulación vaginal - Cervical

Oxitocina Vía Espinal Aferente Hipotálamo

Hipófisis Posterior 24h Vínculo

Sangre

Estrógenos Progesterona Oxitocina-Prolactína HOUPT (200)

Bulbo Olfatorio

Monoaminas

Identificación

Las investigaciones realizadas han confirmado la utilidad de la placenta como lactagogo (estimulante de la producción de leche en la madre), debido a la presencia de lactógeno placentario, entre otros factores(7). En experimentación animal, el consumo de placenta y líquido amniótico propio de la hembra mamífero, produce un incremento significativo en la producción de calostro y leche(5).

Fig.3

Neurofisiología del parto. La identificación entre madre y recién nacido

“

se sitúan las células productoras de oxitocina (Fig 3). Estas células, a través de sus axones, llevan la hormona hacia la hipófisis posterior en donde se libera a la corriente sanguínea periférica o hacia otras partes del cerebro incluyendo el bulbo olfatorio. En éste, la oxitocina estimula la liberación de monoaminas, las cuales inician un periodo sensitivo durante el cual la madre podrá identificar el olor de su cría como propio(6). La cría también identifica como propio el olor de su madre, de ahí la reacción de todos los humanos ante el olor de un bebé, una reacción de identificación placentera con los primeros momentos de su existencia. El periodo durante el cual una hembra formará un vínculo con una cría específica es, probablemente, menos de 24 hs. Aparentemente, una caída en los estrógenos y progesterona, un aumento de los niveles de oxitocina y posiblemente prolactina, la estimulación cervical y la presencia de una pequeña criatura mojada en líquido amniótico, son todos factores involucrados en el comportamiento materno de los mamíferos.

El periodo durante el cual una hembra formará un vínculo con una cría específica es menos de 24 h. En los estudios realizados se ha observado que la ingestión de placenta aumenta la respuesta analgésica opioide. La existencia de POEF en placenta y líquido amniótico, parece ser importante en la supresión del dolor durante el parto y en el desencadenamiento del comportamiento maternal, produciendo cambios en la actividad opioide endógena del sistema nervioso central, lo cual indica un mecanismo natural dirigido posiblemente a la recuperación del esfuerzo producido por el trabajo de parto(4,5).

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La existencia de la totalidad de las hormonas hipofisarias de origen placentario nos abre el interrogante no sólo de su posible actividad en la unidad materno-neonatal sino en los mecanismos bioquímicos destinados a facilitar su absorción (y a qué niveles del tracto digestivo se realizan) dada su administración vía oral prescrita por la naturaleza.

La actividad opioide-analgésica del POEF da como resultado un aumento de los niveles de beta-endorfinas y beta-lipotropinas e indica su posible influencia en la recuperación psicoemocional del trabajo de parto (y en el neonato si se observara su presencia en leche materna). Se deduce de este hecho la importancia de realizar investigaciones complementarias que dieran como resultado la incidencia de este factor en los cuadros de depresión postparto. La depresión posparto es un trastorno frecuente que afecta del 8 al 12% de las mujeres tras el parto. Este padecimiento pasa desapercibido habitualmente, por lo que no es detectado por aquellos profesionales de la salud que tratan a la mujer durante este periodo crítico de la vida. Sus consecuencias negativas consisten en que los síntomas pueden hacerse crónicos, además del consiguiente deterioro del bienestar familiar y las alteraciones en el desarrollo psicológico del recién nacido. La carga de hormonas estrogénicas y progesterona aportadas en la placentofagia podrían modificar la deprivación hormonal observada en el puerperio inmediato en general y en la depresión postparto en particular. ¿Cómo se ha estudiado el efecto del POEF? Estudios realizados en experimentación animal mediante vagotomía gástrica(8), revelan el bloqueo del efecto de facilitación analgésica opioide producido por la ingesta placentaria. Se ha demostrado que la ingestión de líquido amniótico o placenta por ratas aumenta la analgesia mediada por opioides, inducida por la inyección de morfina, estimulación vaginal cervical o finalización de embarazo(4). Esta facilitación producida por la ingestión de líquido amniótico o placenta parece ser específica a la

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Vitaminas en placenta Humana (microgr/gr) A acción de opioides centrales. Para examinar la posibilidad de que la información es transmitida a través del nervio vago se realizó una vagotomía gástrica selectiva comparando los efectos tras la ingestión de placenta o carne. La facilitación opioide se vio bloqueada en aquellas en las que se practicó la vagotomía gástrica selectiva. Como regulador de la homeostasis en el postalumbramiento, la placenta contiene tromboplastina placentaria, vitamina k placentaria, y oxitocina, los cuales podrían actuar como elementos activos en la hemorragia postparto, con la consecuente ventaja en el campo de la medicina preventiva. En aquellos lugares donde las mujeres dan a luz alejadas de centros sanitarios y con pocos medios, es de gran ayuda conocer esta información. Ante la anemia fisiológica que se produce en la mayoría de los embarazos, es importante considerar la recarga férrica que supone la placentofagia, tanto para el organismo materno como para el neonatal vía lactancia, así como del resto de los minerales contenidos en la placenta. Con respecto a las necesidades nutricionales de vitamina K del lactante, ésta es indispensable para la síntesis de numerosos factores que intervienen en los mecanismos de la coagulación: protrombina o factor II, proconvertina o factor VII, factor antihemofílico B o factor XI, y el factor Stuart o factor X.

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La leche humana estudiada hasta el momento actual es deficitaria en vitamina K. La presencia de vitamina K en leche materna (sin placentofagia) es por termino medio de 0,02 mg por 100 mg. Los recién nacidos tienen al nacer una hipoprotrombinemia que dura unos días. Este hecho puede favorecer el síndrome hemorrágico del recién nacido. La alimentación y desarrollo de la flora intestinal permiten un aporte suficiente de

El comportamiento maternal de la placentofagia se halla codificado genéticamente vitamina K y la tasa de protrombina se normaliza progresivamente. Los prematuros tienen una tasa de protrombina aún más baja, y por otro lado hemos visto que la leche humana (sin pla-

D E

Composición placentaria de vitaminas y minerales

K Cu

Zn Mg++

Fe Cd Mn Fig.4

centofagia) es bastante pobre en vitamina K. De todo ello se deriva que está indicado administrar a los recién nacidos, y sobre todo a los prematuros, dosis bajas de vitamina K1 (Filoquinona), de 1 a 3 mg por día. El contenido en vitamina K de la placenta es de 101,5 mg por 100 g(9). Este dato refuerza el interés en el estudio de la Placentofagia (Fig. 4).

¿Y qué nos cuenta la genética? El comportamiento maternal de la placentofagia se halla codificado genéticamente a través del gen PEG3, estudiado en animales y presente también en la porción cromosómica humana 19q13.4, con expresión monoalélica desde el alelo paterno. Dicho gen codifica determinado tipo de proteína implicada en funciones celulares tales como el crecimiento, apoptosis y comportamiento maternal perinatal. Múltiples isoformas del gen PEG3 son expresadas paternalmente. Estos resultados son los primeros que muestran que el locus humano 19q13.4 contiene esta región impresa relacionada con expresión neural y roles de comportamiento(10). En humanos, tanto en ovario como en placenta se muestran altos niveles de expresión del PEG3, estando presente también en cerebro, corazón, riñón, glándula adrenal y pulmón. El estatus impreso del PEG3 a través de toda la vida asociado con su expresión neural y roles imputados en la regulación del crecimiento celular sugieren que el PEG3 puede actuar como supresor tumoral así como para alteraciones en el neurocomportamiento(11-13). Estudios realizados sugieren junio 2008

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la restauración del equilibrio materno tras el parto y al establecimiento de una lactancia materna específica, personalizada. El futuro de las investigaciones en esta línea quizás nos aporte nuevas herramientas terapéuticas y una comprensión más completa del ser humano como un mamífero inteligente, servidor de la naturaleza a la cual venera como fuente de vida. Algo que no suene a cambio climático, hambre y guerra. La placenta presenta una actividad endocrina fundamental en el mantenimiento del embarazo

“

que el gen humano PEG3 paternalmente expresado funciona como un supresor tumoral al ser introducido su DNAc en células de glioma(14). Se observa una reducción en la eyección láctea debido a una reducción en la funcionalidad de las neuronas oxitocínicas hipotalámicas en madres con una mutación en el gen PEG3(15). Cuando un gen deja de actuar en las sucesivas generaciones, termina por desaparecer. La importancia que la naturaleza da a la placentofagia la podemos deducir del mecanismo utilizado para salvaguardar el gen que la dirige. El gen PEG3 es transmitido por el genoma paterno y se activa en la hembra en el momento del parto. Si fuese la hembra la encargada de transmitirlo, y en sucesivas ge-

El asco y los prejuicios son las vendas que impiden avanzar a la ciencia neraciones dejara de activarse, terminaría por perderse. Sin embargo es el genoma paterno quien lo transmite, motivo por el cual, tras generaciones de mujeres que no han realizado la placentofagia, hoy día continúa el gen en el ser humano, salvaguardado en el genoma masculino.

Conclusión

Sergio L. Sánchez Suárez Médico y Máster en Nutrición Centro_invest_perinat@yahoo.es

junio 2008

La fisiología del ser humano y en especial del parto, tiene una asignatura pendiente con respecto al estudio de la función extrauterina de la placenta. El conocimiento actual sobre la composición bioquímica del líquido amniótico y la placenta humana nos permiten comprender que su actividad no acaba al finalizar su misión intrauterina. Se nos ha abierto una puerta al estudio de su influencia desde el punto de vista nutricional, los mecanismos genéticos, inmunológicos y neuroendocrinos destinados a

El asco y los prejuicios son las vendas que impiden avanzar a la ciencia en el estudio de los mecanismos naturales. La ciencia mira con la intención de aprender, el necio juzga sin ni siquiera mirar. Doy gracias a la ignorancia que me invita a buscar.

Bibliografía 1 SANCHEZ SUAREZ, S. Estudio Bromatológico de la Placenta Humana. (Master de Nutrición, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria-ULPGC) (2003). 2 KRISTAL M.B. Placentophagia: A Biobehavioral Enigma (or De gustibus non disputandum est), Neurosci Biobehav Rev 1980; 4:141-150. 3 KRISTAL, M.B. Enhancement of opioid-mediated analgesia: a solution to the enigma of placentophagia. Neurosci Biobehav Rev 1991; 15:425-35. 4 KRISTAL, M.B. et al. Amniotic fluid ingestion before vaginal/cervical stimulation produces a dose-dependent enhancement of analgesia and blocks pseudopregnancy. Physiol Behav 1991; 50:11-5. 5 PINHEIRO, HURNIK, Efeito de placentofagia no consumo alimentar, fermentaçao rumial e produçao de colostro de vacas periparturientes. Dep. of Animal & Poultry Sci, University of Guelph,ON, Canada (1997). 6 HOUPT, K.A. Small Animal Maternal Behavior and its Aberrations. International Veterinary Information Service,Ithaca,New York,USA. (2000). 7 SOYKOVÁ-PACHEROVÁ Placenta as a lactagogon. Gynecologia 1954; 138: 617627. 8 TARAPACKI, J.A., THOMPSON, A.C. y KRISTAL, M.B. Gastric vagotomy blocks opioid analgesia enhacement produced by placenta ingestion. Physiol Behavi, 1992; 52: 179-182. 9 GARCÍA PARRA et al. La placenta humana. Estudio bibliográfico de su composición química y sus extractos. Rev Cubana Farm, 1990; 24:159-184. 10 HAYASHIDA, S. et al. Construction of a physical and transcript map flanking the imprinted MEST/PEG1 region at 7q32. Genomics 2000; 66: 221-5. 11 LEFEBVRE, Abnormal maternal behaviour and growth retardation associated with loss of imprinted gene Mest. Nature genetics, 1998; 20:163-169. 12 MURPHY, K. Imprinting of PEG3, the human homologue of a mouse gene involved in nurturing behaviour. Genomics 2001; 71:110-117. 13 BEECHEY, C.V. Peg 1/Mest locates distal to the currently defined imprinting region on mouse proximal chromosome 6 and identifies a new imprinting region affecting growth. Cytogenet Cell Genet 2000; 90:309-314. 14 KOHDA, T, et al. Tumour suppressor activity of human imprinted gene PEG3 in a glioma cell line. Genes Cells 2001; 6:237-47. 15 KEVERNE, Li L. et al. Regulation of maternal behavior and offspring growth by paternally expressed Peg3. Science 1999; 284:330-3.

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los

Genios de la

locura

por Ramón

Cacabelos

rcacabelos@gen-t.es

Evolución del Conocimiento sob

L 28

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A locura es uno de los más grandes enigmas que

rodean al ser humano desde sus orígenes. El trastorno mental está omnipresente en la historia del hombre, condicionando su existencia, remarcando su fragilidad, abocándolo a la marginación, apartándolo de su lugar en la sociedad, privándolo de libertad, arruinando su dignidad, y predeterminando su futuro. La locura en el contexto de los últimos 5.000 años se ha visto como una desviación de la normalidad, conce-

bida en ocasiones como maldición divina (época de miedo y castigo), otras como proyección de un entorno sociofamiliar enfermo (época de reclusión), y más cuerdamente, en los últimos tiempos, como una enfermedad que afecta al cerebro y que merece respeto y consideración (época de comprensión y lástima). Sus distintas formas de expresión han contribuido a una gran confusión a la hora de entender sus causas, precisar su diagnóstico y abordar su tratamiento, desde modelos

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obre la Enfermedad Mental irracionales hasta las formas más sofisticadas de intervención terapéutica; pero a pesar de los avances de la ciencia y la medicina, el concepto de locura persiste en la sociedad con un significado maldito, entre otras cosas porque lo que más aterra al hombre es perder la cabeza. Después de todos los vaivenes históricos sufridos por la psiquiatría, como ciencia de la mente, y del incongruente divorcio entre psiquiatría y neuro-

logía, el conocimiento acumulado en los últimos 50 años sobre las funciones del cerebro ha arrojado luz suficiente para entender la locura como una disfunción cerebral que afecta al raciocinio, a la percepción de la realidad y a la elaboración del pensamiento, dando como resultado conductas aberrantes; funciones éstas que, junto con la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y la memoria, dan fundamento a los principios que dignifican a nuestra especie. Desde antiguo se junio 2008

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Los genios de la locura

Hipócrates (460-370 a.C.)

pudo comprobar que esta disfunción cerebral podía aparecer de forma espontánea en algunas personas, mientras que en otras era una constante repetitiva en determinadas familias, insinuando un importante componente genético. El misterio de la genética de la locura ha permanecido oculto a lo largo de los siglos hasta la actualidad, y aún ahora, con los grandes avances de la genómica, el cerebro se resiste a desvelar los secretos que conforman las bases de la mente humana. Así, la búsqueda del significado de la locura nos deja un legado histórico paralelo al del conocimiento de la medicina desde la antigüedad hasta el presente.

De la Antigüedad a los Clásicos

Galeno (130-200 d.C.)

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La imagen de la locura aparece en el mundo prehistórico de Mesopotamia, Egipto, los Hebreos (la enfermedad mental de Saúl, la psicosis delirante (licantropía) de Nabucodonosor (605-652 a.C.)), los Persas del profeta Zoroastro (Zaratustra)(sVI a.C.), los Vedas de Extremo Oriente y el budismo de Gautama Buda (568-488 a.C.), y en la Europa pre-clásica de los celtas; pero cuando empieza a tomar cuerpo de doctrina es en la Grecia clásica de Homero (sVIII a.c.), Eurípedes (485-406 a.C.), Sófocles (496-406 a.C.), Sócrates (469-399 a.C.), Platón (429-348 a.C.) y Aristóteles (384-322 a.C.). Para los pensadores griegos la locura evolucionó desde el concepto de castigo divino de Homero (con Esculapio como Dios de la Medicina), a la calamidad del alma de Platón.

La imagen de la locura aparece en el mundo prehistórico de Mesopotamia, Egipto, Los Hebreos...

Maimónides (1135-1204)

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Este periodo evolutivo discurría al paso del progreso social y filosófico. Durante casi dos siglos (600-450 a.C.), el interés de los filósofos griegos fue de tipo cosmológico, bajo el dominio de Tales de Mileto (650-580 a.C.)(padre de la ciencia y de la teoría cosmológica, heredada de los egipcios), Anaxímenes (570-500 a.C.), Heráclito de Éfeso (536-470 a.C.), Jenófanes (530 a.C.)(fundador de la escuela eleática), Pitágoras (580-500 a.C.), primero en insistir en que el cerebro es el órgano del intelecto y sede de la enfermedad mental, Anaxágoras (500-400 a.C.), primer disecador sistemático de animales, y los dos grandes médicos de la era preclásica, Alcmeón de Crotona (500 a.C.), el primero en experimentar con cerebros y escribir un tratado de

medicina, y Empédocles de Agrigento (490-430 a.C.), fundador de la medicina italiana, creador de la teoría de los cuatro elementos (fuego, tierra, agua y aire) y los cuatro humores (sangre, flema, bilis amarilla y bilis negra), primero en postular –muchos siglos antes que Darwin (18091882)– la evolución por medio de la supervivencia del más apto, y precursor de la escuela hipocrática. A este periodo siguió la época antropológica (450-400 a.C.), con el hombre como centro de interés, a la que siguió la época éticosociológica de Platón y Aristóteles, y más tarde los sistemas estoicos y epicúreos del periodo helenístico y romano. Para Hipócrates (460-377 a.C.), el padre de la medicina occidental, la locura y otros trastornos de impacto psicológico (antiguamente mágicos, como la enfermedad sagrada –la epilepsia–) eran enfermedades del cerebro (el órgano más importante del cuerpo humano: “el cerebro es el intérprete de la consciencia”) que requerían un manejo empírico y una intervención natural (vis medicatrix naturae). Los hipocráticos efectuaron la primera clasificación de las enfermedades mentales, diferenciando epilepsia, manía, melancolía y paranoia; el propio Hipócrates trataba la locura con eléboro, y promulgó su famoso aforismo del primum non nocere (primero no hacer daño) para dejar constancia de las limitaciones de la medicina y cultivar la prudencia que debe adornar al médico en su labor intervencionista: “la vida es corta; la ciencia, larga; la oportunidad, fugaz; el experimento, peligroso; el juicio, difícil. No es suficiente que el médico haga todo lo necesario; el paciente y los que le cuidan deben colaborar y las circunstancias deben ser favorables”. El perfil de la locura como mal orgánico propuesto por Hipócrates fue declinando gradualmente hasta el Renacimiento, sin que Galeno (130-200 d.C.) ni Ariteo de Capadocia (120-200 d.C.) aportasen nada nuevo, salvo ideas erróneas, en el caso de Galeno, o profusas descripciones de los rasgos de la locura y la personalidad prepsicótica por parte de Ariteo. Un sabio precursor de la psicología fue Protágoras de Tracia (480-410 a.C.), fundador de la epistemología (estudio del proceso del conocimiento) y contemporáneo de Hipócrates. Para Protágoras “la observación es una interacción entre el objeto y el observador; así pues, el resultado de esta interacción, que constituye el contenido de nuestras percepciones, depende no sólo de la naturaleza del objeto sino también de la naturaleza del observador” (dogma básico de la psicofisiología). Los principios del racionalismo y de la psicología sensorial fueron desarrollados por Platón y Aristóteles. En el mundo heleno de Alejandría, destacaron Euclides (300-265 a.C.), Arquímedes (287-212 a.C.) y Eratóstenes (276-194 a.C.), pero quienes más contribuyeron al progreso médico

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fueron Herófilo (335-280 a.C.), padre de la anatomía, y Erasistrato (310-250 a.C.), padre de la fisiología, ambos ignorados y vilipendiados por la reverencia sectaria de los empíricos de su tiempo. La impronta del pensamiento griego fue tal en el devenir de los tiempos, que el propio Sigmund Freud (1856-1939), fundador del psicoanálisis y de la psiquiatría del diván, acabaría buscando el complejo de Edipo en las tragedias de Sófocles y su teoría de los sueños en la República de Platón. El imperio romano aportó poco al conocimiento de la medicina y el cerebro, especialmente debido a la animadversión por lo griego y a la fobia diletante del magistrado Catón (234-149 a.C.) para anatemizar la medicina. Archagatus (219 a.C.) y Asclepiades (124 a.C.) fueron los primeros griegos que ejercieron la medicina en Roma hasta que Julio César otorgó plena ciudadanía a los médicos griegos en el año 46 a.C. Asclepíades (129 a.C.-40 d.C.) fue seguidor de la escuela atomista de Leucipo (420-370 a.C.), Demócrito (460-360 a.C.) y Lucrecio (95-55 a.C.), y su discípulo Themison (124-43 a.C.) fundó el metodismo. Tras la debacle de Nerón y su médico de cámara, el tejedor de oficio y charlatán Thesalus de Trales (10-70 d.C.), destacó en tiempos de Tiberio el patricio Aurelio Cornelio Celso (25 a.C.-50 d.C.), que tradujo al latín muchas de las grandes obras médicas de la antigua Grecia y fue considerado el Hipócrates latino o el Cicerón de la medicina; sin embargo, la personalidad más destacada de este periodo fue la del cirujano de los gladiadores y protegido de Marco Aurelio, Claudio Galeno de Pérgamo (131-200 d.C.), cuya autoridad fue lamentablemente indiscutida durante los 1.500 años siguientes, gracias a su capacidad para plagiar y embellecer las ideas de sus predecesores griegos, así como su astuta habilidad para moverse en un universo monoteísta que no molestase a la iglesia. Todos lo errores de Galeno, edulcorados y magnificados por la incompetencia complaciente de sus seguidores, fueron puestos de manifiesto y técnicamente reventados por Andreas Vesalius (Vesalio) (15141564) en De humani corporis fabrica, acabando con ello el oscuro periodo del monoteísmo galénico que retrasó el progreso de la medicina durante siglos.

Edad Media Al desinterés romano por lo científico, la naturaleza, el cuerpo humano y la mente (a excepción de Soranus, Cicerón y Caelius Aurelianus), siguieron los tiempos tenebrosos del Medioevo, donde el conocimiento se encerró en los mo-

nasterios, sin que nuevas luces iluminaran el progreso de la ciencia. Dicen los historiadores de la psiquiatría Franz G. Alexander y Sheldon T. Selesnick que “el colapso del sistema romano de seguridad produjo una regresión general hacia las creencias mágicas, místicas y demonológicas de las que se había liberado el hombre siete siglos antes gracias a la genialidad griega”. San Benito de Nursia (480-543) y el benedictino Casiodoro (490-585) afincaron el concepto de medicina monástica; y la fe cristiana era el alimento capaz de dar soporte a los males del cuerpo y del alma; pero la fe es celosa y no admite la competencia seductora de la ciencia. El adagio medieval Credo quia absurdum est (lo creo porque es absurdo) desterró a la ciencia y la obligó a recluirse. En este contexto surgen las primeras herejías –el maniqueísmo– como combate mitológico dualista entre Ormuz, el espíritu bueno, y Ahriman, el diablo que posee la mente y el cuerpo de los enfermos mentales. En el exorcismo medieval se fundían la mitología cristiana y la demonología prehistórica; más tarde llegaría la asociación entre brujería y locura, con la consiguiente política persecutoria y de exterminio. En esta época de miseria científica y turbulencia social, emerge la figura de Aurelius Augustinus de Tagasta (San Agustín o Agustín de Hipona)(354-430), precursor de la fenomenología de Husserl, del existencialismo de Schopenhauer, Kierkegaard y Nietzsche, o del autoanálisis reflejado en sus Confesiones. Otro destacado de la época oscura fue Santo Tomás de Aquino (1225-1274), discípulo de San Alberto Magno y

William Harvey (1578-1657)

René Descartes (1596-1650)

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Surgieron los tiempos tenebrosos del Medioevo, donde el conocimiento se encerró en los monasterios conciliador de Aristóteles con el dogma cristiano, al que se opuso el franciscano Roger Bacon (1214-1292) con una defensa cerrada de la tradición empírico-racionalista, lo que le costó la censura de la iglesia y la condena de la universidad de Oxford. Entre el tiempo que separa la existencia de los dos fundamentalistas cristianos, desfilaron mentes destacadas de la escuela bizantina, como Aribasius (325-403), Aetius de Amida (527-565)(compilador de tres tipos de “frenitis”, enfermedad mental), Alejandro de Tralles (525-605) y Pablo de Aegina (625-690). En el siglo VI se inicia una nueva era en el pensamiento médico con la ascensión del Imperio Árabe, unos 2.500 años después de que

Carl von Linneo (1707-1748)

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Los genios de la locura

Philippe Pinel (1745-1826)

Jean Esquirol (1772-1840)

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el Imperio Persa hubiese contribuido al nacimiento de la medicina. Los árabes devoraron la cultura como botín de guerra y se convirtieron en los depositarios del conocimiento de la época con la ayuda de los nestorianos, que habían llevado a Siria y Persia los manuscritos griegos. El más importante de los médicos árabes fue Razés (865-025), conocido como “el Galeno persa”, médico-jefe del Hospital de Bagdad (uno de los primeros centros con sección dedicada a enfermos mentales); pero el más brillante fue el niño prodigio Avicena (980-1037), capaz de fusionar en su Canon (la biblia médica de Asia y Europa hasta el siglo XVI) la filosofía aristotélica, la observación hipocrática y la especulación galénica. La saga de los médicos árabes relevantes se completa con Avenzoar (1113-1162) y sus discípulos Averroes (11261198) y Maimónides (1135-1204), pertenecientes al Califato de Córdoba. La medicina árabe estuvo coartada por la prohibición del Corán de practicar disecciones anatómicas y la imposibilidad de mirar el cuerpo desnudo de una mujer. En la era cristiana se fundaron los primeros hospitales europeos: el de Lyon en el año 542, el HotelDieu de París en el 652, el de Santa María Della Scalla en Siena en el 898; y en paralelo, los árabes construyeron los primeros asilos para enfermos mentales en Marruecos, Bagdad (705), El Cairo (800), Damasco y Alepo (1270). El primer hospital europeo dedicado íntegramente a los enfermos mentales se construyó en Valencia en el año 1409.

La medicina árabe estuvo coartada por la prohibición del Corán de practicar disecciones anatómicas

James Parkinson (1785-1824)

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En el año 1240 Federico II llevó al pináculo de la fama a la escuela de Salerno, iniciada por Constantino el Africano (1020-1087), al decretar que era la única de todo el Sacro Imperio Romano con poder para otorgar un diploma médico oficial. Luego vinieron las persecuciones de la Inquisición que llevaron a la hoguera a Pietro Albano (1250-1316), de la escuela de Padua, y a Arnau de Vilanova (1240-1313), de la escuela de Montpellier, condenados ambos por herejía. Es en esta época de nuevas convulsiones sociales y de persecución inquisitorial cuando se retorna a concepciones demoníacas y a la influencia de la luna sobre el estado mental, de donde surge el sanbenito de “lunáticos” con el que cargaron los enfermos mentales durante siglos. En los albores

del Renacimiento, cuando los nuevos intelectuales empezaban a molestar a los mantenedores de la hegemonía eclesiástica, surgió la caza de brujas, como instrumento misógino por el que la mujer era un instrumento del demonio. El movimiento culmina con la obra Malleus Maleficarum (Martillo de Brujas) de Johann Sprenger y Heinrich Kraemer, para destruir a los disidentes, los cismáticos y los enfermos mentales, con la aprobación de la Iglesia, la monarquía y la universidad de Colonia.

Renacimiento En el siglo XIII hacen su aparición un grupo de hombres que pueden considerarse los pioneros del humanismo renacentista, representados por Giovanni Bonaventura (1221-1274) en Francia, Johannes Eckhart (1260-1328) en Alemania, y John Duns Scoto (1265-1308), William de Ockham (1280-1394) y Roger Bacon (1214-1294) en Inglaterra; a los que se suman, como reacción a la miseria intelectual de la Edad Media y el sometimiento político y social a las rigideces de la iglesia y del sistema feudal, Dante Alighieri (1265-1321), Giovanni Boccaccio (1313-1375) y Francesco Petrarca (1304-1374), que sustituyen la autoridad de la Iglesia por la autoridad de los clásicos, como primer paso hacia la emancipación intelectual. Es el Zeitgeist del Renacimiento. Las cosas ocurren cuando tienen que ocurrir; pero la ciencia no puede sustituir una autoridad por otra, ya que el sometimiento a una autoridad es contrario al proceso del conocimiento. De este modo, el Renacimiento Científico tuvo que esperar a que las ideas madurasen y el hombre se sintiese dueño de sus propias experiencias. El humanismo alcanzó su máximo exponente en Desiderio Erasmo (1465-1536), que escribio el Elogio de la Locura mientras visitaba a su amigo inglés Tomás Moro (1478-1535). En esta nueva concepción se desarrollan las obras de Leonardo da Vinci (1452-1519), Sandro Botticelli (1445-1510), Rafael (1483-1520), Miguel Angel (1475-1574), Tiziano (1485-1576), Tintoretto (1518-1594) y Signorelli (1445-1523). De todos, el más grande fue Leonardo, cuyos esquemas anatómicos fueron utilizados por los médicos durante siglos. La obra iconográfica del cuerpo humano renacentista la completó Berengarius de Capri (1470-1530), maestro en la esquematización del cadáver disecado. Luego vino el gran Vesalio (1514-1564), que desterró para siempre la pesada herencia de Galeno, lo cual le costó persecuciones, y acabó recluyéndose, desmoralizado y abatido por la estupidez humana, en la corte del emperador Carlos V. De humani

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corporis fabrica, publicada en 1543, fue una de las mayores contribuciones de la historia a la ciencia occidental, y abrió el camino a Giovanni Montanus (1498-1552), Johann Lange (1485-1565), Jean Fernel (1497-1558), Johann Weyer (15151588), Girolano Cardano (1501-1576), Gerolamo Mercuriale (1530-1606) y Félix Platter (1536-1614), el genio de Basilea que estableció que todas las enfermedades mentales eran debidas a algún tipo de lesión cerebral. Por la misma época también se manifiesta Ambrosio Paré (1510-1590), como el primer defensor de la concepción experimental en medicina. Importantes aportaciones a la psicología hicieron Pomponazzi (1462-1525) en Padua, Julio César Scalinger (1484-1558)(sentido cenestésico), Juan Luis Vives (1492-1540) en España (psicología educativa; lógica de las emociones), y los florentinos Marsilio Ficino (1433-1499) y Giovanni Pico della Mirandola (1463-1494). A los patrones de la modernidad renacentista se sumaron el psicólogo realista Michel Eyquem de Montaigne (1533-1592) y el psicólogo social y genio de las relaciones interpersonales Nicolás de Maquiavelo (1469-1527). La efervescencia del conocimiento en la Alta Edad Media también estimuló la fantasía popular, y junto al progreso de la astronomía, de la mano de Johannes Kepler (1571-1630), se pusieron de moda las artes adivinatorias y proliferaron los astrólogos, geomantes, quiromantes, aleuromantes y fisionomistas, abriendo el camino al mesmerismo y al hipnotismo. La medicina también cayó en la trampa y se popularizaron la sugestión y la imposición de manos como métodos curativos, destacando especialmente en estas artes el irlandés Valentine Greatrakes (16281666). La alquimia nace con Philipus Aureolus Paracelsus (1493-1541), cuyo verdadero nombre era Theophrastus Bombastus von Hohenheim, sanador de Erasmo y breve profesor de medicina en Basilea, de donde fue expulsado por oponerse a los dogmas de Galeno y rechazar a los clásicos; adorado por sus pacientes y odiado por las autoridades, acabó sus días como vagabundo, muriendo a consecuencia de su última borrachera. Paracelso se opuso a la caza de brujas, junto con Johann Weyer (1515-1588), discípulo de Cornelio Agrippa von Nettesheim (14861535) y médico privado del duque Guillermo de Cleves, un reconocido psicótico. Weyer desmontó la falacia del Malleus Maleficarum con De praestigiis Daemonum (La Decepción de los Demonios), publicado en 1563, en donde ataca la impiedad de la caza de brujas y la hipocresía de la Iglesia, documentando el trastorno mental que

se ocultaba detrás de muchos casos de brujería; obviamente, fue acusado de herejía, apodado “Weirus Hereticus” o “Weirus Insanus” y silenciado en los ambientes oficiales hasta que lo redescubrió Reginald Scott en 1584. Los trabajos que probablemente más contribuyeron a entender la enfermedad mental en el Renacimiento fueron De Morborum Interiorum Curatione Libri Tres de Denys Fontanon de Montpellier en 1549, el Praxeos Medicae Opus de su discípulo Félix Platter en 1650, y Anatomy of Melancholy de Robert Burton (1577-1640) de Oxford en 1621, sin que todavía la locura pudiera liberarse de la maléfica influencia del demonio y las presiones divinas, para lo que sólo oración y verbo podían ayudar.

Charles Darwin (1809-1882)

Era de la Razón En el siglo XVII (la era de la razón) se establecen los fundamentos culturales del mundo moderno con la presencia de figuras geniales. En esta época la ciencia llegó a constituir el objetivo supremo del hombre (objetivo que luego se perdió y no recuperó jamás). Los líderes del momento fueron Galileo Galilei (1564-1642), Giordano Bruno (1549-1600), Tycho Brahe (1546-1601) y Johannes Kepler (1571-1630) en astronomía; Robert Boyle (1627-1691), Christiaan Huygens (1629-1695), Robert Hook (16351703) e Isaac Newton (1643-1727) en física; René Descartes (1596-1650) (cogito ergo sum), Newton,

Wilhelm Griesinger (1817-1868)

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Weyer desmontó la falacia del Malleus Maleficarum con De praestigiis Daemonum y Blaise Pascal (1623-1662) en matemáticas; y los médicos ingleses Thomas Sydenham (16241689) y William Harvey (1578-1657) en medicina; con ellos nacía la ciencia racional basada en la observación experimental con un razonamiento deductivo, analítico y matemático al estilo de Descartes, Hobbes y Spinoza, o mediante el razonamiento empírico e inductivo de Bacon y Locke; el hombre se apoyaba en su propia capacidad y se sacudía el yugo de la autoridad eclesiástica. Las contradicciones entre la fe y la razón quedaron reflejadas en la Religio Medici de Sir Thomas Browne (1605-1682); la crítica social y las actitudes ante la vida se plasmaron de forma extraordinaria en la genialidad literaria de William Shakespeare (1564-1616) y Miguel

Rudolph Virchow (1821-1902)

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Los genios de la locura

Francis Galton (1822-1911)

Paul Broca (1824-1880)

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de Cervantes (1547-1616). Thomas Hobbes (1588-1679) fue un pionero de la psicología asociacionista. La doctrina de la experiencia subjetiva de John Locke (1632-1704) fue completada por sus discípulos George Berkeley (1685-1753) y David Hume (1711-1776). Sydenham describió las manifestaciones de la histeria (hemiplejía histérica, convulsiones histeriformes) y la forma de corea (mal de San Vito) que lleva su nombre; fue gran amigo de Robert Boyle y admirado por el holandés Hermann Boerhaave (1668-1738) y el alemán Ernst Stahl (1660-1734); y Harvey describió el efecto de las tensiones emocionales sobre la actividad cardiaca en su obra De Motu Cordis, publicada en 1628. Stahl sintetizó los trabajos de Sydenham y Harvey en su Teoría Medica Vera de 1707 y llamó “alma” a las manifestaciones anímicas que mueven lo biológico, diferenciando las enfermedades mentales de causa endógena de las alteraciones de la mente causadas desde el exterior, como los delirios tóxicos. El holandés Baruch Spinoza (1632-1677), de familia judeo-portuguesa, huido de la Inquisición española, fue quizá el primer psicólogo prefreudiano que asentó las bases epistemológicas de la medicina psicosomática y la concepción holística del conjunto cuerpo-mente con un planteamiento anti-dogmático (ordo rerum et idearium idem est).

Ilustración El siglo XVIII recogió los frutos de la era de la razón y dio lugar a una generación de ilustrados

Harvey describió el efecto de las tensiones emocionales sobre la actividad cardiaca

Jean-Martin Charcot (1825-1893)

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que contribuyeron a sedimentar y madurar la siembra ideológica del siglo anterior. Esta fue una época no exenta de contradicciones, donde la guillotina y las sangrientas revoluciones pusieron en entredicho el criterio de la razón, pero la ciencia siguió su paso impertérrito hasta alcanzar auténtico glamour con hombres como los ingleses John Hunter (1728-1793)(fundador de la cirugía científica) y Edward Jenner (1749-1823)(descubridor de la vacuna antivariólica); los italianos Luigi Galvani (1737-1798) y Alessandro Volta (1745-1827)(electricidad); John Dalton (17661844)(teoría atómica); Joseph Black (17281799)(descubridor del anhídrido carbónico); Henry Cavendish (1731-1810)(hidrógeno); Daniel Rutherford (1749-1819)(nitrógeno); Joseph

Priestley (1733-1804) y Karl Wilhelm Scheele (1742-1786)(co-descubridores del oxígeno); Kaspar Friedrich Wolf (1733-1794)(microscopista y embriólogo alemán); Albrecht von Haller (17081777)(gran fisiólogo suizo, autor de Elementa physiologiae corporis humani de 1757-1766); Stephen Hales (1677-1761)(método para medir la presión sanguínea); Leopold Auenbrugger (1722-1809)(método diagnóstico de la percusión torácica); René Laennec (1781-1826)(estetoscopio); René Réaumur (1683-1757); Lázaro Spallanzani (1729-1799)(nociones sobre procesos digestivos); y Giovanni Battista Morgagni (16821771)(morfólogo y neuroanatomista). Las ciencias sociales y la filosofía tuvieron como exponentes a Françoise Marie Arouet (Voltaire)(1694-1778), Charles Montesquieu (16891755) y Etienne Condillac (1715-1780).

Liberación de los Locos El siglo XVIII fue la Época de los Sistemas, especialmente relevantes en química, con Antoine Laurent Lavoisier (1743-1794), y en taxonomía, con Carolus Linnaeus (1707-1778)(Sistema naturae, 1735); pero también en medicina, donde se inicia una fiebre por la sistematización de los síntomas y la clasificación de las enfermedades. En el terreno de los trastornos mentales dejaron una impronta imborrable Philippe Pinel (17451826), Vicenzo Chiarugi (1759-1820), el gran Hermann Boerhaave (1668-1738) de Leiden, y sus discípulos Gérard van Swieten (1700-1772) y Antón de Haen (1704-1776), fundadores de la escuela de medicina de Viena, y William Cullen (1712-1790) y John Pringel (1707-1782), fundadores de las escuelas de medicina de Glasgow y Edimburgo. Boerhaave inventó el shock de la silla giratoria, que popularizó el fundador de la psiquiatría americana Benjamín Rush (17451813). Otros dos discípulos de Boerhaave, George Cheyne (1671-1743) y Robert Whytt (1714-1766), hicieron sendas clasificaciones de las enfermedades mentales. A la división de las neurosis de Whytt en histeria, hipocondriasis y agotamiento nervioso, le añadiría más tarde George Beard (1839-1883) el término de neurastenia. Siguiendo los métodos de Linneo y Françoise Boissier de Sauvages (1706-1767), William Cullen fue el primero en utilizar el término neurosis en lengua vernácula e hizo la clasificación de las enfermedades mentales más coherente y rigurosa de la época. Siguiendo las enseñanzas de Morgagni, Sir Charles Bell (17741842) y John Haslam (1764-1844), director del Bethlehem Mental Asylum, hicieron importantes aportaciones en neurología y psiquiatría. A ellos les siguió en Francia Philippe Pinel, cuyo

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pensamiento innovador sobre la enfermedad mental y posibles formas de abordarla quedó plasmado en su Traité Médicophilosophique, haciendo un profundo alegato para la humanización y el buen trato a los dementes. Con Pinel como administrador de Bicêtre en Francia y con el gran duque Pietro Leopoldo de Toscana (1747-1792) en Italia se inicia el movimiento de reforma que tiene eco en Inglaterra y Escocia con John Howard (1726-1790) y Sir John Pringle, y otros en diferentes puntos de Europa, como Johann Peter Frank (1745-1821), Christoph Wihelm Hufeland (1762-1836), Johann Heinrich Pestalozzi (1746-1827), y Johann Christian Reil (1759-1813), con lo que se crea una corriente proclive a la humanización de la asistencia psiquiátrica y el abandono del confinamiento y mal trato al que estaban sometidos los pacientes en lugares como el Bethlehem (Bedlam) Hospital en Londres, Bicêtre y la Salpêtriere en París, el St. Lukes’s Hospital de Inglaterra, el Pennsylvania Hospital de Filadelfia, el Hospital para Dementes de Moscú, o el Narrenthurm de Viena. Un hospital modélico en Europa era el manicomio de Valencia, en el cual los médicos españoles –mucho antes que Pinel– ya habían optado por eliminar las cadenas de los locos en 1409. Este manicomio se destruyó en un incendio en 1545 y fue reemplazado por uno nuevo, con una división para niños; al de Valencia siguieron otros hospitales en Sevilla, Valladolid, Palma de Mallorca, el Hospital de los Inocentes de Toledo, y Granada. Los médicos españoles del momento, representados por Arnau de Vilanova (1240-1313), Cristóbal de Vega y Andrés Piquer (1711-1772) eran admirados por sus coetáneos europeos, pero el aislamiento de España respecto a Europa a partir del siglo XVII hundió en la miseria aquella ventaja adquirida en tiempos pretéritos. Otro manicomio pionero del siglo XVIII fue la “Real Casa de Matti” en Palermo, Sicilia, regentado por el barón Pietro Pisani (1760-1837). Las normas de Pisani, publicadas en 1827, cuajaron en la mente de la innovadora americana Dorothea Lynde Dix (1802-1887), que propició la creación de 32 hospitales en todo el mundo, 20 de los cuales nacieron en Estados Unidos, de los cuales salieron los 13 directores que fundaron la American Psychiatric Association. Otro hospital destacado fue el de Aversa, en Nápoles, una leprosería del siglo XIII que se convirtió en el convento de Santa María Magdalena en 1420, para pasar a ser en 1813 un hospital psiquiátrico modélico, regentado por el sacedote Giovanni Linguiti (1773-1825), alcan-

zando el cenit de su fama con Biagio Miraglia, psiquiatra forense y fundador de la revista italiana de psiquiatría. A los centros españoles, franceses e italianos se sumaron los alemanes, con Anton Müller de Wüzburg (1755-1827), Johann Christian Reil, y Johann Grottfried Langermann (1768-1832), director del manicomio de Bayreuth en Baviera. Con la publicación del Treatise on Madness de William Battie, a la sazón director del St. Luke’s Hospital, se inicia una profunda reforma en Inglaterra, con la humanización del Bethlehem Hospital por parte de John Monro. De las disputas de Monro y Battie surgió la polémica –que se prolongó hasta nuestros días– sobre el origen externo (enfermedad exógena) o interno (enfermedad endógena) de los trastornos mentales. Tras la psicosis maniaco-depresiva del rey Jorge III, el cuáquero William Tuke (1732-1822) crea el “Tork Retreat”, al estilo de Pinel en Francia, y su obra es continuada por su hijo Henry Tuke (1755-1814) y su nieto Samuel Tuke (17841857). Siguiendo a los Tuke, en la década de 1830-1840, Robert Gardiner Hill (1811-1878) libera las cadenas de los locos en el Lincoln Asylum, y John Conolly (1794-1866) hace lo propio en el Hanwell Asylum. Los americanos tomaron el legado europeo y en 1752 se abre el Pennsylvania Hospital para enfermos mentales y en 1775 se construye en Williamsburg, Virginia, un hospital exclusivamente dedicado a enfermos mentales. En 1812 aparece la obra Diseases of the

Wilhelm Wundt (1832-1920)

Theodor Meynert (1833-1892)

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El aislamiento de España hundió en la miseria aquella ventaja adquirida en tiempos pretéritos Mind del primer psiquiatra americano Benjamín Rush (1745-1813), educado con Cullen en Edimburgo, y con ella se inicia una corriente hegemónica en Estados Unidos que sigue muy de cerca los acontecimientos que ocurrían en Europa (que todavía prorrogaría su dominio científico durante años).

Rebrotes Mágicos Mientras los hospitales psiquiátricos eliminaban las cadenas y se dignificaba la vida de los locos, otras corrientes (algunas retrógradas) emergían en diferentes lugares del Viejo Continente. Las más destacadas fueron las teorías de Friedrich Hoffmann y John Brown (1735-1788), que

Camilo Golgi (1834-1926)

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Los genios de la locura

John Hughlings Jackson (1835-1911)

Wilhelm von Waldeyer (1836-1921)

dieron lugar a la alopatía (contraria contrariis), según las cuales las drogas serían eficaces si eran contrarias a los síntomas; y la homeopatía de Samuel Hahnemann (1755-1843)(similla a similibus curantur), preconizando lo contrario, la administración de pequeñísimas dosis de drogas con acciones semejantes a los síntomas. No menos populares fueron la frenología (localización cerebral) de Franz Joseph Gall (17581828) y Johann Casper Spurzheim (1776-1832), y el magnetismo animal o mesmerismo de Franz Mesmer (1734-1815), precursor de la hipnoterapia y el psicoanálisis, entre cuyos predecesores se encontraban Jan Baptista van Helmont (1577-1644) y William Maxwell (1581-1641). Entre sus seguidores se hicieron famosos Giuseppe Balsamo (1743-1795)(Conde Alessandro di Cagliostro), el marqués de Puységur (17511825), Phineas Parkhurst Qimby (1802-1866), Johan Caspar Lavater (1741-1801), John Elliotson (1791-1868), James Esdaile (1808-1859) y el mismísimo Jean Martin Charcot, propulsor de la hipnosis en la Salpêtriere. Mesmer fue expulsado de Viena por ultrajar a los puritanos austríacos, igual que lo fue Sigmund Freud años más tarde por el atentado a la moral victoriana de sus teorías sexuales.

Reacciones Románticas

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Al espíritu racionalista y victorioso del siglo XVIII siguió la desilusión del XIX, y la razón fue destronada por el redescubrimiento de la irracionalidad

Los grandes maestros de la medicina y del cerebro inician la era moderna del conocimiento en 1858 y 1859

William James (1842-1910)

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humana, con el instinto y la pasión como motores de nuevos posicionamientos ideológicos, el desinterés por el mundo exterior y la reclusión en el mundo interior. El máximo exponente del desencanto fue Schiller al decir que “la vida es únicamente error, la muerte es la verdad” (Nur im Irrtum ist das Leben, un die Wahrheit ist der Tod). A la muerte de la razón la suplanta el tedium vitae, con el consiguiente desplazamiento ideológico hacia la emoción y la fe, y una grave ralentización del progreso científico. Tras la caída de Napoleón, el príncipe de Metternich (1773-1859), acuerda la restauración del absolutismo, del orden y de la religión en el Congreso de Viena en 1814-1815, y aparece el estado-policía, obra cumbre de la represión política de Metternich.

En este estado de sitio intelectual, obligados a la interiorización del pensamiento, sobresalen algunos personajes que dejaron huella en la historia de la psiquiatría, como Jean Étienne Dominique Esquirol (1772-1840), Guillermon Ferrus (1784-1861) y François Leuret, discípulos de Pinel, los discípulos de Esquirol, Jean Pierre Falret (1794-1870)(propuso que a la enfermedad mental se le llamase alienación mental, e introdujo el concepto de folie circulaire en la manía), Jules Baillarger (1809-1890) (folie à double forme), Etienne Georget (1795-1828) y J. Moreau de Tours (1804-1884). En el mundo germánico destacaron Johann Christian Heinroth (1773-1843), Alexander Haindorf (17821862), Friedrich Groos (1768-1852), Friedrich Eduard Beneke (1798-1854) Ernst von Feuchtersleben (1806-1849) y Kart Gustav Carus (1789-1869).

Precursores Modernos A las penurias románticas de comienzos del XIX siguió la emergencia de la neurología, como el sustrato material de la mente. En Francia descuella la gran figura de Marie François Xavier Bichat (1771-1802), uno de los fundadores de la histología, inventor de la lente acromática y promotor del microscopio compuesto en 1825. Alemania, para redimirse de sus muchos pecados románticos, parió personalidades de la talla de Johannes Peter Müller (18011858) y sus aventajados discípulos Rudolph von Kölliker (1817-1905), Hermann von Helmholtz (1821-1894), Theodor Schwann (1810-1882), Mathias Jakob Schleiden (1804-1881), Friedrich Henle (1809-1885) y Rudolph Virchow (18211902), el más grande anatomopatólogo de la época, creador de la máxima omnis cellula e cellula (toda célula proviene de otra célula). En Inglaterra, Sir Charles Bell (1774-1842), siguiendo las ideas del francés François Magendie (1783-1855), dio un gran impulso al conocimiento de la médula espinal; y Charles Darwin (1809-1882), abría la caja de Pandora de la evolución de las especies con su obra The Origin of Species by Means of Natural Selection, reemplazando las ideas pioneras de Jean Lamarck y alborotando la fe de los virtuosos.

Grandes Maestros Subidos a los hombros de los gigantes que les precedieron, y hartos de romanticismo y metafísica eclesiástica, los grandes maestros de la medicina y del cerebro inician la era moderna del conocimiento en 1858 y 1859, con las obras maestras de Virchow y Darwin, y con la incorpo-

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ración de los nuevos principios de física y química implantados por Julius Robert Meyer (1814-1878), Helmholtz, y Justus von Liebig (1803-1873). En la segunda mitad del siglo XIX, Albert von Kölliker (1817-1905) impulsa la embriología; Karl von Baer (1792-1876) describe la estructura del zigoto humano; Agostino Bassi (1773-1857) identifica la contagiosidad de las enfermedades infecciosas y establece que la enfermedad del gusano de seda está causada por un microbio; el gran Louis Pasteur (1822-1895) demuestra la teoría bacteriana de la enfermedad en Francia; Joseph Lister (1827-1912) introduce la antisepsia en Inglaterra; Ignaz Semmelweis (1818-1865) combate la infección obstétrica en Hungría; y Max von Pettenkofer (1818-1901) promueve la higiene en Alemania. En clínica destacan los genios que han dado nombre a muchos síndromes, como Thomas Addison (1793-1860)(enfermedad suprarrenal de Addison), Charles Bell (parálisis facial), Richard Bright (1789-1858) (nefropatía), James Parkinson (1755-1824) (parálisis agitante), y Thomas Hodgkin (17891866) (linfoma). En 1840-1846 aparece la primera obra de neurología sistematizada de Moritz Romberg (1795-1873) (Lehrbuch der Nervenkrankheiten), y la inmensa figura de su sucesor en Berlín Wilhelm Griesinger (1817-1868), que logró fusionar en un corpus unitario (psiquiatría-neurología) lo que nunca debió separar la historia y los intereses por el bien de ambas disciplinas. Griesinger logró fundir la neurofisiología de Marshall Hall (1790-1857) con la psicología de Johann Herbart (1776-1841), sintiendo la responsabilidad histórica de liberar a la psiquiatría alemana de la especulación romántica. Por esta época, A.L.J Bayle (1799-1858) y J.L. Calmiel (1798-1895) vuelven a la idea de la causa orgánica de la enfermedad mental al estudiar las secuelas de los cerebros psicóticos afectados por la parálisis general progresiva. En aquel entonces ya se sabía que una falta de yodo podía causar hipotiroidismo, cretinismo e imbecilidad; lo que le sirvió a Griesinger para defender que todas las enfermedades mentales estaban causadas por una acción directa o indirecta sobre las células del cerebro. Igual concepto mantenía Henry Maudsley (1835-1918) en Inglaterra. La investigación neuropsiquiátrica en el laboratorio encontró asiento en los trabajos de Eduard Hitzig (1838-1907) y Theodor Fritsch (18381897), apoyados en los estudios de Pierre Flourens (1794-1867) y Luigi Rolando (1773-1831) sobre la excitabilidad y localización de funciones en el cerebro. Jean Baptista Buillard (1796-1881)

aportó la idea de que el lóbulo temporal contenía las estructuras del lenguaje, y su obra fue completada por Paul Broca (1824-1880), y ampliada por David Ferrier (1843-1928) y Victor Horsley (1857-1916). En paralelo surgieron los genios de la arquitectura cerebral. En 1850, Augustus Waller (1816-1870) había demostrado el fenómeno de la degeneración retrógrada de los nervios seccionados. Años más tarde, Heirich von Waldeyer (1836-1921) plantea el concepto de neurona, como unidad estructural y funcional del cerebro, concepto que luego resucitaría Charles Scott Sherrington (1857-1952), desde una perspectiva neurofisiológica; pero quien realmente demostró la independencia neuronal fue el genio de Santiago Ramón y Cajal (1852-1934), en contra de la opinión de Camilo Golgi (1843-1926), que defendía el concepto reticular. Ambos recibieron el premio Nobel de 1906, pero Golgi murió defendiendo su postura errónea. Las personalidades científicas que más contribuyeron en la posteri-

Liberación de los locos de Bicêtre por Pinel

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La investigación neuropsiquiátrica en el laboratorio encontró asiento en los trabajos de Eduard Hitzig dad a caracterizar la relación estructura-función del cerebro fueron Harvey Cushing (18691939)(con importantes contribuciones en endocrinología), Egas Moniz (1874-1955)(promotor de la lobotomía), C.S. Sherrington (padre de la neurofisiología moderna), Sir Henry Head (18611940), y Wilder Penfield (1891-1976). Por esta misma época proliferan los grandes científicos de la escuela rusa, con Ivan M. Sechenov (1825-1905) a la cabeza, seguido del inmenso Ivan Petrovich Pavlov (1849-1936)(fundador del conductismo científico) y Vladimir Bekhterev (1857-1927), director del Laboratorio Psicofisiológico de Kazan y fundador del Instituto Psiconeurológico de Leningrado en 1907.

Carl Wernicke (1848-1904)

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Los genios de la locura

Ivan Petrovich Pavlov (1849-1936)

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Avanzando el siglo, la apisonadora científica germana prosiguió su marcha hacia la maduración de nuevos conceptos en neuropsiquiatría. Kart Westphal (1833-1890) estudió los cuadros obsesivos, la patología sexual y las fobias; Wilhelm Erb (1840-1921) descubrió que en la tabes dorsal estaba ausente el reflejo rotuliano e hizo grandes contribuciones en el campo de las distrofias musculares; el neurólogo vienés Theodore Meynert (1833-1892) propuso una clasificación de las enfermedades mentales basada en lesiones histopatológicas; Carl Wernicke (1848-1905) presentó en 1874 su libro sobre la afasia y, junto con Sutton (1767-1835)(descriptor de la psicosis alcohólica asociada a delirium tremens) a comienzos del XIX y Korsakoff en 1887, hizo grandes contribuciones sobre la psicosis tóxica. A ellos se sumaron las destacadas figuras de Alois Alzheimer (1864-1915) y Arnold Pick (1851-1924), verdaderos campeones en el entendimiento de la demencia senil y los trastornos degenerativos del cerebro. Los avances en el conocimiento de la sífilis cerebral (neurolúes) reforzaron la concepción organicista de la enfermedad mental. Los franceses Bayle y Calmeil habían descrito la clínica de la parálisis general progresiva, caracterizándola

La etiqueta de “degenerado” bloqueaba todo intento de compresión para mejorar su condición humana

Arnold Pick (1851-1924)

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como una entidad nosológica aún sin conocer su agente causante. En 1905, Fritz Schaudinn (18711906) identificó la espiroqueta en lesiones genitales primarias; en 1906, August von Wassermann (1866-1925) ideó la primera prueba hemática para identificar a los seropositivos; y en 1913, Hideyo Noguchi (1871-1928) demostró la presencia de Spirocheta pallida en el cerebro de los sifilíticos. Tres años antes, en 1910, Paul Ehrlic (1854-1915) había descubierto, tras ensayar 606 compuestos derivados del arsénico, que el Salvarsan era útil en el tratamiento de la neurolúes. Poco antes de la Primera Guerra Mundial, Julius von Wagner-Jauregg (1857-1940) había observado la remisión de síntomas sifilíticos en luéticos con infecciones intercurrentes, lo que le sirvió para idear la malarioterapia, por lo cual consiguió el premio Nobel de 1927, la única vez que se le concedió a un psiquiatra; y no fue hasta mediados del siglo XX cuando Alexander Fleming (1881-1955) dio con la penicilina como agente quimioterápico.

En el último cuarto del siglo XIX proliferó la tendencia neurológica en Estados Unidos y Europa, de la que surgieron fundamentalistas, como Silas Weir Mitchell (1829-1914), que excluía toda posibilidad de intervención terapéutica fuera de la disciplina neurológica, cayendo en la trampa de su propia estupidez al preconizar la cura de reposo de Esculapio como el método de moda para tratar los trastornos mentales. Algo parecido había ocurrido con la electroterapia de Erb. En Inglaterra, el neurólogo más distinguido fue John Hughlings Jackson (1835-1911), seguidor de Thomas Laycock (1812-1876) y Herbert Spencer (1820-1903). Las ideas pioneras de Spencer, precursor de Darwin y auténtico creador de la frase “supervivencia de los más aptos”, sirvieron a Jackson para desarrollar la teoría evolutiva del cerebro. Su otra gran contribución fue en el campo de la epilepsia. Las deducciones de Jackson fueron desarrolladas por Charles Scott Sherrington (1857-1952), que en su obra The Integrative Action of the Nervous System de 1906 fusiona conceptos neurofisiológicos, evolutivos y neurológicos. Simultáneamente al afán de los neurólogos por sistematizar su emergente disciplina, los psiquiatras desarrollaron una profusa nosología de las enfermedades mentales. Los genios de esta tarea fueron Karl Kahlbaum (1828-1899), su discípulo Ewald Hecker (18431909), los franceses Benedict Augustin Morel (1809-1873) y Valentín Magnan (1835-1916), el inglés James Prichard (1786-1848), el italiano Cesare Lombroso (1836-1909) y el padre de la psiquiatría moderna europea Emil Kraepelin (1856-1926). Kalbaum introdujo el concepto de catatonía y ciclotimia; Hecker describió la hebefrenia; Morel postuló el origen genético y degenerativo de la Démence précoce; Prichard y Lombroso se interesaron por los criminales y la teoría de Lombroso proponía que los criminales podían identificarse por sus rasgos faciales, correspondientes a una forma de ser humano inferior. La etiqueta de “degenerado” para el demente, el criminal o el retrasado mental bloqueaba todo intento de comprensión o intervención terapéutica para mejorar su condición humana. Entonces aparece Kraepelin en escena, como la mente más clara y completa del momento. Se había educado con el neurofisiólogo Wilhelm Max Wundt (1832-1920) en Leipzig, con el neuroanatomista Bernhard von Gudden (1824-1886) en Munich y con el neuropatólogo P.E. Flechsig (1847-1929) en Leipzig. La gran contribución de Kraepelin, criticada por los dinamicistas, fue crear una nueva nosología psiquiátrica y una sistematización de los síntomas en síndromes definidos. Tomando

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como ejemplo el modelo de Morel, Kraepelin estableció que la psicosis adolescente, con alucinaciones y delirios, era una forma de Dementia praecox con mal pronóstico, en la que diferenciaba la dementia praecox catatónica (utilizando el término “catatonia” de Kahlbaum), la hebefrénica (término de Hecker), y la paranoide (término hipocrático para indicar una forma primaria de locura, llamado “délire de persecution” por Ernest Charles Lasègue (1816-1863) en 1852). Kraepelin diferenciaba la Dementia praecox de la psicosis maniaco-depresiva, creyendo que el paciente con dementia praecox raramente se recuperaba, mientras que el maniaco-depresivo podía curar, al alternar sus fases depresivas y maníacas con fases de normalidad conductual. El problema que planteó Kraepelin con sus descripciones sindrómicas y su maestría germánica era un nihilismo terapéutico ante el mal pronóstico del loco común, inhibiendo con su autoridad nuevas fórmulas de lucha contra la locura. En cualquier caso, su Lehrbuch, publicado en 1883, alcanzó una novena edición de 2.500 páginas en 1927 y se convirtió en la Biblia de la psiquiatría moderna. En el campo de la psicología se hicieron notar Johann Herbart (1776-1841), que hizo de la psicología una disciplina independiente; Gustav Theodor Fechner (1801-1887) y Ernst Weber (1795-1878), cuya ley psicofisiológica (de WeberFechner) postulaba que la intensidad de una sensación subjetiva es proporcional al logaritmo del estímulo físico correspondiente; Rudolf Hermann Lotze (1817-1881), estudioso de la percepción; el maestro americano William James (1842-1910); y una gama de filósofos liderados por Arthur Schopenhauer (1788-1860)(que sustituyó el cogito ergo sum de Descartes por el volo ergo sum, quiero, luego existo), Friedrich Nietzsche (1844-1900)(idea del superhombre), el teólogo danés Soren Kierkegaard (1813-1855) (padre del existencialismo), Friedrich von Schelling (1775-1854)(lo que el hombre percibe como volición no es más que una forma especial de la fuerza metafísica universal que constituye la base de todos los acontecimientos de la naturaleza), Karl Eduard von Hartmann (18421906)(contribuyó al cambio semántico de “voluntad” en “mente inconsciente”), Hans Driesch (1867-1941)(retorno al espíritu animal), y Edwald Hering (1834-1918)(la memoria como un principio biológico universal), que se basaba en la ley bioenergética de Ernst Haeckel (18341919) según la cual la ontogenia recapitula a la filogenia. El caso es que de todas estas especulaciones filosóficas, ni la “voluntad” de Schopenhauer, el “inconsciente” de Hartmann, la

“memoria” de Hering o la “mneme” de Semon, fueron útiles para explicar los fenómenos psicológicos en situaciones de normalidad o en condiciones patológicas. Entre tanto, Jean Martin Charcot (1825-1893), primer neurólogo de su época y médico de la Salpêtriere desde 1862, y sus discípulos Pierre Marie (1853-1940) y Pierre Janet (1856-1947), trabajaban en las diferentes manifestaciones de la histeria y el modo de tratarlas con hipnotismo, al tiempo que mantenían una acalorada discusión por sus controvertidas ideas con Ambrose Auguste Liebeault (1823-1904) y Hippolyte-Marie Bernheim (1840-1919), ambos de la escuela de Nancy. Pierre Janet desarrolló el concepto de la experiencia catártica, descubrimiento realizado con anterioridad y de forma independiente por Joseph Breuer (1842-1925). Otros destacados autores de la época fueron Richard von KrafftEbing (1840-1902), que describió las aberraciones del impulso sexual en su Psycopathia sexualis

El Círculo Íntimo de Freud y Fundadores del Psicoanálisis De pié: Otto Rank, Karl Abraham, Max Eitingon y Ernest Jones Sentados: Sigmund Freud, Sandor Ferenczi y Hanns Sach

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La hipnosis era una “inhibición neurodinámica” producida por “agotamiento cortical” de 1886, el inglés Havelock Ellis (1859-1939), el suizo Augusto Forel (1848-1931), y el alemán P.J. Moebius (1853-1907), todos ellos expertos en psicopatología sexual. El interés por el esoterismo psicológico también ocupó al americano Morton Prince (1854-1929), al suizo Théodore Flournoy (1854-1920), y al francés Auguste Forel, que se ocupó del hipnotismo y se adelantó a la concepción neurológica de Oskar Vogt (1870-1959), junio 2008

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al afirmar en una de sus obras que la hipnosis era una “inhibición neurodinámica” producida por “agotamiento cortical”.

Santiago Ramón y Cajal (1852-1934)

A medida que agonizaba el siglo XIX, el interés de los psiquiatras por el mundo de la locura clásica, representada en los psicóticos, fue decayendo gradualmente, y aumentó el interés por los neuróticos. En este campo descollaron Paul Charles Dubois (1848-1918) en Berna con su terapia persuasiva, desafiado por su contemporáneo el francés Joseph Déjérine (1849.1917), profesor de psiquiatría de la Salpêtriere en París, y Eduard Claparède (1873-1940)(ley del interés momentáneo), entre cuyos maestros estaban Flournoy, Déjérine, el histólogo Wilhelm His (1831-1904) y el fisiólogo Karl Ludwig (1816-1895).

Mundo Freudiano

Emil Kraepelin (1856-1926)

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Sigmund Freud (1856-1939) aparece en escena en el momento en que la máquina materialista de la medicina es incapaz de explicar los misterios de la mente. Educado por los mejores maestros de su tiempo (Brücke, Charcot, Meynert, Breuer), Freud monta un aparato ideológico en los primeros 30-40 años de su vida basado en tres principios: 1) para curar las enfermedades mentales es necesario conocer su naturaleza, 2) el psicoanálisis es un instrumento válido de observación sistemática para llegar al fondo de los problemas del enfermo; y 3) bajo circunstancias idóneas, el comportamiento puede cambiarse. Las contribuciones científicas de Freud pueden catalogarse en cuatro categorías: 1) aportaciones a la anatomía del sistema nervioso y a la neurología (1883-1897); 2) estudios sobre hipnotismo e histeria (1886-1895); 3) estudio del fenómeno inconsciente y desarrollo del

Las contribuciones de Freud a la teoría social y a las humanidades se plasmaron en Tótem y Tabú psicoanálisis (1895-1920); y 4) investigación sobre la personalidad humana y la estructura de la sociedad (1920-1939). La carrera profesional de Freud se gesta en sus comienzos con Ernst Brücke (1819-1892), eminente fisiólogo y miembro del grupo de científicos progresistas seguidores de Johannes Müller;

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Franz Brentano (1838-1917), titular de la cátedra de filosofía de Viena; Hermann Nothnagel (1841-1905), famoso profesor de medicina interna; y como asistente en el Instituto Psiquiátrico de Meynert, con quien se enemistaría posteriormente, pasando en 1885 a ser Privatdocent de Neuropatología. En 1884 Freud realizó experimentos sobre la acción anestésica de la cocaína; más tarde, Karl Koller (1857-1944) demostraría la utilidad de la cocaína en oftalmología. Los estudios sobre hipnotismo e histeria los inicia con Charcot en París en 1886, confirmando la teoría psicogénica de la histeria que Sydenham había propuesto 200 años antes. Después de apartarse de la clase médica vienesa, insensible a los progresos de Freud, desarrolla con Brauer los conceptos de transferencia e hipnosis catártica. En 1886 se va a Nancy con Liébault y Bernheim, donde se queda muy impresionado por el poder de la motivación psicológica inconsciente, dándose cuenta de que la sugestión era el fundamento psicológico de la hipnosis. Las conclusiones de esta etapa aparecen en Estudios sobre la histeria, obra publicada con Breuer en 1895. A continuación emprende los estudios que constituyen el fundamento del psicoanálisis, al descubrir que la hipnosis tenía muchas limitaciones como instrumento terapéutico. En 1895 descubre el método de la asociación libre y utiliza el término “psicoanálisis” por primera vez en 1896. En 1900 aparece su principal obra, La Interpretación de los Sueños, en donde se acuñan nuevos términos, como “procesos primarios”, los mecanismos psicológicos de “condensación”, “desplazamiento”, “inconsciente dinámico”, y los lapsus verbales. En 1905 aparece Tres ensayos sobre la teoría de la sexualidad, donde se plantea el complejo de Edipo y la teoría de la líbido (que le costó el repudio médico y social de su tiempo), con sus famosas fases del desarrollo oral, anal, fálica, de latencia, y genital, cuya superación representa la aceptación de uno mismo y la capacidad para llevar una vida sexual madura. Dos de los conceptos de Freud, “regresión” y “fijación”, ayudaron a explicar la íntima naturaleza de los síntomas neuróticos y psicóticos. Introducción al narcisismo aparece en 1914. Por esta época introduce los mecanismos de defensa (sobrecompensación o formación reactiva, racionalización, proyección, desplazamiento). Muchas de estas ideas quedan plasmadas en Introducción al Psicoanálsis (1916-1917). El punto crucial en el tratamiento psicoanalítico era lo que Freud llamó el fenómeno de transferencia, basado en el hecho de que durante el tratamiento el paciente no sólo recuerda sus experiencias pasadas sino que transfiere al terapeuta los sentimientos reprimidos y reacciona frente al terapeuta de la

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misma manera que lo hizo hacia quienes representaban la autoridad en el pasado. Hasta 1920, maduró la idea del psicoanálisis y a partir de aquí salen a la luz Más allá del principio del placer (1920), El ego y el ello (1923), Inhibición, síntoma y angustia (1925) y Nuevas aportaciones al psicoanálisis (1933), en donde cristalizan los conceptos de ego, ello, superego, el instinto de vida (eros) y el instinto de muerte (thanatos). Las contribuciones de Freud a la teoría social y a las humanidades se plasmaron en Tótem y Tabú (1913), Psicología de las masas y Análisis del yo (1920), El malestar de la cultura (1927), El futuro de una ilusión (1928) y Moisés y el monoteísmo (1939), su última obra antes de morir en Londres en 1939. Este hombre estaba convencido de que los seres humanos sentían una necesidad emocional profunda de poseer un líder fuerte y sentía cierto recelo hacia las instituciones democráticas. Freud fue la personalidad más destacada de la psiquiatría moderna. Sus ideas dominaron el marco psiquiátrico durante casi un siglo; y quizá fue -en parte- la desvirtuación de sus ideas más originales, por parte de sus seguidores, lo que debilitó al psicoanálisis, además del “morir de éxito” que suele acontecer cuando una idea se convierte en moda sin tener base científica, y las múltiples controversias y navajazos intelectuales que ortodoxos y disidentes se propinaron a lo largo del siglo XX. El otro punto débil del psicoanálisis es su inutilidad a la hora de dar respuesta terapéutica a las psicosis y a los trastornos orgánicos, que representan la parte “heavy” de la

psiquiatría. Las neurosis y los problemas de personalidad son la parcela “light” del quehacer psiquiátrico, compartido con los psicólogos y gravemente alejado en los últimos años del entorno médico, con el consiguiente riesgo de marginalidad profesional. Hoy el psicoanálisis es historia, pero la terminología freudiana ha impregnado el mundo de la mente y ha calado en la sociedad. Como hombre, Freud fue un genio, acusado de acientífico por los inútiles de su tiempo, que supo mantenerse firme ante el desprecio general, sin la aprobación de sus colegas, lo cual demuestra una inmensa fortaleza moral y una profunda creencia en su destino histórico. Una de sus frases favoritas, mezcla de ironía y sabiduría, era: Man muss ein Stück Unsicherheit ertragen können (uno debe aprender a soportar

Métodos de contención psiquiátrica en épocas de confinamiento en manicomios

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Sigmun Freud fue la personalidad más destacada de la psiquiatría moderna una cierta porción de incertidumbre). Murió con la satisfacción que le proporcionaba la creencia de haber optado voluntariamente por el camino difícil del pionero que defiende la verdad frente a la resistencia del mundo médico. Con su ejemplo había logrado la única forma de inmortalidad accesible al hombre: la inmortalidad de su obra. junio 2008

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Movimiento Psicoanalítico

Sigmund Freud (1856-1939)

Charles Scott Sherrington (1857-1952)

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Las ideas de Freud fueron difundidas y expandidas por el movimiento psicoanalítico que se inicia en Viena en 1902 y que en 1907 organiza la primera sociedad psicoanalítica internacional. Los hombres que rodeaban a Freud en aquella época eran Alfred Adler (1870-1937), Wilhem Stekel (1868-1940), Karl Abraham (1877-1925), Max Eitingon (1881-1943), y Carl Jung (18751961). Más tarde se sumaría Sandor Ferenczi (1873-1933), el mejor amigo y confidente de Freud durante 25 años, Ernst Jones (1879-1958), su biógrafo, y Eugene Bleuler (1857-1939), profesor de psiquiatría del hospital Burghölzli de Zurich, que sirvió de vínculo entre el psicoanálisis y el mundo académico hasta su ruptura definitiva con Freud y el psicoanálisis. Desde 1910 hasta la Segunda Guerra Mundial el psicoanálisis se extendió a través de Europa, Estados Unidos, India y Sudamérica. A las sociedades de Viena y Zurich se unió la de Berlín, fundada por Karl Abraham en 1908; la de Munich, de Leonard Seif, en 1910; la Sociedad Americana, fundada en Boston por James Putman (1846-1918) en 1910; la Sociedad de New York, de Abraham Brill (1874-1928); la Sociedad de Budapest, de Frenczi; y el primer grupo inglés de Jones, en 1913. El peródico oficial de la Sociedad Internacional de Psicoanálisis, Internationale Zeitschrift für Artzliche Psychoanalyse, se funda en 1913, y dura hasta que lo disuelve Hitler. Por aquella época, dos seguidores de Freud, sin título de medicina, Hanns Sachs (1881-1947) y Otto Rank (1884-1939) fundaron Imago, una publicación dedicada al psicoanálisis en el arte, la literatura, la antropología y la mitología. A partir de entonces, el círculo íntimo de Freud se va desintegrando con las deserciones de Adler, Jung y Otto Rank (1884-1939); y el movimiento se va diversi-

La escuela Suiza fue una de las más destacadas en sus aportaciones a la psiquiatría en los siglos XIX y XX ficando y pluralizando en todo el mundo, con personajes destacados como Max Eitingon, Hanns Sachs (1881-1947), Sandor Rado, Franz Alexander (1891-1964), Otto Fenichel (18971946), Siegfried Bernfeld (1892-1953), Karen Horney (1885-1953) y Felix Böhm en Berlin; Paul Federn (1972-1959), Helene Deutsch, Herman Nunberg, y Edgard Hitschmann (1871-

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1959) en Viena; Ernst Jones, Montague David Eder (1866-1936), Edgard Glover, John Rickman (1891-1951), James Strachey, Ella Freeman Sharpe, Joan Riviere y Melanie Klein en Londres; el grupo organizado por María Bonaparte en Francia; el equipo de Van der Emden, J.H.W. Van Opphuijsen (1822-1950) y August Stärcke (18801954) en Holanda; diversos grupos en Bélgica y países escandinvavos; y A.A. Brill, Smith Ely Jelliffe (1866-1945) y William Alanson (1870-1937) en Estados Unidos. Un momento crítico en la historia del psicoanálisis es cuando en 1910 se produce la traumática rotura de relaciones entre Freud y Bleuler debido al carácter autoritario del movimiento psicoanalítico. En la carta de dimisión que Bleuler escribe a Freud, el 19 de octubre, le dice: “Puede estar seguro de que yo no subestimo su trabajo. Puede compararse al llevado a cabo por Darwin, Copernicus y Semmelweis. También creo que sus teorías son tan importantes para la psicología como lo son las teorías de otros hombres para otras ramas de la ciencia, sin que tenga importancia el que los avances en psicología sean o no tan importantes como los que han tenido lugar en otras ciencias. Esto último es una materia que se presta a opiniones subjetivas. Para mí la teoría es solamente una nueva verdad entre otras verdades. Yo defiendo el psicoanálisis porque lo considero válido y porque pienso que soy capaz de juzgarlo ya que trabajo en un campo relacionado con él. Pero para mí no tiene demasiada importancia el que la validez de estos puntos de vista sea reconocida unos pocos años antes o después. Por ello yo estoy menos dispuesto que Ud. a sacrificar mi personalidad entera para el avance de esta causa”. La dimisión de Bleuler cerró las puertas al psicoanálsis en el mundo académico europeo durante años. La escuela Suiza fue una de las más destacadas en sus aportaciones a la psiquiatría en los siglos XIX y XX, con figuras como Theodore Flournoy, Edoueard Claparède, August Forel y Eugene Bleuler, el psiquiatra más avanzado de su tiempo. Bleuler fue quien, insatisfecho con los planteamientos de Kraepelin sobre la Dementia praecox, rebautizó a esta entidad nosológica con el término de esquizofrenia, tal como se la conoce en la actualidad. La esquizofrenia es el gran caballo de Troya que oculta todos los misterios de la locura. Otros genios que contribuyeron al desarrollo y maduración de la psiquiatría entre finales del XIX y mediados del XX fueron Jean Piaget (1896-1980), James McKeen Cattell (18601944)(tests mentales), Alfred Binet (18571911)(Test de Binet-Simon, 1905), Henry

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Goddard (1866-1957), William Stern (18711938)(cociente mental), Lewis M. Terman (18771956)(Test de Stanford-Binet), David Wechsler (1896-1981)(Escala de Wechsler-Bellevue), y Hermann Rorschach (1884-1922)(Test de Rorschach), todos ellos comprometidos con el desarrollo de pruebas psicométricas para evaluar la función mental (actualmente hay más de 5.000 pruebas psicométricas de uso corriente en psiquiatría), y Adolph Meyer (1866-1950), el padre de la psiquiatría del sentido común (siguiendo la idea de Thomas Huxley (1825-1895), según la cual la ciencia es el sentido común organizado). Meyer fue el mayor psiquiatra de la historia de Estados Unidos; era opuesto al dualismo cartesiano mente-cuerpo y consideraba a cada persona como una unidad biológica que experimenta reacciones únicas a las influencias sociales y biológicas, resucitando con esta idea el término “psicobiología”, introducido por Berheim en Nancy a finales del siglo XIX. Meyer también pretendió cambiar la nomenclatura psiquiátrica sin éxito; introdujo el término de “ergasatría” para la psiquiatría y “ergasia” como sinónimo de “actividad mental integrada”, cuya alteración daría lugar a la “holergasia” (psicosis). Sus elucubraciones taxonómicas no cuajaron y luego evolucionó hacia la creación del movimiento de higiene mental con Clifford Beers en 1908, y el Comité Nacional para la Higiene Mental del que fue director Thomas Salmon en 1912 y del que formaban parte el propio Meyer, August Hoch, Frederick Paterson, William James y Llewellyn Barker. En paralelo con los trabajos de Meyer y W.H. Sheldon sobre la esquizofrenia en Estados Unidos, en la década de 1920 en Europa Ernst Kretschmer (1888-1964) establecía que los tipos asténicos y leptosomáticos (ectomorfos de Sheldon) eran más propensos a padecer esquizofrenia, mientras que los pícnicos o endomorfos eran proclives a los episodios maniaco-depresivos; los atléticos de Kretschmer (mesomorfos de Sheldon) se libraban de la enfermedad mental, según estos autores.

Tiempos Modernos Durante más de 50 años las ideas psicoanalíticas fueron apartando a la psiquiatría de la medicina y era lógico que se produjese una reacción contraria, en cierta medida para paliar las muchas lagunas conceptuales que había dejado el psicoanálisis, aparte de una ausencia total de documentación científica libre de especulación introspectiva. En todo el sigo XX la ciencia oficial y el psicoanálisis siguieron vidas paralelas; como

de costumbre, el progreso de la ciencia fue imparable, con la clara conciencia de que las verdades absolutas de hoy son verdades relativas de mañana; y el psicoanálisis fue perdiendo fuelle hasta quedar circunscrito a un nicho ecológico paramédico sin salida, pues la finalidad de la ciencia no es interpretar los fenómenos de la mente sino explicarlos y cuantificarlos en base a procedimientos científicos. A lo largo del siglo XX la psiquiatría se partió en cuatro ideas, a veces irreconciliables: el psicoanálisis y los planteamientos psicodinámicos por un lado; los avances de las diferentes formas de psicología por otro; la presión de lo social y los devaneos antipsiquiátricos de Ronald Laing (1927-1989) en Inglaterra, Franco Basaglia (1924-1980) en Italia, y Thomas Szasz en USA, que contaminaron a otros países; y la emergencia sólida de las teorías organicistas que dieron lugar a la posición hegemónica de la psiquiatría biológica de nuestros días. Resultado de todo ello fue la aparición en la década de 1970 de la primera edición del Diagnostic and Statistical Manual (DSM) de la American Psychiatric Association, que pretendía ser una guía nosológica y diagnóstica de la enfermedad mental en todas sus formas, pero que no logró satisfacer ni siquiera a quieres fueron sus creadores. Los importantes avances de la psicología en vez de fortalecer a la psiquiatría la sumergieron en un mar de confusión y conflictos de los que no supo librarse durante años. Los progresos de la psicología fueron relevantes en el campo de las teorías de la personalidad, con autores como Paul Schilder (1886-1940), Paul Federn (198721959), Heinz Hartmann (1894-1970), Karl Buhler (1879-1963), Ronald Fairbairn (1889-1964), Abraham Kardiner, y Thomas French; teorías del aprendizaje, con E.L. Thorndike (1874-1949),

Eugene Bleuler (1857-1939)

Alois Alzheimer (1864-1915)

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Los avances de la psicología en vez de fortalecer a la psiquiatría la sumergieron en un mar de confusión John B. Watson (1878-1958)(behaviorismo), Burrhus Friedrich Skinner (1904-1990), los psicólogos de la Gestalt, Max Wertheimer (1880-1943), Wolfgang Kohler (1887-1967) y Karl Koffka (1886-1941), Clark L. Hull (1884-1952), Edgard C. Tolman (1886-1959) y Kurt Lewin (18901947). Múltiples autores desarrollaron una prolija cantidad de métodos psicoterapéuticos; se junio 2008

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Adolph Meyer (1866-1950)

desarrolló la psiquiatría social, la psiquiatría forense, la psicogeriatría, la paidopsiquiatría y la medicina psicosomática; y nacieron la escuela culturalista y los neofreudianos representados por Geza Roheim (1891-1953), Theodor Reik, Franz Summer y Franz Boas (1858-1942), Ruth Benedict (1887-1948), Margaret Mead (19011978) y Gregory Bateson (1904-1980), William Ogburn (1886-1959), Eric Ericsson (1902-1994), Harry Stack Sullivan (1892-1949), Karen Horney (1885-1952), y Erich Fromm (1900-1980). Desde el campo filosófico también surgieron nuevas ideas para alimentar a la psicología del nuevo siglo. A Soren Kierkegaard (1813-1855) y Friedrich Nietzsche (1844-1900), siguieron las voces de Martin Heidegger (1889-1976), Edmund Husserl (1859-1938) y Michel Foucault (1926-1984).

Wilder Penfield (1891-1976)

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La microbiología, la bioquímica y la farmacología empezaron a marcar un paso firme a la medicina desde el primer cuarto de siglo. El conocimiento de la sífilis cerebral, las epidemias causadas por la plaga blanca de la tisis, y la pandemia de gripe de 1917, que dio lugar a la encefalitis letárgica de Constantin von Economo (1876-1931), encontraron respuesta en la malarioterapia de Wagner-Jauregg, en los excelentes trabajos de Robert Koch (1843-1910), Camille Guerin (1872-1961) y Charles Mantoux (18771947), en la penicilina de Alexander Fleming (1881-1955) en 1928, y en las sulfamidas de Gerhart Domagk (1895-1964) en 1932. La investigación de las enfermedades carenciales, como el déficit de vitamina B que daba lugar a la pelagra y al beriberi con afectación del metabolismo cerebral y síntomas psicóticos, hicieron volver la vista hacia la importancia de las alteraciones del metabolismo en las funciones del cerebro. Ello condujo al descubrimiento de los errores inna-

Se perfeccionaron las técnicas neuroquirúrgicas bajo el liderazgo de Harvey Cushing tos del metabolismo, como la fenilcetonuria de Folling, y más tarde al impacto de las cromosomopatías, como el síndrome de Down (mongolismo). A medida que avanzaba el conocimiento científico, se hacían necesarios nuevos procedimientos tecnológicos para evaluar al cerebro, y junto a los nuevos conceptos de homeostasis de Walter Bradford Cannon (1871-1945), y más

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tarde el síndrome de adaptación de Hans Selye (1907-1982), apareció en 1929 el electroencefalograma de Hans Berger (1873-1941), ayudante de Otto Ludwig Binswanger (1852-1929) y colega de Oskar Vogt (1870-1959) y Korbinian Brodmann (1868-1918). En 1884, Sir Victor Horsley (1857-1916) había demostrado que la extirpación de la glándula tiroides en monos causaba un mixedema artificial, y en 1891 G. R. Murray administró extractos tiroideos a niños con cretinismo (retraso mental), todo lo cual sirvió de antesala al descubrimiento de la tiroxina por E. C. Kendall en 1914. En paralelo se perfeccionaron las técnicas neuroquirúrgicas bajo el liderazgo de Harvey Cushing (1869-1939) en la Johns Hopkins University y Wilder G. Penfield (1891-1976) en el Instituto Neurológico de Montreal. El aislamiento de la insulina en 1922 por Frederick Banting (1891-1941), C.H. Best y J. R. MacLeod permitió combatir la diabetes. H. Steck en Suiza, C. Munn en América y H. Haack en Alemania se dieron cuenta de que pequeñas dosis de insulina eran beneficiosas para aliviar la agitación de los pacientes psicóticos; y esto sirvió a Manfred Sakel (1900-1957) para desarrollar el coma insulínico en el Hospital Lichterfelde de Berlín. Al coma insulínico de Sakel siguió el coma cardiazólico de Ladislaus Joseph von Meduna (1896-1964) en Budapest, y el electroshock de Ugo Cerletti (1877-1963) y L. Bini en 1938. El coma de von Meduna no era original; otros investigadores habían utilizado agentes convulsivos en el tratamiento de trastornos mentales graves. En 1785, William Oliver había usado el alcanfor en una paciente maníaca; años más tarde, el alcanfor también fue empleado por G. Burrows y por Auenbrugger. Por otra parte, el uso de la electroterapia no convulsiva como método de alivio de síntomas mediante sugestión se remontaba a Scribonius Largus en el año 47 d.C., que trataba las cefaleas del emperador con una anguila eléctrica. En el siglo XIX, los promotores de la electroterapia no convulsiva fueron Erb en Alemania y Duchenne en Francia; y, probablemente, el primer tratamiento electroconvulsivo en una enfermedad mental fue empleado por el francés J. B. LeRoy en 1755 en una paciente con ceguera psicógena. A la electroterapia convulsiva siguieron las “máquinas neuróticas” del padre de la cibernética Norbert Wiener (1894-1964) y la psicocirugía (lobotomía frontal) de Egas Moniz (1874-1955) y Almeida Lima en Portugal, por el 1935. Las reacciones contrarias a todas estas técnicas, que no eran inocuas para los enfermos mentales, propició el desarrollo del viejo sueño psicofarmacológico. Entonces se popularizan los sedantes, como el hidrato de cloral y los bromuros, los barbitúricos, el uso del alcohol y la cafe-

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ína como agentes terapéuticos, y las anfetaminas (bencedrina, efedrina, dexedrina), los derivados de la Rauwolfia serpentina (así nominada por el botánico francés Plumier en memoria del botánico alemán Leonard Rauwolf), de la que los hindúes S. Siddiqui, Ganneth Sen y Katrick Bose extrajeron moderil, serpasol y reserpina, potencialmente útiles en la hipertensión y en la excitación nerviosa. A este grupo de productos siguieron los inhibidores de la monoamina oxidasa y los tranquilizantes, derivados fenotiazínicos, hasta que en 1952 Jean Delay (1907-1987) y Pierre Deniker describen los efectos de la clorpromacina en pacientes psicóticos (aprobada por la FDA en 1954 para tratamiento de la esquizofrenia), con lo que se inaugura la era moderna de la psicofarmacología, en la cual las camisas de fuerza y las palabras son suplantadas por la química para atenuar el alboroto mental en los pacientes psiquiátricos.

sita el cerebro enfermo son mecanismos de protección y reparación bioquímica que normalicen su función cuando ésta está alterada. Las técnicas de neuroimagen molecular tienen que calar en las necesidades diagnósticas de los clínicos y no quedar relegadas a fotos de laboratorio. Y la genómica tiene que revolucionar la cultura del cerebro y su tratamiento. Más del 80% de los 25.000 genes que supuestamente constituyen nuestro genoma se expresan de forma selectiva, secuencial y tiempo-dependiente en nuestro cerebro. Todas las enfermedades endógenas del cerebro son potencialmente poligénicas y multifactoriales, en las que convergen múltiples de-

“

Las enfermedades endógenas del cerebro son potencialmente poligénicas y multifactoriales

Era Genómica Sin todavía superar muchos de los fantasmas que en el pasado atenazaron a la enfermedad mental en las mordazas de la mitología, la disciplina destinada a entenderla, diagnosticarla y tratarla, sea la psiquiatría o sea una disciplina más completa que no gusta ni a psiquiatras ni a neurólogos, las neurociencia clínicas (que integran a ambas disciplinas), tiene que hacer frente a importantes retos en el presente siglo. La neuroquímica de las grandes patologías psiquiátricas, dígase esquizofrenia, depresión, psicosis maniaco-depresiva, trastornos de ansiedad y todo el espectro de trastornos de la personalidad esquizofreniforme, está en pañales. La psicofarmacología actual, neciamente pretende curar la enfermedad mental jugando con 5 neurotransmisores (dopamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina, GABA), como si el cerebro fuese un juguete con tan pocas piezas. Los tratamientos farmacológicos actuales no dejan de ser sistemas de contención, cuando en realidad lo que nece-

fectos genómicos y factores medioambientales que precipitan o aceleran la expresión de la enfermedad mental. La farmacogenética de los neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos, hipnóticos, sedantes, antiepilépticos y antiparkinsonianos tiene que adquirir cuerpo de doctrina urgente para personalizar los tratamientos y evitar dar fármacos a quienes con ellos estamos arruinando su futuro con el pretexto de curar una enfermedad crónica del cerebro. Las administraciones del estado tienen que dejar de ofertar misericordia y beneficencia y proveer eficacia; y la sociedad tiene que mostrar respeto por los pacientes que sufren enfermedades cerebrales, darles cobijo digno en nuestro gaussiano modelo social, y profesar admiración y apoyo a médicos y científicos para que la motivación profesional supere a la desidia y al desencanto, y entonces podamos abrir nuevos horizontes de lucha eficaz y científica contra los males que afectan nuestro cerebro y nos abocan al abismo de la locura.

Referencias bibliográficas Alexander FG, Selesnick ST. Historia de la Psiquiatría. Editorial Espaxs, Barcelona, 1979.

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Cacabelos R. Tratado de Neurogeriatría. Enfermedad de Alzheimer y otras demencia. Epidemiología y Genética. Masson, Barcelona, 1999.

Ochs S. A History of Nerve Functions. From Animal Spirits to Molecular Mechanisms. Cambridge University Press, 2004.

Cacabelos R. Molecular Genetics of Alzheimer’s Disease and Aging. Meth Find Exper Clin Pharmacol 2005; 27(Suppl A):1-573.

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Gregory RL. The Oxford Companion to The Mind. Oxford Universty Press, 1987.

http//es.wikipedia.org/

Porter R. Medicine. Cambridge Illustrated History. Cambridge University Press, 1996.

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NOTICIAS EUROESPES

Cacabelos, nominado Excelencia Gallega por la Asociación de Empresarios Gallegos de Cataluña

La Fundación Premios da Crítica visita a EuroEspes y Ebiotec para comunicar formalmente el premio Galego Egrexio al doctor Ramón Cacabelos La prestigiosa institución gallega conoció de primera mano el trabajo que se hace día a día en el grupo EuroEspes, profundizó en la figura del doctor Ramón Cacabelos y dejó constancia en el libro de oro de EuroEspes de su generosa visión sobre la medicina de vanguardia que se practica en el centro.

La medicina personalizada como solución de presente y futuro, a debate en Bonn Comprobar los nuevos desarrollos en la terapia farmacológica personalizada en diferentes patologías y discutir sobre sus posibilidades y límites fue el objetivo de la conferencia "Pharmainnovation-Possibilities and Limits of Personalised Medicine” que se desarrolló los días 11 y 12 de junio de 2007 en Bonn y en la que participó el Dr. Ramón Cacabelos invitado por la Agencia del Medicamento Alemana y el Ministerio de Sanidad de ese país.

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Relevantes personalidades de la sociedad gallega visitan EuroEspes atraídas por su trabajo El Fiscal Jefe del Tribunal Superior de Xustiza de Galicia, Carlos Varela, el Comisario Jefe de la Policía de Galicia, Luis García Mañá, y el Secretario de la Real Academia Galega da Lingua, Manuel González, se desplazaron a las instalaciones del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes.

Cacabelos recibió el premio "Galego Egrexio 2007" de la Fundación Premios da Crítica Unas 150 personas asistieron el sábado día 5 de mayo a la entrega de los Premios da Crítica en la localidad pontevedresa de Mondariz Balneario, ceremonia en la cual fue distinguido el Dr. Ramón Cacabelos con el título de Galego Egrexio 2007 por elección unánime de los miembros del jurado de la Fundación que da nombre a los galardones.

El doctor Ramón Cacabelos, presidente del Grupo EuroEspes, ha sido distinguido por la Junta Directiva de la Asociación de Empresarios Gallegos de Cataluña con el título de Excelencia Gallega del año 2007 en la categoría de Ciencias, decisión que el jurado tomó por unanimidad.

EuroEspes lidera la implantación de un sistema de predicción de riesgo en la enfermedad de Alzheimer El doctor Ramón Cacabelos, director del Centro Médico EuroEspes y uno de los grandes especialistas en la investigación del Alzheimer a nivel mundial, enfatiza la gran importancia de fomentar nuevas estrategias para conseguir un mayor grado de eficacia en el abordaje de esta enfermedad. En esta línea, EuroEspes lidera la implantación de un sistema de predicción de riesgo, que está siendo referencia en todo el mundo para la detección precoz y el abordaje de la enfermedad a partir del conocimiento del genoma de cada persona.

Isaac Díaz Pardo visitó institucionalmente el Centro Médico EuroEspes. Destacó la importancia de los proyectos científicos que allí se desarrollan El pensador galleguista y destacado empresario, creador y fundador de las fábricas de cerámicas y laboratorio de formas de Sargadelos en Cervo (Lugo) y O Castro (Sada), Isaac Díaz Pardo visitó al Centro Médico EuroEspes. La oportunidad de la visita se estableció dentro de un contexto de vecindad de las dos empresas O Castro y EuroEspes, y del interés que Díaz Pardo muestra por todo lo que significa el desarrollo de Galicia.

Cortés Elvira solicitará a la Xunta que EuroEspes sea centro adscrito de la Universidad “Camilo José Cela” en Galicia El Rector de la Universidad “Camilo José Cela”, Rafael Cortés Elvira, anunció en la inauguración de la II Conferencia Anual EuroEspes, que próximamente solicitará a la Xunta

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NOTICIAS EUROESPES

de Galicia que esta entidad médica sea centro adscrito a la referida institución universitaria en Galicia.

EuroEspes llega a un acuerdo con el Ministerio de Salud de México para abrir un centro especializado en biotecnología

La oportunidad de encontrarse y debatir con figuras de carácter internacional de la genética y la farmacogenética harán de A Coruña la capital mundial de este sector de la salud. Culminarán el programa científico la 1st Meeting of the World Association of Genomic Medicine y la presentación de la Guía Europea de Farmacogenómica.

EuroEspes inicia el año 2008 con proyectos de expansión empresarial que comienzan a dar sus frutos en el continente americano tras la recepción oficial en audiencia del ministro de Salud de México, don Jesús Córdoba al presidente de la entidad gallega, doctor Ramón Cacabelos.

Álvaro Álvarez, director general del IGAPE visita EuroEspes

Celebración de la III Conferencia Anual EuroEspes, presentación de la Guía Europea de Farmacogenética y el I Encuentro de la Sociedad Mundial de Medicina Genómica Medicina Genómica, Farmacogenética y Medicina Personalizada como futuros desafíos en la Unión Europea es el subtítulo que regirá la III Conferencia Anual EuroEspes organizada por este Grupo de Empresas. Los días 12 y 13 de diciembre en el recinto de Palexco Coruña, tendrá lugar un extenso programa científico con personalidades procedentes de diferentes países.

También en el campo de las visitas, Álvaro Álvarez, acompañado de la técnica de Xes Galicia, Isabel Aneiros, quien le representa en el Consejo de Administración de EuroEspes, realizó una visita para conocer de primera mano el Grupo de Empresas. En este contexto se estudiaron diversas fórmulas en las que los dos organimos puedan encontrar sinergias que les lleven a colaborar como lo vinieron haciendo hasta la fecha.

El Dr. Cacabelos invitado al Encuentro Mensual de AEGACA El Grupo Empresarial EuroEspes estuvo presente el día 28 de enero en un ENCUENTRO organizado por la Asociación de Empresarios Gallegos en Cataluña (AEGA-CAT). El Dr. Cacabelos hizo una presentación del Grupo EuroEspes ante 120 empresarios significativos de origen gallego afincados en Cataluña distribuidos en diferentes sectores de la economía y de la industria catalana. En el transcurso de esta reunión se procedió a la firma de un acuerdo de intenciones entre los dos organismos que permite establecer una colaboración mutua en el campo de la salud.

El Secretario General de la Federación Gallega de Municipios y Provincias, Eduardo Ramonde, visita el Grupo Empresarial EuroEspes Conocer la actividad del Grupo Empresarial EuroEspes y explorar posibles formas de colaboración en el futuro fueron los ejes de la visita que Eduardo Ramonde giró a las instalaciones de EuroEspes y Ebiotec.

EuroEspes se vincula a la Universidad Autónoma de Guadalajara (México) para reforzar su catédra de Biotecnología y Genómica. El Centro de Investigación Biomédica EuroEspes y la Universidad “Camilo José Cela” firmaron un acuerdo de colaboración con la Universidad Autónoma de Guadalajara para facilitar y desarrollar el intercambio de personal médico, docente e investigador en distintos programas de contenido científico. El acto se llevó a cabo en las instalaciones de EuroEspes y a él asistieron, Juan José Leaño, director de Proyectos Especiales de la Universidad de Guadalajara y el rector de la Universidad “Camilo José Cela”, Rafael Cortés Elvira.

Nace EuroEspes Publishing Gerenciada por Javier Masoliver, profesional del mundo de las Artes Gráficas, nace esta nueva empresa del grupo empresarial EuroEspes. Sus objetivos consisten en apoyar el diseño de publicaiones, impresión y elaboración de páginas web.

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NEWS

El profesor Masatoshi Takeda visita EuroEspes

Una comisión de científicos internacionales, investigadores de la vacuna contra el Alzheimer, visitan EuroEspes Una comisión de científicos que componen el Consorcio para el estudio de la vacuna para la inmunización activa contra la deposición de la Beta Amiloide en la enfermedad del Alzheimer visitaron EuroEspes. Aquí mantuvieron una reunión con sus colegas españoles el pasado mes de marzo. El Consorcio está compuesto por investigadores procedentes de Alemania y Austria. La visita estaba enmarcada en el contexto de conocer la parte española y los avances realizados por los investigadores del Grupo Empresarial EuroEspes. Este proyecto de investigación está financiado por la Unión Europea y la participación de EuroEspes en este programa está inscripto en el ensayo clínico con pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer. En la visita se acordó un calendario de actuación para la puesta en marcha del estudio clínico hacia finales del año en curso. El Dr. Antón Álvarez fue el encargado de atenderles en calidad de investigador responsable del proyecto en España El Dr. Cacabelos, anfitrión del grupo, pudo realizar la presentación personalizada de su equipo a los investigadores internacionales coordinados por la empresa de origen austríaco Affiris.

El Jefe del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Osaka, el Profesor Masatoshi Takeda, giró en pasadas fechas una visita a EuroEspes acompañado por el Dr. Kubota, su ayudante. El Profesor Takeda es, a su vez, presidente de la Asociación Internacional de Psicogeriatría con sede en Japón y organizadora del último congreso de su especialidad el pasado año al que asistieron destacados miembros de EuroEspes. La vinculación del profesor Takeda con EuroEspes se inicia con la fundación de esta empresa. La amistad y trabajo en común con el Dr. Cacabelos se remonta a su estancia en Japón hace ya más de veinte años. Masatoshi Takeda realizó una amplia visita a las instalaciones del CIBE y a Ebiotec donde recibió una somera explicación de las actividades aquí realizadas. Su paso por la institución quedó reflejada en el Libro de Oro.

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El Presidente del Grupo EuroEspes imparte diversas conferencias El Dr. Cacabelos, presidente del Grupo EuroEspes, asiste, atendiendo a la invitación de la universidad de Guadalajara, como ponente para dirigirse a representantes de la medicina genómica mexicana. El interés mostrado por los colegas mexicanos permitió que diferentes comisiones de científicos pasaran por las instalaciones de EuroEspes con el objeto de conocer más de cerca los trabajos de investigación en los que está inmerso el Grupo. París, ya en el continente europeo, fue la sede del Congreso sobre Nutrigenómica en el que diversos especialistas se reunieron con el objeto de conocer y debatir las últimas investigaciones en este campo de la ciencia. El Dr. Cacabelos asistió en calidad de ponente llevando la representación de nuestro Grupo.

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A degeneración macular ligada a la edad, a par-

tir de ahora DMAE, es causa de ceguera funcional, en aproximadamente un 15% de personas a partir de 65 años y de un 30% a partir de los 75 años. Consideramos ceguera funcional, la pérdida de visión central, que afecta a las actividades principales, como conducir, leer, ver la televisión o el cine, aunque se conserva la visión periférica.

Fisiopatología Las imágenes son recogidas por la retina para conducirlas por medio del nervio óptico hasta el cerebro donde serán procesadas. La retina es una capa, embriológicamente con su origen en el tejido neural, que está compuesta por diez capas. En ella, se encuentran los conos y bastones, y, a nivel de la mácula, la retina reduce su espesor, a costa de la pérdida de tres de sus capas (fibras nerviosas, células ganglionares y plexiforme externa), con lo

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ción

La degeneración macular senil o degeneración macular ligada a la edad, es la primera causa de ceguera en los países desarrollados, a partir de los 60 años, y especialmente en la raza blanca. En este artículo presentamos la situación real y actual de esta patología, que en los últimos años se ha beneficiado de avances tanto en el campo del diagnóstico como del tratamiento.

senil que se consigue una facilidad para la llegada de la luz a los conos. La capa más externa de la retina, es el epitelio pigmentado, que posee una característica fundamental para el funcionamiento de la retina. Es el encargado del correcto metabolismo así como de mantener la barrera hemato-retiniana, que permita el normal funcionamiento de la retina. La alteración del epitelio pigmentado de la retina, en sus funciones físicas, bioquímicas y metabólicas, va a ser la causa de la DMAE.

Formas de DMAE Existen dos formas de presentación, claramente diferenciadas. La forma no exudativa o seca, es la que se presenta con mayor frecuencia. Consiste en cambios degenerativos que llevan a la atrofia macular. Funcionalmente, es menos agresiva. La segunda forma de presentación es la exudativa o húmeda. Se caracteriza por la formación de neovasos, a nivel de la coriocapilar, que acaban atravesando el epitelio pigmentado junio 2008

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Degeneración macular senil

y dando lugar a hemorragias y acúmulo de líquido a nivel de la mácula.

Genética

“

Parece claro el papel que desempeña la herencia en el desarrollo de la DMAE. En general, si existe un miembro en la familia que presenta la enfermedad, se considera que existe un riesgo tres veces mayor de desarrollarla. En el caso de gemelos, ambos pueden desarrollar el mismo tipo de degeneración macular. En Marzo de

La disminución de la agudeza visual, sin otra causa que lo justifique, es lo primero que hay que valorar

1 Drusas duras en polo posterior. Asociadas a DMAE seca. 2 Drusas blandas en polo posterior. Asociadas a DMAE húmeda. 3 Hemorragia masiva en área macular secundaria a membrana neovascular por DMAE.

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Diagnóstico

2005, Klein, Edwards y Haines y cols. , encontraron ligamiento de la DMAE con la zona cromosómica 1q25-31. Se determinó que el gen asociado a DMAE era el que codifica para el factor de complemento H (CFH) y la existencia de variaciones incrementa en tres puntos el riesgo de padecer DMAE. La presencia de alteraciones en el gen TRL4 aumenta 2,65 veces el riesgo. Según Lezeviel, los polimorfismos de los genes HTRA1 y PLEKHA1, son factores de riesgo para el desarrollo de la forma húmeda. La presencia del alelo T del gen HTRA1 era el doble que en el grupo control. Asimismo, la presencia del alelo A del gen PLEKHA1 era significativamente mayor. Investigadores ingleses han hallado que una variante del gen del complemento C3 influye en el riesgo de desarrollar la enfermedad. Para el 30% de la población que es portadora de la llamada variante rápida del gen, el riesgo aumenta un 70%. En la tabla 1, tomada de Mones y Gómez-Ulla, se muestran los genes posiblemente implicados y su riesgo de implicación en la DMAE.

Fig. 1

Factores de riesgo Aparte de la edad y de la predisposición genética ya mencionada, se consideran también otros factores como la esclerosis vascular, dieta y nutrición (dietas pobres en antioxidantes, consumo de alcohol), tabaquismo (reduce el papel de los antioxidantes), sexo (más frecuente en las mujeres), exposición a la luz solar, hipercolesterolemia (mayor riesgo de presentar la forma húmeda), color de los ojos (más frecuente en ojos claros), raza (la caucasiana presenta mayor incidencia, quizás debido a la pigmentación), DMAE en el otro ojo, hipertensión y diabetes.

Fig. 2

La disminución de la agudeza visual sin otra causa que la justifique, como la catarata en estas edades, es lo primero que hay que valorar, tanto la lejana como la agudeza visual de cerca. Es importante determinar si existe metamorfopsia (percepción distorsionada de las líneas rectas), como macropsia o micropsia (percepción de la imagen a mayor o menor tamaño del real). La microperimetría, exploración de la sensibilidad visual a nivel central, puede determinar el tamaño, la forma y la localización del escotoma. El examen de fondo de ojo, tanto con la oftalmoscopía indirecta, como con lentes especiales para utilizar en la lámpara de hendidura, nos va a aproximar con bastante exactitud tanto al diagnóstico como al pronóstico de la enfermedad. Las drusas son cuerpos coloides o detritos celulares. Se localizan entre la membrana basal del epitelio pigmentado y la membrana de Bruch. Distinguimos entre las formas duras (depósitos amarillos, con márgenes bien definidos y pequeñas con diámetro inferior a 63 micras) que se asocian más a la forma seca (Fig.1) y las blandas (con márgenes peor delimitados y mayores de 63 micras) que se asocian más a la forma exudativa (Fig.2). También podemos apreciar, hemorragias, desprendimientos serosos, áreas de atrofia e incluso intuir la presencia de una membrana neovascular (Figs.3 y 4). La prueba de mayor valor diagnóstico de cara a etiquetar de forma más

Fig. 3

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Fig. 4

concreta la enfermedad es la angiografía fluoresceínica. Consiste en la inyección de un contraste (fluoresceína) y valoración en los diferentes tiempos, su tránsito por el árbol vascular de la retina, y, en nuestro caso en el área macular. Nos va a permitir la valoración de desprendimientos serosos del neuroepitelio, desprendimientos del epitelio pigmentado, existencia de membranas neovasculares (determinando su localización, extensión, forma), áreas de atrofia y en resumen, determinar si se trata de una forma seca o húmeda, y, en este caso, el subtipo de la misma de cara al tratamiento (Figs. 5 y 6). Existen también las membranas neovasculares ocultas a la fluoresceína (Fig.7) y, en este caso, puede ser de utilidad la realización de una videoangiografía con verde indocianina, que pondrá de manifiesto “puntos calientes” correlativos a la existencia de una membrana neovascular oculta a la fluoresceína. El desarrollo de la tomografía de coherencia óptica para el estudio de la retina ha supuesto un gran avance, puesto que se trata de una prueba diagnóstica no invasiva que permite observar en cortes tomogáficos la retina en su zona macular (Fig.8,9,10).

Prevención Todos los estudios realizados coinciden en que una buena alimentación, cuidar el estado de salud general, el control cardiovascular y la supresión del hábito tabáquico, puede disminuir el riesgo de contraer DMAE. Se están realizando estudios con antioxidantes para valorar su papel en la prevención de la DMAE. El objetivo de los antioxidantes es minimizar los daños oxidativos en el epitelio pigmentado y los fotorreceptores. La luteína y la zeaxantina parecen aumentar la pigmentación del EPR, disminuyendo la acción lumínica perjudicial. Hay que citar también el autocontrol con la rejilla de Amsler, que objetiva el inicio de daños a nivel macular. La fotocoagulación de drusas blandas, mejora, al menos, la progresión a la forma húmeda de la enfermedad.

Fig. 7

Fig. 5

Fig. 6

Tratamiento La fotocoagulación con láser puede ser eficaz en el tratamiento de membranas pequeñas, fuera del área foveal, así como en la disminución de tamaño de las drusas blandas. En abril de 2000, la FDA aprobó el primer tratamiento comprobado para la neovascularización coroidea secundaria a DMAE: la terapia fotodinámica con Verteporfino. Consiste en la administración intravenosa del fármaco y su sensibilización mediante la aplicación de un láser de diodo con el objetivo de trombosar la membrana neovascular. El verteporfino se aplica en una dosis de 6 mg por metro cuadrado de superficie corporal, a un flujo de 3 l/min, durante 10 minutos. El láser tiene una longitud de onda de 689 nm, se aplica una dosis de 50 J/cm cuadrado, y su aplicación se realiza durante 83 segundos. Sus mejores resultados se alcanzan en las llamadas membranas neovasculares clásicas, con bordes definidos y de pequeño tamaño. Una vez realizado el tratamiento el paciente debe evitar la exposición a la luz solar, durante al menos 48 horas. La termoterapia transpupilar para el tratamiento de las membranas ocultas fue descrito por Reichel en 1999. Se utiliza un láser de infrarrojo, de 810 nm, con spot grande y baja irradiación, durante 60 segundos con el objetivo de aumentar la temperatura macular y provocar la trombosis vascular de la membrana. Continúan sus estudios para mejorar los resultados en la DMAE. Otro fármaco empleado es el uso de la triamcinolona intravítrea por su efecto antiinflamatorio, bien empleada sola o como coadyuvante de otros tratamientos. Los últimos fármacos en llegar han sido los antiangiogénicos (anti-VEGF). El pegaptanib (Macugen) es un antagonista selectivo del factor de crecimiento endotelial vascular. Se administra mediante inyecciones intravítreas repetidas y se ha demostrado eficaz en el tratamiento de las formas húmedas de la enfermedad. El ranibizumab (Lucentis) es un inhibidor del factor angiogénico que a su vez bloquea el factor de crecimiento endotelial. La administración es

Fig. 8

4 Fases terminales de la DMAE. 5 Membrana neovascular clásica secundaria a DMAE. 6 Membrana neovascular con drusas secundaria a DMAE.

7 Angiografía fluoresceínica con desprendimiento seroso secundario a membrana neovascular oculta. 8 Imagen de tomografía de coherencia óptica (OCT) que muestra una estructura macular normal. 9 Imagen de OCT que muestra desprendimiento seroso del neuroepitelio y drusas. Se aprecia también la hialoides tirante sobre el área macular.

Fig. 9

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Fig. 10

10 Imagen de OCT que muestra desprendimiento del EPR. 11 Imagen de OCT de DMAE que muestra membrana neovascular, rotura del EPR y formación de quiste macular.

similar al Macugen. El bevacizumab (Avastin) está aprobado para el tratamiento del cáncer de colon. Parece prometer buenos resultados, en su administración intravítrea, no sólo en el tratamiento de la DMAE sino también en la retinopatía diabética y las oclusiones vasculares de la retina. En este campo, de los antiangiogénicos, se espera obtener buenos resultados para el tratamiento. Por último, hay que citar a la cirugía en el tratamiento de la DMAE. Son tratamientos agresivos y no exentos de complicaciones. La extracción de la membrana neovascular y la técnica de la translocación macular, son las dos variantes empleadas para el tratamiento de las membranas neovasculares de la DMAE.

Hallazgos moleculares y riesgo asociado de padecer DMAE GEN Variación asociada a DMAE CFH

Histidina en posición 402 >Riesgo

Glicina en posición 209 >Riesgo Efecto aditivo con las variantes de ApoE y ABCA1 4,13 (OR) APO E Alelo e4 < riesgo ECA Genotipo Alu <riesgo en atrófica CST3 Genotipo BB >riesgo 22 o mas repeticiones en microMMP9 satélite CA en zona promotor SOD2 Alanina en posición 16 >riesgo EPHX m Tironina en posición 113 >riesgo E en posición 1961 y ABCR N en posición 2177 Presencia de mutaciones de Fibulina 5 sentido erróneo OR:cociente de posibilidades (odds ratio); RR: riesgo relativo TRL4

Rejilla de Amsler para el autocontrol de la función macular. Las líneas permanecen rectas al mirar al punto central.

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Fig. 11

Conclusión La finalidad de este artículo es una puesta al día de la situación de la DMAE en la actualidad, tanto en su aspecto diagnóstico como terapéutico, ya que en los últimos años se han producido avances significativos, que han mejorado, en muchos casos, la situación funcional de los enfermos. Las estrategias de marketing de los diferentes productos pueden llevar a la opinión de que todo está solucionado en el tema de la DMAE, pero la situación real es que queda mucho camino por recorrer para mejorar la calidad de vida de estos pacientes aunque, a día de hoy, las diferentes terapias disponibles pueden mejorar en muchos casos la función visual en la DMAE.

OR/RR/% afectados 2,4-4,6 (OR)

Referencias Klein, Edwards, Haines y Hageman

2,65 (OR)

Zarepassi y cols. ols. (2005)

0,24-0,55 (OR)/4,8 (RR) 5(OR)/4,5(RR) 2,97 (OR)

Hamdi (2002) Souied (1998) Zurdel(2002)

2,0(RR)

Fiotti (2005)

1,65 (OR) 1,43 (OR)

Kimura (2000) Kimura (2000)

4% en DMAE atrófica

Alikmets (2000)

1,7% en DMAE atrófica

Stone (2004)

Rejilla de Amsler tal como la ve un paciente con alteración en la estructura macular.

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Bibliografía Abad, Luis Emilio; La mácula, cambios degenerativos; 2007 Mones J; Gómez-Ulla; Degeneración macular asociada a la edad; Ponencia Oficial Congreso Sociedad Española de Oftalmología 2005 Klein,R.J., Zeiss, C., Chef, E.Y. y cols. Complement factor H polimorphins and age-related macular degeneration. Science 2005; 308: 385-389 Edwards A.O., Ritter, R, Abel,K.J., Manning A.,Panhuuysen C, Farrer, LA, Science 2005; 308: 421-424 Visión de un paciente con degeneración macular. El campo visual central aparece afectado por la DMAE, mientras la zona periférica de visión aparece nítida, ya que la retina periférica no se altera en este proceso.

Haines, Jl, Hauser MA, Schmidt, S y cols. Science 2005, 308, 419-421

Dr. Luis Antonio Outeiriño Miguez antonalonso@hospitalpioxii.com

Carlos Azanza Santa Victoria Clínica Outeiriño Hospital de día Pío XII Madrid (España)

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The EuroEspes Journal

17_Cardio-cerebrovascular:Maquetaci n 1

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P gina 56

PatologĂa cardio-cerebrovascular

en la enfermedad de Alzheimer

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P gina 57

A suspensión brusca del aporte energético al

cerebro se produce después de un fallo cardiaco o de un accidente cerebrovascular (ictus), dos situaciones que dan como resultado la muerte focal o generalizada de neuronas en el cerebro. Sin embargo, el fallo energético cerebral puede ocurrir de forma lenta y larvada durante largos periodos de tiempo como consecuencia de percances cardiacos menores o en situaciones de hipoperfusión cerebral crónica, sin que ello provoque la muerte aguda de las células cerebrales y el consecuente daño tisular. Puesto que abundantes datos presuponen que la hipoperfusión cerebral precede a la enfermedad de Alzheimer (EA), la disponibilidad de glucosa y oxígeno en el cerebro se erigen como elementos de importancia capital para poder entender la cascada de eventos moleculares que conduce a una EA. El principal motivo de interés sobre la captación de glucosa por las neuronas proviene del hecho de que esta molécula es el mayor sustrato energético del cerebro que, además, consume el 20% del oxígeno corporal (Fig. 1-3). Nosotros venimos prestando atención al rol del metabolismo energético cerebral desde 1993, cuando este asunto era de escaso interés, después de haber realizado una serie de experimentos para evaluar la perfusión cerebral, que nos indicaban la importancia que el aporte energético –vehiculizado por la sangre– tiene para el cerebro y las consecuencias de su fallo en la patogenia de la demencia. Desde entonces, múltiples evidencias básicas y clínicas nos han hecho llegar a la conclusión de que la EA debería ser considerada una vasocognopatía (un trastorno cognitivo relacionado con una disfunción cerebrovascular). En este artículo documentamos algunas de las razones que justifican esta apreciación.

Epidemiología Diversos estudios epidemiológicos conectan la EA a problemas cerebrovasculares desde anti-

guo. Hallazgos del Rotterdam Study, el Kungsholmen Project, EURODEM, FINMONICA, el PROCAM Study, el Framingham Study y el Honolulu-Asia Study, entre otros, señalan la existencia de una docena de factores de riesgo, todos relacionados con eventos vasculares, potencialmente asociados a EA (Tabla 1). Estos estudios epidemiológicos concluyen que la mayoría de los casos de EA estudiados presentan un componente vascular y que las demencias degenerativas puras en personas ancianas sólo representan una minoría de casos. Es altamente improbable que la casualidad explique la reducción del flujo sanguíneo cerebral inducido por múltiples factores de riesgo encontrados en la EA (Tabla 1). Si en realidad existe un abanico de factores de riesgo vascular para EA, y estos son importantes en la inducción de demencia, entonces la hipótesis amiloidea requiere ser cuestionada. ¿Hay factores de riesgo que promueven la producción excesiva de proteína beta-amiloide en cerebro o es la beta-amiloide

El fallo energético cerebral puede ocurrir de forma lenta y larvada durante largos periodos de tiempo

“

La disponibilidad de glucosa y oxígeno en el cerebro se erigen como elementos de importancia capital la que promueve los factores de riesgo? Esta última posibilidad parece improbable asumiendo que los factores de riesgo vascular para EA reducen la perfusión cerebral y aumentan la producción de beta-amiloide. En este sentido, hemos introducido el concepto CATCH (critically attained threshold of cerebral hypoperfusion) (umbral crítico de hipoperfusión cerebral), que se produce cuando los factores de riesgo vascular disminuyen el flujo sanguíneo cerebral en una persona en la cual ya existe un deterioro previo de la perfusión cerebral por la edad o por una reserva vascular reducida. En condiciones normales, el flujo sanguíneo cerebral disminuye

Jack de la Torre jcdelatorre@comcast.net

Ramón Cacabelos rcacabelos@gen-t.es

junio 2008

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Patología cardio-cerebrovascular en el Alzheimer Estados Neuronales Neurona Funcional Citoplasma Neuronal Terminal

Cuerpos de Nissl

Axón

Nissl

A Neurona Muerta

B Neurona Dañada Citoplasma Neuronal

Eosinofilia

Cambio Nuclear

Terminal

Picnosis Nuclear Axón

Cromatolisis Nuclear

La velocidad a la cual se produce un CATCH depende del estado de salud general de la persona, de su perfil genómico, del sexo, la dieta, la exposición a diferentes condiciones ambientales, y otros muchos factores de confusión. Una vez activado el CATCH, se genera un hipometabolismo energético y un stress oxidativo secundario a la hipoperfusión cerebral y a la reducción de oxígeno y glucosa que sufren las neuronas y las células gliales (Fig. 1-3). El motivo principal para una alta toma de glucosa y oxígeno en el cerebro sano es la gran cantidad de ATP que necesitan las neuronas para el envío de señales a través del flujo iónico. El flujo iónico es la base de la propagación de los potenciales de membrana y de la neurotransmisión. Una alteración en el metabolismo energético cerebral también aumenta la producción de proteína beta-amiloide dependiente de la enzima BACE1 (Fig. 1-3). Consecuentemente, cuando la función mitocondrial de las neuronas se altera por falta de oxígeno y glucosa, se produce un daño neuronal inmediato. En este contexto, la hipoperfusión cerebral es el gatillo patogénico que provoca el disparo de la crisis energética neuronal y la cascada de eventos celulares y moleculares que caracterizan a la EA (Fig. 1-3).

Neurona Disfuncional Citoplasma Neuronal Terminal

Axón

D Estado funcional y patológico de las neuronas que conducen a un proceso neurodegenerativo. Las neuronas sanas (A) pueden morir (B) (flecha gruesa), sufrir un daño metabólico-estructural (C) (flecha segmentada) o padecer un daño metabólico aislado (D) (flecha de puntos). En el estado C, el daño intracelular se puede evaluar mediante técnicas histopatológicas que muestran cambios en el núcleo, en el citoplasma y en las organelas (cromatolisis, eosinofilia, deterioro de la membrana nuclear, picnosis, etc). En el estado D, se necesitan marcadores biomoleculares que reflejan distress neuronal para evaluar el grado de disfunción metabólica. La disfunción metabólica neuronal que sigue a la hipoperusión cerebral es, probablemente, el primer paso en la ruta patogénica que conduce al daño citoplásmico, a la atrofia y a la muerte de las neuronas, seguido del deterioro cognitivo que se observa en las fases preclínicas de la enfermedad de Alzheimer. Fig.1

Por debajo de este declive vascular, considerado normal para la edad, una disminución crítica (CATCH) de la perfusión cerebral puede ocurrir en edades avanzadas, coexistiendo con uno o más de los factores de riesgo vascular que se señalan en la Tabla 1.

junio 2008

El riesgo de padecer EA es el resultado de la interacción de múltiples factores genómicos (más de 200 genes pueden contribuir a la neurodegeneración neuronal) con factores ambientales que precipitan o aceleran el deterioro cognitivo. En el momento actual, sólo los factores ambientales son potencialmente modificables (susceptibles de prevención), pero en el futuro la ingeniería genética hará posible algún tipo de intervención terapéutica para modificar factores de susceptibilidad genómica, y la farmacogenética/farmacogenómica ya es una realidad aplicable. Los factores de riesgo vascular para EA (Tabla 1) han sido extensamente analizados en la literatura internacional. Un ejemplo de factor de riesgo vascular de EA potencialmente modificable es la hipercolesterolemia y la ingesta de dieta grasa. Varios estudios han confirmado la conexión entre el exceso de colesterol y la demencia. La hipercolesterolemia actúa como un precursor de la arteriosclerosis, la enfermedad cardiovascular y la diabetes. Por razones obvias, el exceso de colesterol en sangre ha generado un apetitoso mercado de agentes hipolipemiantes que se prescriben casi de forma indiscriminada a pacientes con patología cardio y cerebrovascular. Las estatinas, que son los agentes de moda para la re-

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Crisis Energética Neuronal Inicial Factores Tróficos Factores de crecimiento

Glucosa Baja Oxígeno Bajo ATP p3 mitocondria

“s

-2

NGF, BEDNF Terminal Axónico

APP

BACE-2

UPR

Núcleo ATP

APP

microtúbulos transGolgi Nissl (rER)

Cambios proteicos inespecíficos

Reducción de la síntesis de ATP Stress oxidativo = aumento radicales libres Bomba de Na+K+ATP alterada Alteración de las señales de transducción Disfunción de neurotransmisores Acumulación de amiloide

Un principio fundamental en biología celular es la utilización de energía, en forma de ATP procedente de la glucosa y el oxígeno, para ensamblar, desensamblar y alterar la estructura de las proteínas. Puesto que las proteínas son responsables de la salud de las neuronas, defectos en su síntesis, ensamblaje, plegamiento o conformación pueden alterar las rutas de transporte intracelular y extracelular, y dañar a las neuronas. El metabolismo energético neuronal normal en el cerebro incluye la producción óptima de ATP mediante la fosforilación oxidativa en las mitocondrias, la transcripción del ARN, la síntesis proteica, las señales celulares, la neurotransmisión, y el transporte de moléculas desde el citoplasma a los terminales sinápticos a través de los microtúbulos. El cerebro normal tiene escasa cantidad de beta-amiloide y ausencia de depósitos anómalos. En respuesta a la hipoperfusión cerebral se produce una reducción de la síntesis de ATP con la consiguiente activación de una cascada oxidativa que podría conducir al fracaso neuronal y al deterioro cognitivo. En esta fase, desde un punto de vista teórico, la sobreproducción de proteína beta-amiloide estaría ausente y resultaría de un proceso posterior. Fig.2

ducción de los niveles de colesterol en sangre, han sido postuladas como potenciales agentes preventivos en la EA, aunque ningún estudio serio, libre de presiones comerciales, ha podido demostrar su utilidad en la EA. Los mecanismos por los cuales las estatinas podrían aportar algún beneficio en la enfermedad cerebrovascular son de naturaleza multifactorial. En 1998, se sugirió –en base a estudios en múridos- que el efecto de las estatinas no se circunscribía a los lípidos, sino que también podrían proteger frente al daño tisular a través de un mecanismo mediado por la activación del enzima eNOS (endotelial nitric oxide synthase), generadora de óxido nítrico en los vasos sanguíneos, donde regularía la función vascular. Otras investigaciones sugieren que las estatinas mejoran la función endotelial, aumentan la biodisponibilidad de óxido nítrico, aportan propiedades antioxidantes, inhiben reacciones inflamatorias, ejercen una acción inmunomoduladora, regulan a células progenitoras del endotelio vascular y estabilizan las placas de ateroma. Algunos estudios han demostrado cierto beneficio de las estatinas en la EA, pero otros muchos no han podido replicar esa expectativa inicial.

Otro factor de riesgo vascular potencialmente modificable es el síndrome metabólico. El síndrome metabólico reúne un conjunto de factores deletéreos que conducen al desarrollo de enfermedad cardiovascular. Estos factores incluyen anomalías en la función de la insulina, en el metabolismo de la glucosa y de las lipoproteínas, hipertensión y obesidad. Muchos de estos factores están presentes en personas obesas o en

“

La hipercolesterolemia actúa como un precursor de la arteriosclerosis y la diabetes personas con una capacidad disminuida del organismo para utilizar la insulina, fenómeno conocido como resistencia insulínica. Se ha visto que en algunos casos el síndrome metabólico puede asociarse a casos de demencia, incluso cuando se excluye de la muestra a los pacientes diabéticos, lo cual sugiere que la obesidad junio 2008

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Patología cardio-cerebrovascular en el Alzheimer Crisis Energética Neuronal Avanzada Factores Tróficos Factores de crecimiento

Glucosa Baja Oxígeno Bajo ATP

NGF, BDNF

Αβ

Terminal Axómico

mitocondria

Αβ BACE-1

UPR

Núcleo ATP

APP tau

microtúbulos transGolgi Nissl (rER)

Síntesis de proteínas Ensamblaje proteico Plegamiento proteico Ciivaje proteico

Reducción de la síntesis en ATP Stress oxidativo = aumento radicales libres Bomba de Na+K+ATP alterada Alteración de las señales de transducción Disfunción de neurotransmisores Aumento de BACE-1 Aumento Αβ Desensamblaje de microtúbulos = muerte

La reducción persistente de glucosa y oxígeno en un foco isquémico neuronal como consecuencia de la hipoperfusión cerebral crónica conduce a una depleción crítica de ATP y a la promoción del stress oxidativo y la formación de radicales libres, así como anomalías en la síntesis de proteínas, que activarían mecanismos anómalos de desensamblaje y cambios conformacionales, todo lo cual generaría proteínas extrañas que podrían acumularse en depósitos potencialmente tóxicos. La alteración en las proteínas traería consigo la formación de moléculas que alterarían a los ácidos nucleicos, a las proteínkinasas y fosfatasas, y a lípidos, todo lo cual dañaría a la célula. El déficit de ATP también activaría la disfunción de los canales iónicos, las señales de transcripción, la liberación de neurotransmisores, el clivaje anómalo de la proteína precursora de beta-amiloide (APP) por BACE1, que abocaría a la superproducción de proteína beta-amiloide, y el daño microtubular por hiperfosoforilación de las proteínas tau. El transporte retrógrado (flecha curva) de factores tróficos y factores de crecimiento (NGF, BDNF), esenciales para la supervivencia neuronal, disminuiría debido al fracaso energético y a las alteraciones proteicas. Esta crisis energética neuronal selectiva estaría causada por el fracaso de aporte sanguíneo, que no alcanzaría la demanda energética requerida por las neuronas para operar adecuadamente. Aproximadamate, un 75% de la energía del ATP se usa para generar señales (potenciales de acción, potenciales postsinápticos). La reducción en la síntesis de ATP es precursora de la cascada molecular que precede a la alteración loco-regional de la cascada de eventos moleculares que causan la neurodegeneración presente en la enfermedad de Alzheimer. Fig.3

“

asociada a alteraciones cardiovasculares e hipercolesterolemia sería suficiente para iniciar un daño neuronal que abocaría a un déficit cognitivo compatible con demencia. El número de casos de síndrome metabólico aumenta con la edad y se estima que afecta a un 40% de las per-

Las personas con síndrome metabólico son más propensas a la diabetes mellitus tipo 2 sonas mayores de 60 años. Las personas con diabetes mellitus tipo 2 y aquellas que presentan problemas del corazón o ictus están más propensas a desarrollar un síndrome metabólico. La obesidad y una vida sedentaria sin ejercicio físico pueden contribuir a la aparición del síndrome metabólico. La corrección de este estilo de

junio 2008

vida, mejorando la dieta y haciendo el ejercicio físico adecuado, podría prevenir o revertir en parte el riesgo de síndrome metabólico. Los factores de riesgo cardiovascular asociados a síndrome metabólico pueden contribuir al desarrollo de arteriosclerosis, infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares. Las personas con síndrome metabólico también son más propensas a la diabetes mellitus tipo 2. La resistencia a la insulina es un factor fundamental en la diabetes y posiblemente también en la neurodegeneración cerebral. Todo esto ha motivado la realización de ensayos clínicos en pacientes con EA para testar la eficacia de ácidos grasos tipo omega-3 y fármacos que sensibilicen la acción de la insulina y potencien el efecto de señales cerebrales mediadas por insulina o factores tróficos similares. Es bien sabido que la hipertensión arterial (Fig. 4) aumenta el riesgo de ictus y problemas cardiacos, al tiempo que reduce la esperanza de vida. Muchos estudios, incluidos el Framigham y

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Tensión Arterial Sistólica en la Población General y en Pacientes con Enfermedad de Alzheimer SBP-T Coefficients: b[0]=104.4068113631 b[1]=0.5219831402 r2=0.2650216865 p<0.0001

SBP24 Coefficients: b[0]=170.2796247302 b[1]=0.5733655921 r2=0.1694013666 p<0.05

SBP34 Coefficients: b[0]=110.8153055914 b[1]=0.4328335556 r2=0.045536886 p<0.0001

SBP23 Coefficients: b[0]=106.3211440985 b[1]=0.461622013 r2=0.0747246572 p<0.01

SBP33 Coefficients: b[0]=97.9954751465 b[1]=0.627370988 r2=0.1106966034 p<0.0001

SBP44 Coefficients: b[0]=76.5558203141 b[1]=0.9597613029 r2=0.170694986 p<0.01

Edad vs Población Población General A23 vs SBP23 APOE-2/3 A24 vs SBP24 APOE-2/4 A33 vs SBP33 APOE-3/3 A34 vs SBP34 APOE-3/4 A44 vs SBP44 APOE-4/4

Tensión arterial sistólica en la población general y en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La tensión arterial aumenta con la edad en la población general (línea negra) y muestra diferentes tendencias dependiendo del perfil genómico de cada persona (véanse líneas de colores relacionadas con diferentes genotipos APOE) Fuente de Datos: R. Cacabelos, Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central y Medicina Genómica, Bergondo, Coruña. Fig.4

el Honolulu-Asia, atribuyen a la hipertensión cierta causalidad en el deterioro cognitivo de pacientes geriátricos. También se sabe desde hace tiempo que la hipertensión es un factor de riesgo para EA (Fig. 4). Lo que no está claro es si la hipertensión aumenta la incidencia de EA, especialmente en aquellos pacientes que no son tratados con agentes anti-hipertensivos. Las personas hipertensas tienen un riesgo seis veces mayor de sufrir un ictus que posteriormente les aboque a una demencia vascular o a una EA en aquellos casos con perfil genómico neurodegenerativo (Fig. 4). Se calcula que la reducción de casos de ictus contribuiría de forma espectacular a reducir la incidencia de demencia y los enormes costes sociales que suponen los más de 25 millones de personas que hoy padecen demencia en el mundo. Algunas dolencias cardiacas (especialmente arritmias o la fibrilación auricular), que alteran el output cardiaco o la función del músculo cardiaco, inducen una reducción de la perfusión cerebral y aumentan el riesgo de demencia (Fig. 5). Puesto

que el 20% del gasto cardiaco es empleado por el cerebro y el 80% del flujo de cada arteria carótida va a la arteria cerebral media ipsilateral, no debe sorprender que las lesiones vasculares de la materia gris y blanca del cerebro se asocien a enfermedades del corazón o a la oclusión de las carótidas, procesos ambos que pueden conducir a una demencia vascular. Además, la hipoperfusión

“

Las personas hipertensas tienen un riesgo seis veces mayor de sufrir una demencia vascular cerebral provoca lesiones en la sustancia blanca cerebral y microinfartos corticales en ausencia de arteriosclerosis o angiopatía amiloidea, induciendo microinfartos en el hipocampo años antes de que se manifieste la demencia. Nosotros creemos firmemente que el inicio de los síntomas de demencia pueden retrasarse y, junio 2008

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Patología cardio-cerebrovascular en el Alzheimer

RANGO MÍNIMO - MÁXIMO

PFUs/Seg 30

RANGO MÍNIMO - MÁXIMO

Perfusión Cerebral Tasa de Perfusión Cerebral en Demencia

P<0.03

DESVIACIÓN STANDAR MEDIA

CONTROL DEMENCIA Tasa de perfusión cerebral en personas sanas y en pacientes con demencia. Obsérvese la importante disminución de la perfusión cerebral que está presente en los pacientes con demencia estudiados mediante la técnica de tomografía axial computerizada+perfusión cerebral. Fuente de Datos: R. Cacabelos, Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central y Medicina Genómica, Bergondo, Coruña.

Fig.5

en muchos casos, prevenirse, si fuésemos capaces de conservar la función cardiaca en óptimas condiciones, lo cual evitaría la hipoperfusión cerebral y preservaría un flujo sanguíneo cerebral adecuado (Fig. 6). En este contexto pensamos que la dieta, el ejercicio y el correcto manejo de los factores de riesgo vascular susceptibles de prevención y tratamiento podrían contribuir a reducir la incidencia de demencia en el futuro.

Detección preclínica de la enfermedad de Alzheimer

“

Uno de los principales desafíos clínicos para neutralizar la progresión de la EA es su identificación preclínica antes de que aparezcan los síntomas

La dieta y el ejercicio podrían contribuir a reducir la incidencia de demencia en el futuro de deterioro cognitivo. Una vez que la enfermedad ha dado sus primeros síntomas ya han muerto miles de millones de neuronas y el daño

junio 2008

tisular es irreversible. Si consideramos que los principales factores responsables de EA son de tipo genético y cerebrovascular, las posibilidades técnicas para un diagnóstico precoz o la identificación predictiva de riesgo cerebral, años antes de que se expresen los síntomas, pasan por la implementación de procedimientos diagnósticos genómicos y/o de neuroimagen funcional. Una posibilidad factible hoy día, aparte de los marcadores genéticos –potencialmente útiles a cualquier edades la utilización de técnicas que evalúen la reducción de flujo sanguíneo cerebral durante la llamada fase de deterioro cognitivo leve (MCI, Mild Cognitive Impairment), una condición que en el 20-30% de los casos precede al diagnóstico de EA. Las técnicas de neuroimagen que hoy se pueden emplear con antelación a los síntomas son el SPECT (Single-Photon Emission Tomography), el PET (Positron Emission Tomography), con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG), la ultrasonografía Doppler transcraneal (UDT) y la topografía óptica digital (TOD). Básicamente, estas técnicas pueden detectar la hipoperfusión cerebral presente en personas vulnerables años antes de que se manifieste la EA (Fig. 5-6). La detección preclínica de EA es posible con FDG-PET, aunque la técnicas es todavía cara y

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VELOCIDAD DEL FLUJO SANGUÍNEO FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL EN DEMENCIA, ICTUS, DIABETES E HIPERTENSIÓN ARTERIAL 200

Velocity (cm/sec)

Velocidad Diastólica

Velocidad Sistólica

Velocidad Media

150 p<0.0000000001

p<0.000002

p<0.003

p<0.00000001

p<0.01

p<0.0003

p<0.0000000001

p<0.00004

p<0.0001

100

p<0.0000000009

p<0.0006

p<0.000001

p<0.003

p<0.0003

50 p<0.0000002

p<0.009

p<0.00003

0 C

DMX

HTA

Velocidades de flujo sanguíneo cerebral estudiadas mediante ultrasonografía Doppler transcraneal en la arteria cerebral media izquierda de personas sanas (C) y en pacientes con ictus (I), enfermedad de Alzheimer (EA), demencia vascular (DV), demencia mixta (DMX), diabetes (Di) e hipertensión arterial (HTA). Fuente de Datos: R. Cacauelos y V. Pichel, Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central y Medicina Genómica, Bergondo, Coruña. Fig.6

más laboriosa que en el caso del SPECT, la UDT o la TOD. Pacientes con riesgo de EA, sin síntomas aparentes de deterioro cognitivo, muestran un claro patrón hipometabólico regional en zonas del cerebro que más tarde se atrofiarán y mostrarán signos de neurodegeneración. Como la tasa metabólica de glucosa y el flujo sanguíneo cerebral se correlacionan, los estudios con FDG-PET son una prueba de hipoperfusión cerebral que precede a los síntomas de EA, la producción de proteína beta-amiloide, y los cambios neurodegenerativos. Con el FDG-PET también se puede hacer un seguimiento de la progresión clínica de EA. Los problemas coronarios pueden agravar la situación de hipoperfusión cerebral en ancianos; y la puesta en marcha de planes preventivos para evitar la isquemia cardiaca es de máxima importancia. Esta es una tarea que compete a los médicos generalistas, que son los primeros en identificar riesgos, estando obligados a canalizar al paciente hacia las áreas de especialización que puedan ayudarles. En este sentido se debe estimular la costumbre de evaluar estos factores de riesgo para prevenir o revertir el de-

terioro cognitivo ligero que precede a la EA. Entre las técnicas de screening posibles que sería recomendable utilizar en personas con quejas de memoria están la ecocardiografía (Fig. 7), el eco-Doppler de carótidas y la UDT (Fig. 6) por su economía y baja invasividad. La ecocardiografía también es útil en la monitorización de resultados terapéuticos. Esto es posible mediante la medición del efecto terapéutico sobre múltiples parámetros de función cardiaca, como el llenado diastólico o la función ventricular, dos determinantes de la precarga y del output cardiaco. Estas medidas han demostrado cierto valor pronóstico en pacientes asintomáticos y en pacientes sintomáticos con función cardiaca preservada, y en casos de

“

Los problemas coronarios pueden agravar la situación de hipoperfusión cerebral en ancianos disfunción cardiaca. Con ambas técnicas se puede evaluar la disfunción del corazón y las enfermedades vasculares extracraneales e junio 2008

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Patología cardio-cerebrovascular en el Alzheimer

intracraneales, que representan factores determinantes de hipoperfusión cerebral e ictus. La reducción de este riesgo cardiovascular y arteriopático nos permitiría rebajar la prevalencia de EA y demencia vascular.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Fig.7

La imagen ecocardiográfica (superior) se obtiene colocando la sonda de ultrasonidos sobre la superficie del pecho a la altura del corazón. La imagen inferior muestra las cuatro cámaras cardiacas. Las enfermedades valvulares, la hipertensión, las arritmias, la función ventricular izquierda, la fracción de eyección y el output cardiaco pueden ser evaluados y medidos con esta tecnología. Esta técnica no-invasiva es económica y fiable, y puede ser útil en la identificación de alteraciones cardiovasculares que si no se corrigen acaban ocasionando estados de hipoperfusión cerebral que dañan a las neuronas e inducen deterioro cognitivo compatible con estados de demencia. RVOT: tracto de salida ventricular derecho; LVOT: tracto de salida ventricular izquierdo; LV: ventrículo izquierdo; MV: vávula mitral; LA: aurícula izquierda.

Actualmente se usan cinco medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la EA: tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina. Los cuatro primeros potencian la neurotransmisión colinérgica en las sinapsis, asumiendo que la acetilcolina es un neurotransmisor importante para la memoria. Esta categoría de fármacos, conocidos como inhibidores del enzima acetilcolinesterasa, también podrían tener un efecto moderado sobre la función cerebrovascular. La memantina actuaría sobre los receptores NMDA (N-methyl-D-aspartate), interfiriendo con mecanismos de excitotoxicidad que dañarían a las neuronas. Otros medicamentos propuestos como útiles para la EA son los anti-inflamatorios no esteroideos, los estrógenos, la vitamina E, el ginkgo biloba, las estatinas y otros muchos candidatos que no han demostrado eficacia probada o incluso ejercen efectos deletéreos sobre las neuronas. Ninguno de los tratamientos aprobados es útil cuando estudiamos la relación coste-beneficio o cuando comparamos su modesto efecto beneficioso con sus posibles efectos secundarios (náusea, vómitos, mareos, cefalea, depresión, hepatotoxicidad, agitación, etc). Un denominador común en la búsqueda de eficacia para todos estos medicamentos o productos naturales en la EA es que demuestren al menos cierta capacidad para mejorar la perfusión cerebral; sin embargo, como el efecto de estos productos sobre la perfusión cerebral es mínimo, su nivel de eficacia terapéutica es transitoria o nula y, en algunos casos, leve durante los primeros meses de tratamiento, para luego acelerar el proceso de muerte neuronal. En este sentido, el producto que muestra algún beneficio en la EA también lo hace en el caso de la demencia vascular. Este efecto común, de mejora en la perfusión cerebral, que se pretende que tengan los medicamentos para demencia, es otra prueba indirecta de la importancia que tiene una buena circulación cerebral en el buen funcionamiento del cerebro, y como su quiebra puede conducir a la situación de demencia.

Los problemas coronarios pueden agravar la situación de hipoperfusión cerebral en ancianos

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Bibliografía Alves TC, Busatto GF Regional cerebral blood flow reductions, heart failure and Alzheimer's disease. Neurol Res. 2006 Sep;28(6):579-87.

Conclusiones

Breteler MM. Vascular risk factors for Alzheimer's disease: an epidemiologic perspective. Neurobiol Aging. 2000 ;21(2):153-60.

La evidencia apunta a que uno de los principales factores de riesgo para EA, además del componente genético, es el trastorno vascular que induce neurodegeneración. Si ello es así, en base a datos epidemiológicos, farmacológicos y de neuroimagen, las nuevas orientaciones terapéuticas deben dirigirse a mejorar la hipoperfusión cerebral y la crisis energética y metabólica que sufren las neuronas antes de iniciar el proceso de muerte irreversible. Para alcanzar un nivel de eficacia aceptable, deben implementarse programas preventivos que reduzcan el riesgo vascular cardiaco y arteriopático; con ello no sólo mejoraremos las condiciones de vida de la población sino que también estaremos reduciendo la prevalencia e incidencia de demencia en nuestra sociedad.

Cacabelos, R. Genomic characterization of Alzheimer’s disease and genotype-related phenotypic analysis of biological markers in dementia. Pharmacogenomics 2004; 5(8):1049-1105. Cacabelos, R., Fernández-Novoa, L., Corzo, L., Amado, L., Pichel, V., Lombardi, V., Kubota, Y. Phenotypic profiles and functional genomics in Alzheimer’s disease and in dementia with a vascular component. Neurol. Res., 2004; 26: 459-480. Cacabelos, R., Fernández-Novoa, L., Lombardi, V., Corzo, L., Pichel, V., Kubota, Y. Cerebrovascular risk factors in Alzheimer’s disease: Brain hemodynamics and pharmacogenomic implications. Neurol. Res., 2003; 25:567-580. Cacabelos, R., Fernández-Novoa, L., Lombardi, V., Kubota, Y., Takeda, M. Molecular genetics of Alzheimer’s disease and aging. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 2005; 27(Suppl. A): 1-573. Cacabelos, R., Takeda, M. Pharmacogenomics, nutrigenomics and future therapeutics in Alzheimer’s disease. Drugs Future, 2006; 31(Suppl. B):5-146. De la Torre JC, Mussivand T. Can disturbed brain microcirculation cause Alzheimer's disease? Neurol. Res 1993; 15:146-153 De la Torre, JC: Critically attained threshold of cerebral hypoperfusion: The CATCH hypothesis of Alzheimer’s pathogenesis. Neurobiol. Aging, 2000; 903:424-436

Agradecimientos Algunos estudios que se mencionan en este artículo han sido financiados por la Alzheimer’s Association, por la Fundación Ebiotec, y por la Internacional Agency for Brain Research and Aging (IABRA)

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Factores de riesgo vascular en la enfermedad de Alzheimer. Resumen de hallazgos encontrados en múltiples estudios epidemiológicos involucrando a factores de riesgo vascular en la enfermedad de Alzheimer. Condiciones altamente prevalentes como el ictus, la hipertensión, la arteriosclerosis y los accidentes cardiovasculares aparecen como precursores comunes de enfermedad de Alzheimer.

Sjogren M, Mielke M, Gustafson D, Zandi P, Skoog I. Cholesterol and Alzheimer's disease--is there a relation? Mech Ageing Dev. 2006;127(2):138-47 Vanhanen M, Koivisto K, Moilanen L, Helkala EL, Hanninen T, Soininen H, Kervinen K, Kesaniemi YA,Laakso M, Kuusisto J. Association of metabolic syndrome with Alzheimer disease: a populationbased study. Neurology. 2006;67(5):843-7

Factores de riesgo relacionados con el cerebro

Factores de riesgo relacionados con el corazón

Factores de riesgo periféricos

Edad

Fallo cardiaco congestivo

Hipercolesterolemia

Accidente cerebrovascular isquémico (ictus)

Valvulopatías

Dietas ricas en grasa

Ictus silente

Hipertensión

Diabetes mellitus tipo 2

Trauma craneal

Hipotensión

Tromboflebitis

Ataque isquémico transitorio

Episodios trombóticos

Alteraciones hemodinámica y hemo-reológicas

Migraña

Altos niveles de homocisteína

Alcoholismo

Arteriosclerosis de las arterias del polígono de Willis

Fibrilación auricular

Tabaquismo

Alteraciones hemodinámicas y hemo-reológicos

Presencia de APOE-4

Menopausia

Depresión

Arteriosclerosis carotídea

Bajo nivel educativo

Cirugía de bypass coronario Tabla 1

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Normalice su colesterol y trigliricéridos de manera natural

LipoEsar es un compuesto liproteico extraído de la especie S. Pichardus que favorece la correcta absorción de los lípidos en nuestro organismo ayudando a normalizar los niveles de colesterol y trigliricéridos.

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Función de los lípidos en la enfermedad de

Alzheimer Características de la enfermedad de Alzheimer

formas de demencia más comunes que afecta a unos 15 millones de personas en el mundo. La incidencia de la EA a los 60 años es del 1%, y sube al 40% en las personas mayores de 85 años. A medida que la edad de supervivencia aumenta, debido fundamentalmente a los nuevos avances médicos, la cantidad de personas que padecerán esta enfermedad se incrementará proporcionalmente de un modo alarmante en los próximos años. Desafortunadamente, hoy en día, aún no se ha encontrado ningún medicamento efectivo que cure o prevenga esta enfermedad.

denominada beta amiloide (Aβ), y de ovillos o nudos fibrilares, producidos por la acumulación intracelular de una proteína del citoesqueleto neuronal llamada tau, que en los cerebros de estos pacientes está hiperfosforilada. Ambos, las placas seniles y los nudos fibrilares contribuyen a propagar la neurodegeneración de las neuronas que les rodean resultando en pérdida de las sinapsis, pérdida de neuronas colinérgicas y así del neurotransmisor colinérgico, acetilcolina. Procesos que, entre otros, resultan en atrofia cerebral con pérdida de memoria, de conocimiento, alteración de la personalidad, demencia progresiva y finalmente muerte, que se produce entre los cinco y quince años después del comienzo de la enfermedad.

La característica principal de la EA es la presencia en el cerebro de placas seniles compuestas principalmente de una sustancia amiloidogénica

El péptido amiloide, Aβ, componente principal de las placas seniles procede de la fragmentación de la proteína precursora del amiloide (APP),

A enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las

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Los lípidos en el Alzheimer γ- CLIVAJE α - CLIVAJE

EXTRACELULAR Aβ

β - CLIVAJE α - CLIVAJE

NO AMILOIDOGÉNICO

MEMBRANA

INTRACELULAR

Aβ

β - CLIVAJE

AMILOIDOGÉNICO

Aβ

γ- CLIVAJE

Fig.1

Procesamiento de la proteína APP a través de la vía no amiloidogénica, actuación de la secretasa α; o la vía amiloidogénica, actuación de la secretasa β, que resulta en la formación de la Aβ.

“

de la cual es liberado a través de dos vías: la vía de la α-secretasa, que da lugar al compuesto no amiloidogénico, cortando Aβ en medio de su secuencia e inhibiendo su formación; o alternativamente, a través de otra proteasa que cataliza una fragmentación β en el APP en el comienzo del Aβ, e inicia su generación. Este fragmento amiloidogénico que corresponde a la porción Cterminal de la proteína de procedencia APP, es procesado por otra proteasa llamada γ-secretasa. La γ-secretasa finalmente libera el Aβ de su precursor APP (Fig. 1). Por lo menos cuatro proteínas forman parte del complejo de γ-secretasa, la presenilina 1, la presenilina 2, la “anterior pharynx defective 1 homologue”, la “presenilin enhancer 2 homologo” y nicastrin. Mutaciones genéticas en las presenilinas resultan en formas familiares de la EA que se caracterizan por su comienzo temprano y por la abundante formación de Aβ42 o 43.

Los lípidos juegan un papel importante en la actividad de la vía amiloidogénica El número de aminoácidos del Aβ así formada varia entre 40 y 43. El Aβ con más de 40 aminoácidos, especialmente Aβ 42 y 43, forma agregados fibrilares característicos de las placas seniles. Estudios en pacientes con características genéticas familiares de la EA demuestran que hay una correlación directa en el incremento de la producción de Aβ42 y la edad de comienzo de la enfermedad.

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Los lípidos juegan un papel importante en la actividad de la vía amiloidogénica porque la fragmentación γ ocurre en el centro de la membrana, proceso conocido como proteólisis intramembranal regulada, posiblemente causando una alteración en la composición de los lípidos en la membrana y de la homeostasis lipídica, y de otros eventos reguladores.

Composición de las membranas neuronales Las membranas neuronales están compuestas principalmente de fosfolípidos, glicerolípidos, esfingolípidos, colesterol y proteínas. La distribución de estos lípidos en la membrana neuronal no es casual sino que se realiza de una forma ordenada. Las membranas neuronales contienen balsas lipídicas (denominadas “rafts” en inglés) o microdominios que están enriquecidos en esfingolípidos y colesterol. Estas balsas lipídicas actúan como plataformas para la generación de segundos mensanjeros derivados de los glicerolípidos, esfingolípidos y colesterol, que son necesarios para la función normal de la célula. Entre otros derivados de los glicerolípidos, están los eicosanoides, docosanoides, lipoxinas, y el factor de activación de las plaquetas. Entre los derivados de los esfingolípidos están las ceramidas, ceramida-1-fosfato, y esfingosina-1-fosfato. Otros derivados del colesterol son el 24-hidroxicolesterol, 25-hidroxicolesterol, y 7-ketocolesterol. Señales de transducción anormales y/o la elevada producción de estos lípidos intermediarios pueden resultar en estrés oxidativo e inflamación, procesos que aparecen con frecuencia en la EA. Estos procesos anormales siempre están asociados con la patogénesis del trauma neuronal, siendo también muy frecuentes en enfermedades neurodegenerativas como la EA.

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Fig.2

HMG-CoA Sintasa

Acetil - CoA

3-hidroxy-3-methil-glutaril-CoA CoA-SH

Balsas lipídicas o ”rafts” y la enfermedad de Alzheimer Las balsas lipídicas o “rafts” son microdominios lipídicos constituidos principalmente por colesterol, esfingomielina y gangliósidos. El concepto de microdominio introduce una heterogenia lateral en la membrana celular. Los “rafts” lipídicos son como una plataforma que flota en la matriz líquida desordenada de las membranas celulares y así compartimentalizan los procesos de la membrana. Bioquímicamente, los “rafts” se caracterizan por su insolubilidad en detergentes, como Triton X-100 o Chaps a 4 °C. Estos “rafts” están involucrados en la regulación de las funciones y estructuras celulares, incluyendo el proceso de APP y de la γ-secretasa. Su funcionamiento, en caso del proceso metabólico de APP como compuesto amiloidogénico o no amiloidogénico, puede explicarse a través de un modelo hipotético en el que la APP puede estar presente en dos sitios diferentes de la membrana. El primer sitio podría estar asociado con los “rafts” donde la formación de Aβ tiene lugar; alternativamente, el proceso no amiloidogénico podría estar localizado en donde ocurre el α-clivaje y por lo tanto en la vía que da lugar a la formación de los intermediarios no amiloidogénicos. La ventaja de este modelo es que permite explicar cómo la misma proteína puede ser procesada de dos maneras diferentes al estar ubicada en diferentes microdominios de la membrana.

Papel del colesterol en la función cerebral El cerebro es uno de los órganos en donde más abunda el colesterol. El colesterol es un componente esencial de las membranas celulares y juega un papel muy importante en el mantenimiento, plasticidad y función neuronal. La homeostasis del colesterol en el cerebro está estrictamente regulada. Una de las enzimas clave es la “3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa” (HMCoAR) la cual cataliza la formación del mevalonato, precursor del colesterol, y así controla su biosíntesis. Importantes inhibidores de este enzima son las estatinas, fármacos que se prescriben con frecuencia a pacientes con niveles de colesterol alto y por lo tanto con riesgo de problemas cardiovasculares y cerebrovasculares. La síntesis del colesterol y los enzimas implicados en su síntesis se puede ver en la Fig. 2, así como también el punto donde actúan las estatinas. La síntesis endógena de colesterol decrece con la edad y así las neuronas necesitan otros medios de suministro de colesterol para mantener los procesos reguladores y la plasticidad. La fuente que suple esta deficiencia proviene de las células

2 NADPH+H+

HMG-CoA-reductasa

CoA-SH

acetoacetil-CoA

2 NADP+ CoA-SH Estatinas

mevalonato ATP

mevalonato-Kinasa ADP

mevalonato-6-fosfato ATP

fosfomevalonato-kinasa ADP

mevalonato-5-pirofosfato isopentil-PPisomerasa dimetil-allil-pirofosfato

PP1

CO2

difosfomevalonato decarboxilasa

isopentil-5-pirofosfato

geranil-PP-sintasa

geranil-pitofosfato PP1

farnesil-PP-sintasa

farnesil-pirofosfato PP1

escualeno-sintasa

escualeno 2 NADPH+H+

escualeno monooxigenasa

2 NADP+

escualeno-2,3-epoxido escualeno epoxidasa lanosterol 19 otras reacciones colesterol

gliales y de los astrocitos. La mayoría del colesterol necesario para el funcionamiento neuronal se sintetiza en el cerebro. El paso de colesterol de la circulación periférica al cerebro está limitado por la barrera hematoencefálica, constituyendo menos del 1% por día, pero aunque es un porcentaje bajo, no es completamente independiente del colesterol en la circulación periférica.

Vía de síntesis del colesterol y lugar donde actúan las estatinas.

Hasta hace poco se consideraba que había poca correlación entre la EA y la homeostasis del junio 2008

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Los lípidos en el Alzheimer

colesterol. Sin embargo, recientemente se demostró que los lípidos juegan un papel muy importante en la formación de Aβ, al comprobarse que todas las proteínas involucradas en el proceso de formación de Aβ son proteínas integradas en la membrana, y por lo tanto la composición lipídica en su entorno regula en parte su actividad. Por lo tanto los lípidos juegan un papel importante en el inicio y el progreso de esta enfermedad. El papel que juega el colesterol fue demostrado en estudios celulares, en donde se vió que la actividad de las proteasas involucradas en la formación de Aβ estaba regulada en parte por el colesterol y su tráfico. Casos en donde el colesterol estaba elevado se correlacionaron directamente con una elevación en la producción de Aβ. Estudios en vivo, revelaron también que dietas altas en colesterol incrementan la producción de Aβ42, mientras que el suministro de estatinas, que bajan los niveles de colesterol, resultó en una reducción de Aβ42.

“

Del mismo modo, la relevancia del colesterol en el desarrollo de la EA fue demostrada en estudios epidemiológicos en los que se encontró una clara correlación entre el riesgo de la EA y el gen APOE, aunque sin embargo la conexión entre el alelo ε4 del gen APOE y el riesgo de EA todavía está sin resolver completamente. Un incremento en los niveles del colesterol en el cerebro y la progresión de esta enfermedad está suficientemente demostrado, lo que apoya el concepto del papel importante del colesterol en la EA.

Se ha demostrado que cambios pequeños en el colesterol alteran el amiloide cerebral Aunque estudios epidemiológicos preliminares demostraron que el tratamiento con estatinas resulta en una reducción en el riesgo de desarrollar EA, los resultados obtenidos hasta el momento son inconclusos porque dependen del régimen y de la clase de estatinas administradas. En algunos estudios, las estatinas redujeron el Aβ mientras que en otros no tuvieron efecto. Además, otros resultados obtenidos con las estatinas en cerebros de animales macho y hembra no fueron consistentes. En ratones, por ejemplo, las estatinas no demostraron el cambio esperado en el metabolismo del colesterol o sobre la producción de Aβ, pero sí tuvieron un efecto antiinflamatorio com-

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binado con mejoras cognitivas. Otras investigaciones en este campo señalaron, que en contraste con las estatinas hidrófobas como la pravastatina, la lipofílica simvastatina, reduce el colesterol en el cerebro e incrementa la expresión de HMCoAR. Ambas estatinas, provocan cambios en el metabolismo del colesterol en animales de experimentación (Guinea pigs). Una posible explicación, es que el metabolismo del colesterol en estos animales se parece más al de los humanos. El colesterol también se demostró que activa la γ-secretasa incrementando así la producción de Aβ, mientras que la inhibición de HMCoAR resultó en una reducción en los niveles de Aβ en el líquido cefalorraquídeo y en el tejido cerebral. La inhibición de la enzima 7-dehidrocolesterol reductasa, que cataliza el paso final en la síntesis de colesterol, también reduce la cantidad de Aβ en el cerebro y ésteres del colesterol estimulan la degradación de las formas no amilodogénicas de APP. En conclusión, se ha demostrado como cambios pequeños en el colesterol alteran el amiloide cerebral. Evidencia de que el colesterol influencia el proceso de la proteína APP, y al mismo tiempo la proteína APP afecta al metabolismo de los lípidos fue demostrado también en el paradigma en el que se eliminaron las presinilinas, lo que resultó en una reducción en la fluidez de la membrana. Igualmente, el colesterol en sí reduce también la fluidez de la membrana así como la actividad de la γ-secretasa. En fibroblastos presenilina-deficientes, los niveles del colesterol están elevados. Estos resultados fueron reproducidos en el cerebro de ratones sin el gen de la presenilina y en la EA familiar con mutaciones en la presenilina, en donde se demostró un incremento de Aβ42, una disminución de los niveles de Aβ40 y un incremento del colesterol, sugiriendo que Aβ40 inhibe la síntesis de colesterol. De acuerdo con esta hipótesis, se comprobó que las células deficientes en presenilina incubadas con Aβ40 mostraban una inhibición en la actividad de la enzima HMCoAR y una reducción en los niveles de colesterol. Este modelo sugiere que el colesterol activa la γ-secretasa y la producción de Aβ42, mientras que la Aβ40 reduce la actividad de la enzima HMCoAR y la síntesis de colesterol, aunque no está claro si esta regulación es directa o se realiza a través de otros metabolitos.

Esfingolípidos y el proceso de APP El colesterol, los gangliósidos y los esfingolípidos juegan un papel muy importante en los “rafts” lipídicos. Los esfingolípidos son generados por la condensación de palmitoil-coenzima A y de la l-serina a través de la serina palmitoil transferasa

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L-serina palmitorilCoA

serina-palmitoiltransferasa (SPT)

3-Dehidrosfinganinaceramida reductasa sintasa 3-dehidrosfinganina esfinganina NADPH+H+

CoA-SH CO2

NADP+

Acyl-CoA

CoA-SH

dihidroceramida desaturasa

(SPT), formando 3-dehidroesfinganina, la cual es metabolizada a través de varias enzimas dando lugar a la producción de ceramida (Cer). Cer es uno de los más importantes puntos de ramificaciòn de esta vía metabólica. La glicosilacion de la Cer resulta en la formación de los glicoesfingolípidos, mientras que la ceramidasa cataliza la reacción que da lugar a la formación de esfingosina. La esfingomielina sintetasa convierte la Cer en esfingomielina siguiendo la ilustración de la Figura 3. La fosforilación de la esfingosina resulta en esfingosina-1-fosfato (S1P), la cual puede ser sintetizada en el cerebro y está también presente en la circulación periférica. S1P es un potente factor de crecimiento con propiedades proangiogénicas y que al mismo tiempo puede actuar como mensajero intracelular y extracelular en el sistema nervioso central y así controlar la proliferación celular, promover la supervivencia, estimulando la diferenciación y previniendo la apoptosis en células neuronales. S1P también regula la migración de las células madre neuronales hacia puntos donde se produjo daño o trauma, así tiene poder terapéutico al actuar como agente regenerativo en el sistema nervioso central.

“

La esfingomielina, en contraste con el colesterol, reduce la producción de Aβ al inhibir la γ-secretasa. Esto se demostró usando inhibidores de la esfingomielinasa, enzima que degrada la esfingomielina y la convierten en Cer. La inhibición de esta enzima resulta en un incremento en la esfingomielina y en una reducción en la producción de Aβ. Es interesante la observación hallada en formas familiares de la EA, en la que la actividad de la esfingomielinasa está elevada, lo que sugiere

La esfingomielina, reduce la producción de Aβ al inhibir la γ-secretasa que esta enzima juega un papel importante en esta enfermedad. Aunque el mecanismo de acción de esta enzima en el proceso de APP es desconocido, podría ser posible que la esfingomielina interaccione con la γ-secretase reduciendo su actividad. Localmente, un lípido en particular puede que no tenga mucho efecto unilateralmente, aunque sí lo tiene cuando la concentración y composición de los lípidos son modificados en un microdominio determinado de la membrana. Esto es importante en el contexto de los rafts lipídicos. Mientras que el colesterol, gangliósidos y la esfingomielina son los

2{H}

esfingomielina-sintasa lecitina

esfingosina

ceramidas ácido graso

diaciglicerol

ceramida

H2O

espingomielina fosfocolina

H2O

esfinmielinasa (SMasa) UDP - glucosa

glucosil-ceramida sintasa (GCS) UDP

glucosilceramida

glicoesfingolipidos gangliosidos Fig.3

componentes más abundantes de los rafts, sólo la esfingomielina inhibe a la γ-secretasa. Este fenómeno puede ser debido a que la esfingomielina reduce la cantidad de colesterol en la membrana plasmática y además interacciona directamente con el colesterol lo que afecta al metabolismo de la proteína APP. Los esfingolípidos, además de influir el proceso de la proteína APP modificando los microdominios lipídicos o rafts, sirven también como segundo mensajero en cascadas que están afectadas en la EA. La esfingosina también afecta a la proteína kinasa C, lo que por otro lado también afecta a la enzima α-secretasa. Cer modula una variedad de procesos incluyendo la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. A pesar de que muchos aspectos de estos mecanismos no estén todavía del todo claros, la conexión entre el papel de los esfingolípidos y la EA es contundente.

Biosíntesis de los esfingolípidos. La síntesis de los esfingolípidos comienza con la enzima serina palmitoil CoA transferasa (SPT), que es la enzima limitante de la síntesis de estos compuestos. Empezando en la vía de la ceramida, esfingomielina, glicoesfingolípidos y esfingosina pueden ser sintetizados. La esfingomielinasa juega el papel crucial en la formación de ceramida/esfingomielina

La eliminación o inhibición de esta vía de síntesis a nivel de SPT provoca efectos drásticos en el proceso de APP, incrementando la formación de Aβ42. Una posible explicación, es que la ausencia de SPT produce múltiples cambios celulares, incluyendo la producción de Cer, gangliósidos y esfingosina. La sola eliminación de los gangliósidos es suficiente para alterar el proceso de APP. Estos procesos son reversibles al restaurar la actividad de la enzima SPT. Se ha demostrado que la Aβ, particularmente Aβ42, activa directamente a la esfingomielinasa, enzima que degrada a la esfingomielina. En línea con este hallazgo, se ha demostrado en junio 2008

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Los lípidos en el Alzheimer

pacientes con la EA familiar que el incremento en Aβ42 está correlacionado con un incremento en la actividad de la esfingomielinasa y una reducción en los niveles de esfingomielina.

Efecto terapéutico de los ácidos grasos derivados del aceite de pescado y otros productos marinos en la EA

“

Un componente común en los lípidos de membrana son los ácidos grasos que varían en el numero de C-C, en el grado de saturación, y en su distribución en las diferentes clases de lípidos. El sistema nervioso está altamente enriquecido en lípidos conteniendo ácidos grasos poliinsaturados, especialmente el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6, ω-3) que constituye más del 17% en peso total de los ácidos grasos en el cerebro. DHA está distribuido sobre todo en diferentes glicerolípidos, especialmente en el plasmalógeno de etanolamina, un tipo único de glicerolípido con un grupo vinil-eter en la posición sn-1 y ácido araquidónico (AA (20:4, ω-6)) o DHA en la posición sn-2 de la estructura principal del glicerol. Estos ácidos grasos cuando son administrados en dietas, se incorporan en las distintas clases de lípidos. La mielina posee la mayor proporción de DHA y se conoce como protector en la membrane contra los radicales libres.

Se ha demostrado que la Aβ activa directamente a la esfingomielinasa Recientes estudios han demostrado que la EA está asociada con la reducción de DHA y de AA en el cerebro, especialmente en el hipocampo. Debido a estos hallazgos, estudios recientes se enfocaron en estos dos ácidos grasos y en su función en el cerebro. El AA y el DHA son metabolizados a eicosanoicos y docosanoicos respectivamente, y están involucrados en señales de transducción como segundos mensajeros. Numerosos estudios epidemiológicos señalan que hay una correlación inversa entre el consumo de DHA y la incidencia de EA. Más aún, la administración de ácidos grasos ω-3, como DHA y ácido eicosapentaenoico a pacientes con principios de EA tuvieron un efecto positivo, aunque no dieron resultado en pacientes con la enfermedad más avanzada. También se ha demostrado que DHA administrado como parte de la dieta reduce la producción y acumulación de Aβ total y de Aβ42, en particular en los cerebros de ratones modelo de la EA. El

junio 2008

consumo de DHA también reduce la producción de Aβ en células de neuroblastoma. La evidencia experimental indica que el DHA juega un papel importante en el funcionamiento de las neuronas y en los síntomas cognitivos. DHA está dramáticamente reducido en ancianos y en pacientes con problemas neuronales. La pérdida de las sinapsis en la EA también se correlaciona con la acumulación de Aβ . En ratones se demostró que la carencia de DHA resulta en la pérdida de sinapsis, y en esta línea, numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que un incremento de ácidos grasos procedentes del pescado reduce la incidencia de la EA. DHA también afecta al procesamiento de la proteína APP, reduciendo la actividad de la α- y β secretasas; tiene además un efecto antioxidante al activar la catalasa y la glutation peroxidasa y los niveles de glutation. DHA ejerce una acción moduladora, inhibiendo las citocinas proinflamatorias, y de este modo protege de la degradación neuronal y del estrés oxidativo, teniendo así un efecto positivo y una acción protectora en daños isquémicos cerebrales. Desde hace muchos años, se sabe que los factores ambientales y genéticos, particularmente APOE4, contribuyen a la etiología la EA esporádica y éstos parecen también estar conectados con la acción del DHA. En pacientes con EA, se observó una reducción en el ARNm de la proteína receptora del ApoE, sorLA (LR11), reducción que se vio asociada en la EA esporádica, pero no con la EA de comienzo precoz, lo que sugiere que la perdida de LR11 está relacionada con la patología de esta enfermedad. LR11 es una proteína clasificadora de neuronas, que reduce el tráfico de APP e inhibe la generación de Aβ. El aumento de LR11 altera significantemente el tráfico de APP en el aparato de Golgi y compartimentos endosómicos, lo que resulta en una reducción de la síntesis de Aβ. Se ha demostrado que la LR11 puede ser regulada por el DHA incrementando sus niveles en múltiples sistemas, incluidos las neuronas en ratas, ratones, y en una cepa de neuronas humanas. La elevacion en vivo de LR11 también ha sido observada como resultado de dietas de aceites de pescado ricos en DHA. El hecho de que el DHA incremente estos receptores sugiere que es un factor genético importantee en la EA esporádica. La sobrerregulación de la proteína LR11 por DHA tiene efecto a dosis de 0.5 µM, que crónicamente reduce la Aβ en la membrana neuronal. DHA tiene también otros mecanismos de acción como la estimulación de la síntesis de la proteína de transporte de Aβ, transtiretina, que también esta involucrada en la eliminación de la Aβ.

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En conclusión, DHA ha sido identificado como un agente antiinflamatorio, reduciendo el estrés oxidativo, incrementando la producción de LR11, inhibiendo la producción de Aβ, y como resultado controlando la patología de la EA. En los Estados Unidos y Europa se están llevando a cabo extensos estudios clínicos con DHA. Los resultados de los estudios con pacientes con EA en etapas iniciales e intermedias, 1.7 g de DHA/día no ha alterado los signos cognitivos en estos pacientes, pero sí tuvo un efecto en la estabilización de los pacientes en el inicio de la enfermedad, lo que sugiere que DHA funciona mejor en la prevención o en los inicios de la EA. Estos estudios sugieren que DHA y otros ω-3 ácidos grasos son beneficiosos en enfermedades neurológicas, pero la cantidad, régimen y duración del tratamiento todavía permanecen sin diseñar. Con el desarrollo de Omacor™, una preparación de ácidos grasos ω-3, aprobada por la FDA (agencia reguladora de la salud en los Estados Unidos), esperamos que ilumine este campo para concluir con precisión cual es exactamente el papel de estos ácidos grasos en el desarrollo y la etiología de la EA. Esta preparación ha sido ya utilizada en el tratamiento de la nefropatía por IgA, y se espera que sea un buen agente profiláctico en enfermedades renales al interferir con numerosas vías estimuladas por el complejo inmune mesangial. Omacor también reduce muertes debido a condiciones cardiovasculares, sobre todo arritmias debido a infartos de miocardio. En la actualidad, se están realizando múltiples esfuerzos para desarrollar un nuevo compuesto de DHA que selectivamente reduzca la inflamación en el cerebro En conclusión, los acidos grasos ω-3 presentes en gran cantidad en productos marinos y aceites de pescado, son beneficiosos para mejorar las condiciones neuronales, incluido la EA. Otros estudios sugieren también que son beneficiosos en el tratamiento de la depresión, esquizofrenia, demencia y alteraciones de la concentración e hiperactividad.

Acción de las estatinas y los ácidos grasos del pescado en las enfermedades neurológicas No hay todavía suficiente información acerca de la combinación de las estatinas y los acidos grasos ω-3 como el DHA. Sin embargo, sí se ha comprobado que la administración de esta combinación durante 3 meses en pacientes cardiovasculares, el colesterol total y los triglicéridos son reducidos considerablemente y la concentración de HDL-colesterol se eleva. Estos resultados sugieren que la combinación de estos dos agentes

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tiene un efecto positivo en estos pacientes con hiperlipemia. Más aún, las estatinas y aceites de pescado parecen tener efectos independientes y aditivos en gente obesa. Evidencia colectiva de estudios cardiovasculares en gente obesa indica que los ácidos grasos ω-3 potencian la acción de las estatinas al reducir la cantidad de colesterol, contrarrestando el efecto de éstas en la elevación de insulina en ayunas, producida por las estatinas, sin afectar los niveles de β-caroteno y CoQ10. Estos son todavía resultados de pequeños estudios clínicos. Ensayos clínicos más extensos ya han sido iniciados. Resultados de estos estudios confirmarán si la hipótesis de que los ácidos grasos y estatinas deben suministrarse simultáneamente y si verdaderamente favorecen el pronóstico del paciente. Similares estudios deben llevarse a cabo

Las estatinas y aceites de pescado parecen tener efectos independientes y aditivos en gente obesa.

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Los factores ambientales y genéticos contribuyen a la etiología de EA esporádica en pacientes con EA, particularmente teniendo en cuenta que esta enfermedad está de algún modo conectada con problemas cardiovasculares relacionados con el colesterol y el ApoE4.

Conclusiones y direcciones de futuros estudios Aunque no tengamos hoy en día ni todas las respuestas ni una visión clara referente al mecanismo y al papel concreto que desempeñan los lípidos en las enfermedades neuronales, particularmente en la EA, una cosa clara es que los lípidos, particularmente el colesterol, los esfingolípidos y los ácidos grasos tipo ω-3, juegan un papel muy importante en el desarrollo, prevención y etiología de la EA. Por lo tanto, tratamientos apropiados en forma de dietas o fármacos que directamente reduzcan el colesterol tendrán también un impacto significativo en la prevención, retraso, o reduccion de los síntomas de la EA. Como conclusión de los estudios junio 2008

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Los lípidos en el Alzheimer

descritos anteriormente, hay una clara correlación entre los lípidos y el progreso de la EA, así como en otras patologías de tipo vascular relacionadas con la demencia.

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El campo de los lípidos, aunque descuidado durante 80 años, está tomando un nuevo auge con el desarrollo de nuevos fármacos que afectan a la homeostasis lipídica. Estos avances sin duda abrirán otras fronteras para el desarrollo de nuevos tratamientos terapéuticos y profilácticos que aunque no sustituyan completamente a otros con una diana neuronal específica, podrían usarse sinérgicamente para obtener resultados más eficaces. Ya se están llevando a cabo nuevos ensayos clínicos en donde el objetivo está enfocado en la modulación endógena de los lípidos o en la selección en su consumo. No hay duda que los productos marinos y aceites de pescado, ricos en ácidos grasos ω-3, permanecen como uno de los candidatos dietéticos más eficaces hasta hoy en día para potenciar la acción de otros fármacos y así aliviar los síntomas y el progreso de esta debilitante enfermedad.

Una dieta fortificada por ácidos grasos ω-3, es ideal para una salud óptima La combinación de estatinas y aceite de pescado es ya un ejemplo de como la modulación dietética es beneficiosa en la reducción del colesterol y en otras dianas moleculares que directa o indirectamente están involucradas en enfermedades vasculares o neuronales. Los productos que contienen ácidos grasos ω-3 están resultando potentes agentes no sólo en la reducción del colesterol, sino al mismo tiempo ejerciendo una serie de efectos pleiotrópicos, neurotrópicos y vasculoprotectores, incluyendo la mejoría de la función endotelial y aumentando el óxido nítrico necesario para una mejor plasticidad. Los ácidos grasos ω-3 y las estatinas, ambos tienen propiedades antioxidantes, ambos estabilizan las placas arterioscleróticas, regulan las células progenitoras, y reducen la producción de las citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β, IL-2, y IL-6, además de otras funciones inmunomoduladoras. Como resultado, estos factores producen una reducción del estrés oxidativo y de la inflamación vascular. Dra. Carmen Vigo cvigo@atlaspharmaceuticals.net

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Basándonos en estas propiedades, se puede concluir que las estatinas y los ácidos grasos presentes

en aceites de pescado y en otros productos marinos, suministrados en combinación a pacientes con enfermedades neuronales como la EA, tendrán un efecto positivo como antiexcitotóxicos, antioxidantes, y antiinflamatorios en los tejidos cerebrales. Ambos funcionan como inhibidores de HMG-CoA reductasa, elevando el óxido nítrico, actuando como beta bloqueantes, diuréticos, anti-hipertensivos, y anti-ateroscleróticos. Contrariamente a los efectos secundarios de las estatinas, los ácidos grasos ω-3 no causan miopatía o neuropatía y no tienen efectos secundarios adversos en tratamientos de larga duración en pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares. Su efecto en la expresión de genes no se conoce en su totalidad, aunque ya se han hecho algunos progresos. Por lo de ahora, los candidatos genéticos más directamente implicados en la farmacogenética de las estatinas y de los ácidos grasos ω-3 son los genes de HMG-CoA reductasa y otros que modulan la homeostasis de los lípidos y de las lipoproteínas. La identificación de estos genes podría eliminar el riesgo de serios efectos secundarios en pacientes y asi seleccionar la mejor terapia individual. Como conclusión de los múltiples estudios realizados hasta ahora, una dieta fortificada por ácidos grasos ω-3, abundantes en los aceites de pescado u otros neutraceúticos derivados de productos marinos, es ideal para una salud óptima.

Bibliografía Anelli et al. Extracellular release of newly synthesized S1P by cerebellar granule cells and astrocytes. 2005; 92: 1204-1215. Colombaioni and Garcia Gil, Sphingolipid metabolites in neural signaling and function. Brain Res. Rev. 2004; 46:328. Farooqui et al. Comparison of biochemical effect of statins and fish oil in brain: The battle of the Titans. Brain Research Reviews. 2007; 56:443-471 Hartman et al. Alzheimer’s disease and the lipid connection. J. Neurochemistry. 2007; 103:159-170. Kimura et al. Essential Roles of S1P/S1P Receptor axis in the migration of neural stem cells toward a site of pinal cord injury. Stem Cells 2006; 25:115-124. Pilorget et al., Inhibition of angiogenic properties of brain endothelial cells by S1P. J. Cerebral Blood Flow Metabolism. 2005; 25:1171-1182. Quin-lan et al. Omega-3 fatty acids increase SorLA/LR11, a sorting protein with reduced expression in sporadic AD: Relevance to AD prevention. 2007; 27:1429914307. Rathman and Conner. Alzheimer’s disease: A historical review Ann Pharmacotherapy. 2007; 41:1499-1504. Saba and Hla Point –Counter Point of S1P Metabolism”. Circ. Res. 94:724-734 (2004). Zinzer et al., Beta amyloid peptide and lipid metabolism. Biochem. Biophys. Acta. 2007; 1768: 1991-2001.

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celĂaca Enfermedad

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A enfermedad celíaca (EC) es una intolerancia permanente al gluten que produce, en individuos predispuestos genéticamente, una lesión grave en la mucosa del intestino delgado, provocando una atrofia de las vellosidades intestinales, lo que determina una inadecuada absorción de los nutrientes de los alimentos (proteínas, grasas, hidratos de carbono, sales minerales y vitaminas).

Por otro lado, la enfermedad celíaca puede presentarse de forma más o menos silente, es decir, sin síntomas, pero con lesión de las vellosidades intestinales, sobre todo en personas adultas. Además pueden observarse, esporádicamente, una amplia variedad de síntomas extraintestinales secundarios, casi todos debidos a situaciones carenciales de vitaminas y sales minerales (Tabla 2): Tabla 2

El gluten es una proteína presente en algunos cereales como trigo, cebada, centeno, triticale (híbrido de trigo y centeno) y, posiblemente, avena. La sintomatología de esta enfermedad es amplia y variada: diarrea crónica, pérdida de peso, distensión abdominal, vómitos, dolor abdominal recurrente, cambios de carácter, falta de apetito, anemia y retraso del crecimiento en niños. Sin embargo, los síntomas pueden estar ausentes, lo que dificulta el diagnóstico.

Síntomas Extraintestinales -Alteraciones del crecimiento

-Abortos de repetición

-Raquitismo

-Cefalea

-Fracturas espontáneas

-Depresión y trastornos psiquiátricos

-Osteoporosis y dolores óseos

-Anorexia intensa

-Tetania

-Erupciones cutáneas

-Alteraciones del esmalte dental

-Artritis

-Anemia ferropénica

-Atrofia esplénica

-Anemia megaloblástica

-Esterilidad

-Edemas

El diagnóstico se realiza mediante biopsia intestinal. Nunca se debe suprimir el gluten de la dieta de una persona, sin haber realizado previamente una biopsia intestinal que lo justifique. El único tratamiento existente a día de hoy consiste en el seguimiento de una dieta estricta sin gluten de por vida que conlleva la recuperación y normalización tanto clínica como funcional, así como la reparación de la lesión histológica vellositaria. La prevalencia de la EC en España es aproximadamente de 1 por cada 100 personas nacidas vivas, siendo la enfermedad crónica intestinal más frecuente en nuestro país. Su base genética justifica que pueda haber más de un paciente celíaco dentro de una misma familia. Se puede presentar tanto en niños como en adultos.

Síntomas El paciente celíaco puede presentar alguno de los síntomas descritos a continuación en la Tabla 1. Tabla 1

Infancia Forma precoz: Antes de los 9 meses de edad, cuando la introducción del gluten tenía lugar antes de los 4 meses. Se caracteriza por vómitos, perdida de apetito, diarreas severas, junto a distensión abdominal, edemas e hipoproteinemias. Eran las formas responsables de la “crisis celíacas”. Forma clásica: Entre los 9 y 18 meses, siendo uno de sus síntomas predominantes la esteatorrea acompañada de estacionamiento del peso y la talla junto a anorexia, apatía y cambio de carácter. Forma con estreñimiento: Acompañada de laxitud y distensión abdominal.

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El gluten es una proteína presente en algunos cereales como trigo, cebada, centeno, triticale y avena

Síntomas Característicos de Enfermedad Celíaca -Diarrea crónica. -Distensión abdominal. -Carácter irritable. -Deposiciones blandas, frecuentes, abundantes, pálidas y fétidas. -Disminución del panículo adiposo. -Palidez. -Anorexia. -Hipotrofia muscular, especialmente de miembros y nalgas. -Debilidad generalizada. -Vómitos y estreñimiento.

Forma tardía: Después de los dos años de edad las manifestaciones suelen ser monosintomáticas y entre ellas se encuentran: dolor abdominal recurrente, glositis, aftas orales, hipoplasia del esmalte. Náusea y vómitos son síntomas frecuentes con los que debuta la enfermedad durante la infancia. junio 2008

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Enfermedad celíaca

Retraso del desarrollo puberal e irregularidades menstruales.

Adulto Dispepsia.

Cefaleas, artralgias, artritis.

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Puede presentarse con cuadros diarreicos episódicos nocturnos, flatulencia y pérdida de peso, simulando en ocasiones a una intolerancia a la lactosa.

Anemias macrocitica, microciticas o mixtas. Dislexias, autismo e hiperactividad.

No siempre se puede establecer un diagnóstico clínico o funcional de la enfermedad celíaca Esteatorrea y síndrome de malabsorción se presenta en menos del 50% de los casos, cuando existe una afectación importante de gran parte del intestino delgado.

Frecuentemente en la adolescencia no existen síntomas.

Adulto Anemias ferropénicas resistentes a tratamientos. Apatía, ansiedad, depresión. Osteopenia y osteoporosis precoces Estatura corta.

Dolor y distensión abdominal son frecuentes sugiriendo la existencia de síndrome de intestino irritable. Estreñimiento, síntomas a tener en consideración (junto con el síndrome de intestino irritable) dado la enorme frecuencia con la que estos síntomas deben ser abordados en las consultas de Atención Primaria. 1 Mucosa intestinal normal. 2 Atrofia subtotal de vellosidades intestinales. 3 Mucosa intestinal normal. 4 Aspecto en mosaico.

Manifestaciones extradigestivas Infancia Apatía, irritabilidad e introversión son frecuentes y forman parte del síndrome de malabsorción. Malnutrición, hipotrofia muscular y retraso pondoestatural.

Infertilidad, abortos de repetición y niños de bajo peso al nacer. Hipocalcemia, hipovitaminosis D e hipertransaminemia. Manifestaciones neurológicas: ataxia sensorial progresiva, parestesias, tetania, epilepsia, neuropatía periférica.

Diagnóstico Mediante un examen clínico cuidadoso y una analítica de sangre, que incluya los marcadores serológicos de enfermedad celíaca (anticuerpos antigliadina, antiendomisio y antitransglutaminasa tisular) se establece el diagnóstico de sospecha de la enfermedad. El conocimiento reciente de diferentes formas clínicas de enfermedad celíaca (clásica, atípica, silente, latente, potencial, etc.), ha venido a demostrar que no siempre se puede establecer un diagnóstico clínico o funcional de la enfermedad celíaca. Por ello, para el diagnóstico de certeza de la enfermedad celíaca es imprescindible realizar una biopsia intestinal. Dicha biopsia consiste en la extracción de una muestra de tejido del intestino delgado superior para ver si está o no dañado. Para realizar esta prueba es necesario que no se haya retirado el gluten de la dieta.

Tratamiento 3

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El tratamiento consiste en seguir una dieta estricta sin gluten de por vida que conlleva la nor-

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malización clínica y funcional de la mucosa intestinal, así como la reparación de la lesión vellositaria. La ingestión de pequeñas cantidades de gluten de manera continuada, puede causar trastornos importantes y nada deseables. Al planear una dieta para un enfermo celíaco, deberán considerarse diversos factores: la situación fisiopatológica y las necesidades nutritivas que suelen estar en relación con la edad del paciente y la etapa evolutiva de la enfermedad, así como el estado de gravedad del enfermo.

La dieta sin gluten Una vez diagnosticada la enfermedad celíaca, el único tratamiento existente consiste en mantener una dieta estricta sin gluten. No debe iniciarse una dieta sin gluten sin haber realizado previamente una biopsia intestinal que lo justifique, por la alteración de la mucosa. La prescripción de esta dieta, sólo porque hay sospecha de intolerancia a esta proteína o por el resultado de los anticuerpos específicos elevados, sin haber realizado una biopsia intestinal que lo confirme, es un error que se comete con frecuencia y lo único que se consigue es retrasar o enmascarar el diagnóstico de una posible enfermedad celíaca. La dieta debe seguirse durante toda la vida. Está demostrado que el consumo continuado de pequeñas cantidades de gluten, puede dañar severamente las vellosidades intestinales o provocar otras alteraciones y/o trastornos importantes nada deseables, incluso en ausencia de síntomas. La dieta sin gluten permite la recuperación vellositaria, así como la desaparición de los síntomas. La dieta sin gluten debe basarse, fundamentalmente, en alimentos naturales y frescos que no contienen gluten: leche, carnes, pescados, huevos, frutas, verduras, legumbres y los cereales

que no tienen gluten: maíz, arroz, mijo y sorgo, combinándolos entre sí de forma variada y equilibrada.

El único tratamiento existente consiste en mantener una dieta estricta sin gluten.

Se eliminará de la dieta cualquier producto que lleve como ingrediente trigo, cebada, centeno, triticale (híbrido de trigo y centeno) y, posiblemente, avena. El consumo de productos manufacturados conlleva asumir riesgos potenciales. Deben evitarse, en la medida de lo posible, los alimentos transformados, elaborados y/o envasados, ya que al haber sido manipulados, la garantía de que no contengan gluten es más difícil de establecer. El gluten puede ser añadido a un producto como ingrediente, aditivo, o bien éste puede contenerlo por razones tecnológicas del proceso de fabricación. Como norma general, deben eliminarse de la dieta los productos a granel, elaborados artesanalmente o los que no estén etiquetados, donde no se pueda comprobar el listado de ingredientes.

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Los celíacos tienen muy restringida la elección de alimentos en su dieta habitual debido al uso frecuente de la harina de trigo y del propio gluten Los celíacos tienen muy restringida la elección de alimentos en su dieta habitual debido al uso frecuente de la harina de trigo, almidones y del propio gluten, en la elaboración de productos de consumo general. Los celíacos se ven obligados a evitar, aproximadamente, el 70% de los alimentos comercializados existentes en la Unión Europea. Algunos productos etiquetados "sin gluten" o “aptos para dietas sin gluten” o que llevan el junio 2008

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Enfermedad celíaca

símbolo internacional “sin gluten” (espiga barrada), a menudo contienen trazas de gluten y en ocasiones sobrepasan todos los límites establecidos. La ingesta continuada de este tipo de productos puede resultar perjudicial para el celíaco porque, el hecho de tomar gluten y no manifestar síntomas no quiere decir que sea tolerado.

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Se ha de tener precaución con la manipulación de los alimentos con el fin de evitar la contaminación de los mismos. Se evitará freír alimentos sin gluten en aceites donde previamente se hayan frito productos con gluten. En aquellas casas en las que hay un celíaco, se recomienda eliminar las harinas y el pan rallado de trigo y utilizar en su lugar harinas y pan rallado sin gluten o copos de puré de patata para rebozar, empanar o espesar salsas. De esta forma, muchos de los alimentos que se preparen los puede tomar toda la familia, incluido el celíaco. Se debe tener precaución con las harinas de maíz, arroz, etc. de venta en panaderías o supermercados sin certificar la ausencia de gluten. Pueden estar conta-

Como norma general, si se sospecha que un producto puede contener gluten, no debe consumirse minadas si su molienda se ha realizado en molinos donde también se muelen otros cereales que contienen gluten. Los excipientes de algunos medicamentos contienen gluten. En España los laboratorios tienen la obligación de indicar su contenido en el prospecto y de realizar una advertencia. Los alimentos importados pueden llevar a la confusión. Un mismo fabricante puede emplear, según las distintas normativas de los países, distintos ingredientes para un producto que se comercializa bajo la misma marca comercial. Finalmente, y como norma general, si se sospecha que un producto puede contener gluten, no debe consumirse.

Bibliografía Asociación de Celíacos de Madrid. Todo sobre la enfermedad celíaca. Madrid, 2007 Instituto de Salud Pública. Comunidad de Madrid. Protocolo de Prevención secundaria de la Enfermedad Celíaca. Madrid, 2006 Rodrigo. L.: Enfermedad Celíaca en el Adulto (internet). Abril 2008. Disponible en http://www.celiacosmadrid.org/ECADULTO.pdf

Manuela Márquez Directora ACM celiacos@celiacosmadrid.org

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Vergara. J.. Enfermedad Celíaca. Guías Clínicas.(internet). Diciembre 2004. Disponible en http://www.fisterra.com/guias2/celiaca.asp

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Hacia un nuevo

enfoque integrado

de las enfermedades neurodegenerativas

La principal razón por la que hasta hoy en día no haya sido posible detener el imparable avance de las Enfermedades Neurodegenerativas (ENDs) es la misma por la cual la ciencia médica no es aún capaz de prevenir la muerte celular progresiva mediada por apoptosis neuronal u otros programas de muerte celular (PMC) relacionados (paraptosis, autofagia, etc.). La muerte celular espontánea y patológica en las ENDs puede ser debida a: 1) Depleción de diferentes factores de crecimiento necesarios para el metabolismo y la viabilidad celular, o 2) Estimulación de mecanismos responsables directos de muerte celular (caspasas, endonucleasas, etc.). El primer mecanismo puede ser inhibido merced a la utilización de una amplia gama de factores tróficos y de crecimiento, los cuales están siendo utilizados terapéuticamente con creciente frecuencia en la medicina moderna para estimular el crecimiento y la proliferación celular en diversas situaciones clínicas (Tabla 1). La actuación sobre el segundo mecanismo es más problemática. En este artículo nos referiremos a ambas situaciones.

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Utilización actual de tecnología basada en las plaquetas en Medicina Clínica Objetivo

Resultados

Cicatrización de úlcera gastroduodenal

El tratamiento con PRGF (plasma rico en factores de crecimiento) acelera significativamente la cicatrización de las úlceras gastroduodenales.

Tratamiento de úlceras cutáneas

El porcentaje medio de superficie cicatrizada a las 8 semanas en el grupo tratado con PRGF es significativamente más alto que en el grupo control (73% contra 21.4%) (P < 0.05).

Regeneración ósea en el aumento del suelo sinusal Los valores de densitometría y cantidad de hueso formado son más elevados en las localizaciones tratados con PRP. Regeneración de nervios

Los mejores resultados se obtienen cuando los nervios son suturados en presencia de PRP añadido a las suturas, mostrándose un efecto neurotrófico.

Reparación de tendinosis crónica del codo

Al cabo de 25 meses, los pacientes tratados con PRP presentan un reducción del 93% en las tasas 90 % de reducción de dolor comparado con la situación antes del tratamiento.

Reparación del ligamento cruzado anterior

Una mezcla de colágeno y PRP resulta en una mejora significativa en la resistencia de sobrecarga máxima y la rigidez a las 4 semanas del tratamiento.

Expansión de células madre mesenquimales (CsMMs)

Las CsMMs mantienen sus propiedades de diferenciación osteogénica, condrogénica y adipogénica y de actividad inmunosupresiva.

Síntomas de sequedad ocular

Los síntomas mejoran de forma significativa en los pacientes tratados tópicamente con PRP.

Abreviaciones: PRGF: plasma rico en factores de crecimiento; PRP: Plasma rico en plaquetas; CsMMs: Células madre mesenquimales. Tabla 1

Depleción de factores tróficos y/o de crecimiento en la etiopatogenia de las enfermedades neurodegenerativas

ECIENTEMENTE, Ray y cols., han hecho el im-

portante descubrimiento de que existe una deficiencia sistémica de una serie de proteínas plasmáticas de señalización celular incluso en estadios preclínicos y asintomáticos de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Estos estudios han revelando una disminución de múltiples factores tróficos (FTs) dependientes de la hematopoyesis, como EGF, PDGF, FGF, TGF-1, etc. La principal hipótesis de nuestro grupo es que mientras la mayoría de estos FsC están presentes en concentraciones elevadas en las plaquetas jóvenes y sanas, y/o en leucocitos, sorprende que se investiguen métodos altamente sofisticados para inducir un aumento de la actividad de diferentes factores de crecimiento en modelos de ENDs, mientras que al mismo tiempo no parece que se haya considerado nunca la posibilidad de utilizar trasfusiones de plaquetas y leucocitos sanos dentro de la terapéutica de las ENDs. Ello a pesar de que sea conocido que estos corpúsculos sanguíneos representan la reserva más abundante de FsC, así como la más natural y menos explotada. Tal vez esto se deba a que la principal tendencia de la ciencia médica moderna dirige sus preferencias hacia un paradigma mecanicista liderado por una ansiosa sofisticación tecnológica en una voraz carrera competitiva que pretende analizarlo todo al mínimo detalle mientras deja atrás todo tipo de pensamiento integral y asociativo. Y al fin y al cabo este es el único que

puede llevar a una síntesis creativa previa al hallazgo de verdaderas soluciones y actitudes terapéuticas más sanas. La mencionada disminución en la presencia y/o actividad de ciertos factores de crecimiento (FsC) en el sistema nervioso central (SNC) puede ser secundario a: 1) Un fallo sistemático de la producción de FsC, o falta de disponibilidad; 2) La producción inadecuada de moléculas tróficas en los tejidos diana de origen neural; y 3) Una desregulación a la baja de los receptores transmembrana, con o sin una deficiencia de unión del FC al receptor. Aparte de estos factores, pueden existir anormalidades cuantitativas en las cascadas de señalización intracelular. Lógicamente, una función alterada de cualquiera de estas circunstancias tendría un papel etiopatogénico fundamental en la muerte patológica en diferentes ENDs.

Para más detalles, ver: Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andía I. The potential impact of the preparation rich in growth factors (PRGF) in different medical fields. Biomaterials 2007; 28:4551-4560.

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La principal tendencia de la ciencia médica moderna se dirige hacia un paradigma mecanicista En publicaciones previas de diferentes grupos de investigación se ha mostrado repetidamente que todo programa de suicidio celular por apoptosis o parapoptosis, sea debido o no a la depleción funcional de diversos FsC, o en el caso del cáncer por quimioterapia, cuando esta tiene éxito, es precedido como desencadenante sine qua non por la inducción de una severa acidificación junio 2008

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Nuevo enfoque

intracelular. Así, la utilización clínica de FsC en las ENDs abre nuevas e inéditas posibilidades en su prevención y tratamiento mediante el estímulo del metabolismo celular y una regulación fisiológica de su homeostasis.

Papel universal de la homeostasis ácido-básica intracelular mediante el intercambio Na+/H+ en la activación e inhibición de los factores tróficos y de crecimiento

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Mientras que los factores de crecimiento humanos (FsC) tienen diferentes orígenes y células diana específicas, sus mecanismos de acción mediadores muestran caminos finales comunes a la mayoría, si no a todos ellos. Por una parte, las vías de señalización intracelular (i. c.) pro- y antipoptóticas, son mayormente conocidas, existiendo mapas bastante completos de estos caminos como posibles dianas terapéuticas para diferentes patologías, desde las ENDs al cáncer. Es necesario entender que un hecho clave en la mediación de la acción molecular estimuladora de los FsC, es un aumento en el intercambio de iones Na+ (dirigidos intracelularmente) y H+ (extrusión de hidrogeniones) con la subsiguiente alcalinización intracelular (i.c.). Principalmente, este es el mecanismo universal que origina la disrupción de toda la homeostasis i. c. de la célula. Este fenómeno de alcalinización ce-

El NHE se comporta como mediador funcional universal de una multiplicidad de diferentes hormonas lular patológica, con la consiguiente disrupción homeostática, es clave, específico y aparentemente sine qua non, no sólo en la transformación celular maligna sino también en el crecimiento de las células cancerosas de todo tipo y estirpe, así como en la diseminación del proceso metastático (para una revisión del tema, ver Harguindey y cols, 2005; y Reshkin y cols, 2000). Dicha alcalinización celular está principalmente mediada por la activación del antiportador Na+/H+ de la membrana celular (NHE). Así, el NHE, mayormente su isoforma NHE-1, juega un papel de pivote y llave de paso en las vías de transducción de todo tipo de señales que van desde la membrana externa al interior de la célula. Por lo tanto, el NHE se comporta como mediador funcional universal de una multiplicidad de diferentes hormonas, factores tróficos, de crecimiento, citoquinas, etc.

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“Darwinismo” celular. Ley de la especificidad e inespecificidad en biología Desde el punto de vista de la evolución biológica lo más sencillo es - y la naturaleza siempre elige el camino darwiniano más simple para solucionar sus problemas biológicos en defensa de la estabilidad y continuidad de la vida - que una multiplicidad de factores tróficos y hormonas tengan cada uno de ellos diferentes células diana con receptores específicos para las distintas estirpes celulares, mientras se cuenta con mecanismos de transducción desde la membrana al interior de la célula comunes a todo tipo de células. Este procedimiento de seleccionar el tipo de respuesta mediante la distribución de receptores específicos en distintas estirpes celulares, a la vez que se mantiene el mismo mecanismo de transducción de señales (o muy pocos mecanismos diferentes), es el más sencillo posible e imaginable. Si, por el contrario, todas las células y/o estirpes celulares tuviesen los mismos receptores en la membrana celular, es decir, que todas las células fuesen sensibles a todas las diversas hormonas y factores de crecimiento para producir efectos diferentes en cada clase de ellas, habría que seleccionar el tipo de respuesta mediante una inmensa diversificación de mecanismos de transducción de señales en las membranas y/o intracelulares, al menos una distinta para cada estirpe celular. Esta complicación sería tan grande que se descarta por sí sola. Lo lógico es que la evolución seleccione las células diana dotándolas de receptores específicos, de forma que las respuestas se seleccionen por los receptores específicos con que cuenten las células. De esta manera, la diversificación de efectos queda reducida a la distribución cualitativa y cuantitativa de receptores de membrana en distintas células, quedando los sistemas de información celular y de estímulo-respuesta reducidos al menor número y complicación posible. Ese es precisamente el motivo por el que células diferentes comparten los mismos sistemas universales, como el antiportador Na+/H+ de la membrana celular. Esta interpretación dinámica de la biología se puede representar por un sencillo esquema como el que se propone a continuación: Circulación sistémica Multiplicidad de estímulos (hormonas, FsC)

Membrana celular

Señalización intracelular

Especificidad de receptores Vías intracelulares parecidas (cualitativo) Mecanismos electro-químicos comunes

o iguales (cuantitativo-inespecífico)

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FACTORES Y MECANISMOS DE APOPTOSIS MEDIADA POR UN pH CELULAR ÁCIDO Y EL ANTIPORTADOR Na +/H+ aCD95 (Fas/Apo-1)

Peróxido de hidrógeno

Bcl-2

Anti IgM

Estrés oxidativo ATP FAS

SST

SHP-1

Caspasas 8 y 9

Antiportador Na+ / H+ H+ - ATPasa

pHi

p53 Proteasas ICE/CED Privación de FsC Caspasas ejecutoras

Activación de endonucleasas Óxido Nitrico (ON)

FAS

Proteinas Bax, MAPK Abreviaciones:

: estimulación |

BAX Liberación de Citocromo C

Apoptosis

Fragmentación de DNA

: inhibición | ST: somatostatina | SHP-1: tirosinfosfatasa SHP-1 | FsC: Factores de crecimiento

Fig.1

Dicha cosmovisión biológica, uno de cuyos ejemplos más característicos es el hecho de que una multiplicidad de factores de crecimiento, hormonas y otros estímulos mitogénicos utilicen el antiportador Na+/H+ como mecanismo mediador universal, ha de considerarse como una ley que unifica y combina la especificidad y la inespecificidad en la biología. Estas conexiones apuntan a una unidad primigenia como fondo de la infinita disparidad de hechos y a una cierta interdependencia funcional. Otros ejemplos parecidos de esta ley, a nivel del metabolismo intermediario serían:

a Los transportadores de glucosa sensibles a la insulina (GLUT 4), que están presentes sólo en tejido adiposo, músculo y corazón. b Los receptores de adrenalina para la estimulación de la glucogenolisis, que se hallan exclusivamente en músculo e hígado. c Los receptores de glucagón para glucogenolisis, únicamente presentes en hígado. Mientras, el mecanismo de activación intracelular es siempre el mismo en todos los casos (activación de la adenilato ciclasa para producir cAMP). Si aplicamos esta ley a la neuroprotección neuronal, parece que los factores tróficos que poseen

una clara actividad antiapoptótica también estimulan el NHE-1, siendo este el principal mecanismo homeostático de protección celular contra una caída patológica del pHi, y por consiguiente contra la muerte celular. Entre estos factores antiapoptóticos-antiacidificantes se encuentran la familia de Bcl-2, un gen supresor p53 disfuncional, etc. La mayor parte de la literatura disponible sobre el tema lleva a la conclusión de que en último término la neuroprotección parece estar mediada por un efecto sostenedor del pHi, o en otros términos, a un balance fisiológico de la homeostasis intracelular de naturaleza ácido-básica, y así del metabolismo. A esto lo denominamos “antiapotosis terapéutica” paralelamente a la “antiapoptosis patológica” característica del cáncer, sobre todo en los casos de resistencia múltiple a la quimioterapia (RMQ). Por estas razones un enfoque primordial sobre la homeostasis intracelular

Para más detalles, ver: Harguindey S., y cols. Growth and trophic factors and the pH, Na+/H+ exchanger in Alzheimer´s disease, other neurodegenerative diseases and cancer: New therapeutic possibilities and potential dangers”. Curr. Alzheimer Res. 4(1): 53-65, 2007

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En último término la neuroprotección parece estar mediada por un efecto sostenedor del pHi ácido-básica abre nuevas posibilidades en la estrategia para activar terapias enteramente novedosas, tanto en las ENDs como en las enfermedades junio 2008

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neoplásicas, apuntando como diana terapéutica clave a la homeostasis del pHi y, por extensión, al antiportador Na+/H+.

Etiopatogenia terminal de la muerte celular en las ENDs

diada por un derrumbe del pHi, y por el contrario, concentraciones fisiológicas bajas de ON evitan que las células entren en una cascada y reacción en cadena que termina en la apoptosis. La dinámica de estos mecanismos asesinos (ver también la Fig. 1, es la siguiente: ON (+/- SO) pHi liberación de Citocromo C

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Vincent y cols. han demostrado que cuando las neuronas motoras son privadas de factores tróficos (SDFTC) se produce una apoptosis dependiente de óxido nítrico (ON). Esto hace comprensible que el ON haya sido relacionado con el desarrollo de diversas enfermedades neurodegenerativas. El ON, en parte por su papel como estrés oxidativo, ha sido implicado asimismo en la patogenia de la demencia en pacientes con EA, aparte de haberse sugerido también que la formación de ON por los astrocitos contribuye al proceso neurodegenerativo. Esto concuerda con el hecho de que el ON se halla significativamente elevado en las plaquetas de los pacientes con EA. Lo que estos autores han demostrado es que tan sólo disminuyendo el pH i. c. (pHi) desde 7.36 a 7.00 a través de la exposición al ON se activa la reacción en cadena de un programa de muerte celular (PMC) irreversible. Este fenómeno está mediado por las caspasas ejecutoras y tres endonucleasas dependientes de un pHi ácido, lo que las activa y hace finalmente responsables del daño neuronal como verdugos de la muerte celular (Fig. 1). Es lógico que la formación del ON por los astrocitos en el SDFTC haya sugerido un potencial terapéutico para los inhibidores de la formación de ON en el tratamiento de estas enfermedades, lo que a su vez contribuiría a estabilizar la homeostasis intracelular ácido-

Existe evidencia para afirmar que hay una disfunción en las plaquetas de los pacientes con EA básica al prevenir un derrumbe del pHi. Así se puede comprender también que diferentes compuestos anti-ON, como la superóxido dismutasa, la minociclina, el factor de crecimiento neurotrópico (FCN), etc., hayan mostrado efectos neuroprotectores. Finalmente, el estrés oxidativo y las especies reactivas de oxígeno (ERO) han sido ampliamente considerados como factores clave en la degradación neuronal. Esto es asimismo comprensible, ya que por un lado la formación de superóxido (SO) inducida por la deficiencia en factores de crecimiento lleva a una apoptosis me-

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caspasas citosólicas y endonucleasas APOPTOSIS

Finalmente, la inhibición de la bomba de membrana NHE-1 induce una acidificación intracelular al retener iones de hidrógeno (H+) dentro de la célula. Como se expone a continuación, se ha demostrado repetidamente que una acidosis intracelular por debajo de un cierto umbral (pHi ≤6.8) es un factor esencial en la activación de una reacción en cadena en cascada que termina en la apoptosis, ya sea en células cancerosas sensibles a tratamiento (apoptosis terapéutica), o en células moribundas de origen neural (apoptosis patológica y degenerativa).

Potencial terapéutico de los factores de crecimiento en el tratamiento de las ENDs y en SDFTC Homeostasis intracelular: el factor pHi Ya que la vía final común mediadora de la respuesta celular a los diferentes estímulos mitogénicos, factores de crecimiento y otras señales de la membrana es la inducción sistemática de una elevación del pHi, mientras que, por el contrario, la apoptosis, ya sea en las ENDs o en otras circunstancias como la muerte celular terapéutica en el tratamiento del cáncer, es sistemáticamente mediada por una acidificación intracelular, cualquier esfuerzo terapéutico para mantener la homeostasis (ácido-básica) de la célula dentro de la normalidad, e incluso por encima de ella, podría llevar a un significativo beneficio en el tratamiento de las ENDs. Por el contrario, en la dirección opuesta, y más allá de los múltiples factores y causas individuales etiológicas y mecanismos mediadores iniciales (Fig. 1), hay un mecanismo universal que se muestra como el acontecimiento clave y mecanismo de pivote en afectar las vías terminales de señalización intracelular por un pH i. c. ácido, ya sean dependientes o independientes de las caspasas, lo que en último lugar conlleva la acumulación de ßamiloide en la EA y finalmente induce la muerte celular neuronal, ya sea en ésta o en otras enfermedades neurodegenerativas.

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Anormalidades de las plaquetas en la enfermedad de Alzheimer (EA) Existe suficiente evidencia para afirmar que existe una disfunción, desde estructural a funcional, en las plaquetas de los pacientes con EA. En este sentido, una función plaquetaria anormal está relacionada con un aumento en los sistemas productores de ON, lo que juega un importante papel en la patogénesis de la EA. Desde el punto de vista estructural, se ha demostrado la presencia de plaquetas anormales recubiertas (coated platelets) en los pacientes en estadios tempranos de EA y en el síndrome del leve defecto cognitivo (mild cognitive impairment, o MCI), un hecho que está relacionado directamente con la progresión de la enfermedad. Dichas anormalidades unen directamente la patología de las plaquetas con la etiopatogénesis de al menos algunas ENDs, además de sugerir una vez más que el suplemento exógeno de plaquetas sanas con un contenido normal de factores de crecimiento (FsCDP, o PDGF, por platelet-derived growth factors) (Fig. 2 y Tabla 2) podría tener un efecto terapéutico significativamente beneficioso en el tratamiento de ciertas ENDs. Todavía queda por saber si las plaquetas de los enfermos con EA presentan una granulación normal, lo que, de ser así, indicaría que existe un defecto en la producción de factores de crecimiento derivados de las plaquetas en estas situaciones.

Factores de crecimiento (FsC) en la protección neuronal: VEGF, NGF, IGF-1, GDNF, EGFR Si uno de los principales “factores tróficos” para estimular el trofismo y la vitalidad de las células del músculo es el ejercicio, para la celularidad del sistema nervioso el principal estímulo son ciertos factores de crecimiento, ya sean específicamente neurotróficos o no. Por ello, la falta de estímulo trófico celular en diferentes enfermedades degenerativas aconseja llevar a cabo estudios clínicos para detectar la presencia, disminución, o incluso depleción completa, sean estos a nivel sistémico, microambiental y/o celular, de ciertos FsC y otros compuestos tróficos antiapoptóticos (PDGF, VEGF, IGF-1, NGF, tirosinoquinases, Bcl-2, etc.), no sólo en ENDs sino también en otros procesos degenerativos crónicos como artropatías, etc. (Fig. 1). Por lo tanto, adquiere un gran interés llevar a cabo estudios morfológicos y ultraestructurales de las plaquetas, sobre todo de la presencia o no de gránulos alfa plaquetarios normales en las ENDs (Fig. 2), así como la medición de la concentración de los diferentes factores de crecimiento deriva-

dos de las mismas (PDGF) (Tabla 2) en los pacientes con EA y otras ENDs. De confirmarse la existencia de anomalías plaquetarias ultraestructurales y funcionales, lo que implicaría una producción o liberación disminuida de PDGF en las ENDs, ello relacionaría etiológicamente como ley de causa a efecto, tal vez de forma definitiva, estos corpúsculos sanguíneos con la patogenia de ENDs como la EA. Este es aún un campo totalmente inédito pero que promete extraordinarias posibilidades para aumentar la comprensión de la patogénesis de las ENDs así como su tratamiento efectivo. Entre los diferentes PDGF, hay evidencia reciente que indica que el factor de crecimiento vasoendotelial (VEGF) tiene un importante papel en la protección neuronal. Una disminución en la actividad del VEGF ha sido demostrada en diferentes ENDs. Recientemente, los niveles plasmáticos de VEGF en pacientes que sufren EA fueron comparados con controles sanos. En dichos estudios las concentraciones medias de VEGF en el grupo de pacientes fueron significativamente inferior que en los controles. Esto ha llevado a la conclusión de que una disminución de los niveles séricos de VEGF puede contribuir al proceso de deterioro neurodegenerativo en la EA. Una actividad disminuida de VEGF también ha sido descrita en pacientes con ELA. Estos efectos pueden estar relacionados con la disminución de la secreción de VEGF por plaquetas recubiertas anormales secundaria a la retención de la proteína APP en su superficie. Otros autores han encontrado co-acumulación de VEGF con β-amiloide en EA, aparte de una fuerte adhesión de VEGF a dicha proteína, sugiriéndose que una deficiencia de VEGF puede contribuir a la neurodegeneración y a la disfunción vascular en

La figura 2 muestra dos plaquetas activadas mediante cloruro cálcico, lo que provoca la unión de los gránulos alfa (gránulos redondeados y oscuros en la fotografía), para la posterior liberación de sus factores de crecimiento y proteínas (PDGFs)

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Nuevo enfoque Tabla 2 Factores de crecimiento contenidos en las plaquetas normales. Factores de crecimiento

Función

PDGF, TGF-b1 and-2, EGF, VEGF (A y C) bFGF; HGF, BMP-2, -4, -6, CTGF

Chemotaxis, cell proliferation and differentiation, angiogenesis, etc.

PDGF: Factores de crecimiento derivados de las plaquetas; TGF-b1 and -2: Factor de crecimiento transformador; EGF; Factor de crecimiento epidérmico; VEGF: Factor de crecimiento vasoendotelial; bFGF: Factor de crecimiento fibroblástico; HGF: Factor de crecimiento hepatocítico; BMP-2, -4, -6: Proteina morfogénica ósea; CTGF: Factor de crecimiento del tejido conectivo.

la progresión de la EA. Estos hallazgos se tornan incluso más significativos cuando se presta atención a la importancia clave del VEGF en la angiogénesis cerebral, la neuroprotección y el intercambio cerebrovascular de nutrientes. Por ende, la aplicación directa de VEGF retrasa la instauración de la parálisis, mejora la función motora y aumenta la supervivencia de un modelo de esta enfermedad en ratas. Una vez más, el hecho de que la acumulación de VEGF se halle en las plaquetas sanas y en los leucocitos debe hacer pensar que la sangre es la fuente más fácil, natural y accesible para disponer de VEGF y otros factores de crecimiento, y que por lo tanto es en estos elementos donde puede esconderse un considerable potencial para el tratamiento en ciertas ENDs como la EA. Paralelamente, ratones con deficiencia para la recepción del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) desarrollan neurodegeneración del córtex frontal, un ejemplo adicional de degeneración neuronal como parte del “Síndrome de Deficiencia de Factores Tróficos y de Crecimiento” (SDFTC), aquí descrito de forma preliminar. Finalmente, se considera que el papel emergente de otros factores tróficos, como el factor de crecimiento fibroblástico (FCF), principalmente merced a la interacción con sus receptores, presenta un papel significativo en el tropismo neuronal cerebral, su reparación y protección, aparte de que parece jugar un cierto papel en el tratamiento de ciertos desórdenes mentales.

Dr. Salvador Harguindey salvaszh@telefonica.net

Gorka Orive Eduardo Anitua Jose Luis Arranz Ramón Cacabelos Ramón Díaz de Otazu Enrique Meléndez Hevia Instituto de Biología Clínica y Metabolismo

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La terapia de las ENDs utilizando FsC humanos de origen diferente que la sangre, como el factor de crecimiento neurotrófico, o FCN, ha sido sugerida desde hace años. Sin embargo los ensayos clínicos al respecto no han dado resultados muy positivos. La estimulación de la proliferación de células neurales y sus conexiones bajo la influencia de FCN fue demostrada ya en 1985 por Gilles Barbin. Este factor habrá de seguir siendo considerado en el tratamiento de los estadios tempranos de la EA. Por otra parte, su aplicación intracerebral ha encontrado numerosos problemas técnicos, aunque la infusión local en el putamen de factor neurotrófico glial (GDNF) haya producido beneficios sostenidos en una pequeña serie de pacientes. Finalmente, la deficiencia de IGF-1 también se ha involu-

crado en la patogenia de la EA. El IGF-1 ha mostrado la capacidad de promover diferenciación neuronal y supervivencia celular. Finalmente, otras diferentes terapias antiapoptóticas para las ENDs basadas en la aplicación de productos exógenos que estimulan el tropismo y la salud celular se hallan en la actualidad en estadios preclínicos o clínicos.

Conclusiones Las principales conclusiones que se derivan de este estudio, son: 1 La utilización exógena de factores de crecimiento humanos, derivados de las plaquetas o no, presenta un gran potencial en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas (ENDs). 2 Hay suficiente evidencia, tanto a nivel de la investigación básica como clínica, para considerar la utilización sistémica de transfusiones plaquetarias en estadios tempranos de ciertas enfermedades neurodegenerativas, solas o unidas a otros métodos terapéuticos. 3 El fracaso terapéutico en la prevención y tratamiento de las ENDs puede ser debido en gran parte al desconocimiento actual sobre el “Síndrome de Deficiencia de Factores Tróficos y de Crecimiento (SDFTC)”. 4 Todo esfuerzo para mantener la homeostasis intracelular de naturaleza ácido-básica dentro de límites fisiológicos redundará en un mejor control y tratamiento de las ENDs. 5 Se necesitan mejores inhibidores de la producción de óxido nítrico (ON) por las células neurales en el tratamiento y prevención de las ENDs. 6 La apoptosis patológica y/o espontánea en las ENDs es un proceso que a múltiples niveles de la bioquímica y la biología molecular se halla en una dirección diametralmente opuesta al de la antiapoptosis patológica característica de las enfermedades neoplásicas. 7 Se propone por primera vez una ley que unifica y combina dinámicamente la especificidad y la inespecificidad en la biología.

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APOSTANDO por la BIOTECNOLOGÍA DISEÑANDO VACUNAS para el FUTURO

Cluster de la Acuicultura de Galicia Centro Tecnológico Gallego de Acuicultura

Punta de Couso, s/n 15965 Aguiño, (Riveira), A Coruña cluster@cetga.org [ T ] 981 841 600 | [ F ] 981 841 516

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Laboratorio territorial de

biología y de ADN de la policía en A Coruña

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L día 16 de enero pasado, don Joan Mesquida Fe-

rrando, director general de la Policía y la Guardia Civil inauguró, en A Coruña, el cuarto Laboratorio Territorial de Biología-ADN que el Cuerpo Nacional de Policía ha instalado en España, respondiendo a una de las Líneas Estratégicas de Actuación de esta institución. Antes habían sido creados los laboratorios de Barcelona, Sevilla y Valencia que, junto al Central ubicado en Madrid, constituyen la red destinada a colaborar,

mediante estudios de biología molecular, con la acción investigadora policial. Lejos queda aquel primer paso dado en 1868, por Friedich Miescher, cuando identificó lo que él denominó nucleína y que se trataba del mismo ADN reconocido, de forma definitiva en 1943, gracias a los experimentos de Oswald Avery. También queda atrás el año 1953, en el que James Watson y Francis Crick descubrieron la estructura de doble hélice

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del ADN y explicaron las propiedades derivadas del ácido, tales como su capacidad de almacenar información codificada, la de replicar o duplicar y la de mutar que justifica cambios evolutivos.

A partir de ese momento se abrió la puerta al nacimiento de nuevas técnicas de identificación al servicio de la investigación criminal, haciendo de la Genética Forense una herramienta actual e indispensable en este campo.

Es de justicia reconocer que los avances de las últimas décadas arrancan, de manera efectiva, de los estudios del profesor Alec J. Jeffreys del departamento de Genética de la Universidad de Leicester, a quien se había dirigido el Ministerio del Interior Británico. Jeffreys aportó datos en 1985, que contribuyeron a la resolución de un crimen. Es a partir de aquí cuando puede afirmarse que la Genética Forense adquiere carácter protagonista y forma parte de la prueba pericial ante la Administración de Justicia.

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Laboratorio ADN

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Dentro del ámbito del Cuerpo Nacional de Policía, se creó en España la primera unidad de este tipo en 1989, aunque no fue hasta 1992 cuando el Laboratorio de Biología de la Comisaría Ge-

Las zonas polimórficas que se utilizan en los laboratorios de la policía son las del ADN no informativo neral de Policía Científica comienza a utilizar el análisis del ADN a los fines exclusivos de identificación de personas. Desde entonces se ha ido avanzando a la par que lo hace la Genética. Lógicamente, nuestros laboratorios de BiologíaADN se benefician de la investigación que desarrollan los departamentos de las distintas

En Esapaña se crea en 1992 el Laboratorio de Biología de la Comisaría General de Policía Científica

Universidades, tanto en el campo de la Genética Clínica como de la Genética Forense. Tal es el caso del equipo del profesor Carracedo de la Universidad de Santiago de Compostela. Antes de describir la estructura del nuevo laboratorio territorial de A Coruña, conviene decir que la Ley Orgánica 10/07 de 8 de octubre, reguladora de la Base de Datos policial sobre identificadores obtenidos a partir del ADN, ha venido a dar respuestas, en el ámbito penal, a la necesidad de compatibilizar los derechos fundamentales inherentes a la persona que rigen en el ordenamiento jurídico español con el fin perseguido, es decir, determinar la identidad de un sujeto y su sexo, protegiendo su derecho a la intimidad. No pueden constar, en la Base de Datos de Perfiles de ADN, otras indicaciones, a mayores, de naturaleza codificante de las características del sujeto. Así pues las zonas polimórficas que se utilizan en los laboratorios de la Policía son las del ADN no informativo o ADN no codificante.

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Esta Base de Datos persigue dos objetivos: Investigar delitos graves y la averiguación de presuntos autores. Identificación de restos cadavéricos o averiguación de desaparecidos. La Ley relaciona los tipos de identificadores que se incluirán en la base de datos mencionada, y una Disposición determina que los únicos laboratorios que pueden realizar ese tipo de análisis, en el marco jurídico-penal, son los de las Fuerzas y Cuerpos de Seguridad del Estado, Policías Autonómicas, así como los del Instituto Nacional de Toxicología y Ciencias Forenses. A este respecto se señala que durante el año 2007, los laboratorios de ADN del Cuerpo Nacional de Policía, han identificado 1058 personas a partir de estas técnicas.

Descripción del Laboratorio Territorial de Biología-ADN de la Jefatura Superior de Policía de A Coruña. Siguiendo las explicaciones de su responsable, Inspector don Luis Francisco Hombreiro Noriega, el Laboratorio de Biología-ADN de A Coruña, tomando como referencia el proceso de la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR proceso de multiplicación del material genético), dispone de tres áreas claramente diferenciadas :

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Área de Pre-PCR o de Pre-Amplificación (antes de la multiplicación del ADN). Área de PCR o de Amplificación (multiplicación del ADN). Área de Post-PCR o Post-Amplificación (después de la multiplicación del ADN).

Área de Pre-PCR o Pre-amplificación Zona de Administración y Dirección (con funciones de emisión de informes periciales y gestión administrativa).

Sala de Recepción y Almacén de muestras. Aunque no se trata de una sala de laboratorio como tal, ha de considerarse como una de las zonas más importantes de toda la Unidad, pues es donde se establece la garantía de la cadena de custodia, cuya rigurosidad condicionará la admisibilidad de la prueba de ADN ante los Tribunales de Justicia. Esta Sala de Recepción y Registro de Muestras dispone de una habitación frigorífica, con capacidad para más de 3000 muestras (consideremos que los tubos con fluidos biológicos de mayor capacidad utilizados son de 50 mililitros). Esta conservación a baja temperatura (entre 4-5 ºC) es imprescindible en el caso de muestras-fluidos biológicos (lavados vaginales procedentes de agresiones sexuales y sangre líquida fundamentalmente). Dispone además de un congelador de -20 ºC para muestras de tejidos corporales (músculo esquelético, huesos, fragmentos de órganos, etc). En esta Sala se Registra de forma física e informática cualquier muestra que se recibe para estudio en la Unidad (Nº registro, procedencia, tipo delictivo, tipo de soporte de la muestra, tipo biológico de la muestra, etc).

Sala de Apertura de muestras. Se utiliza para el examen preliminar de los efectos/muestras objeto de estudio así como para la obtención de muestras. El perito fotografiará y describirá los objetos, así como las muestras que obtiene, (p. e., de una camisa manchada de sangre se podría obtener una muestra por cada mancha separada físicamente y tres muestras para restos epiteliales del cuello y puños de la ca-

misa). En este laboratorio hay una meseta central de 2x2 metros para poder extender prendas de ropa (sábanas, pantalones, etc), con una iluminación adecuada, y una vitrina de extracción de gases (para la realización de las pruebas de orientación sobre muestras de sangre, Reacción de ADLER a la Bencidina).

Aunque no se trata de una sala de laboratorio como tal, ha de considerarse como una de las zonas más importantes de toda la Unidad

Se dispone también de un sistema de microscopia óptica para la visualización previa y determinación de cualquier tipo de muestra, frecuentemente pelos y espermatozoides teñidos con eritrosina amoniacal (técnica específica para su visualización al microscopio).

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Dispone de un congelador de -20ºC para muestras de tejidos corporales Cuarto oscuro y láser forense. Esta sala pertenece a la zona de apertura de muestras y es donde se realiza el examen bajo luz forense. Consideremos que algunos fluidos biológicos presentan emisión fluorescente cuando son irradiados con luz de determinada longitud de onda (p. e., el esperma fluoresce bajo luz de 495 nm). El laboratorio dispone de una sala separada para este examen. Se trata de que los peritos realicen, tras la visualización de las manchas, una selección de las muestras que posteriormente estudiarán.

Lámpara de 495 nm visualizando manchas sobre el tejido de la camiseta

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Laboratorio ADN

Una sala de extracción de muestras problemas (situada al inicio, para cumplir la premisa de avanzar de menos cantidad de ADN hacia más cantidad de ADN). Dotada con centrífugas de última generación, así como con campana de seguridad biológica de nivel 2. Se realizaría en esta sala el procedimiento de extracción orgánica de ADN con fenol/cloroformo/alcohol isoamílico, para posteriormente realizar ultracentrifugaciones con diferentes membranas microporosas (separación y purificación por tamaño). De esta forma se separa el ADN (se purifica) del resto de sustancias celulares.

Tras la selección de las muestras, los peritos realizan la rotura de las membranas celulares

Se dispone de un Láser forense Crimescope con un amplio abanico de longitudes de onda.

Zona de Extracción de ADN. Tras la selección de las muestras, los peritos realizan la rotura de las membranas celulares (mediante una digestión en baños con temperatura de 40-60 º C, en función del tipo de muestra), quedando en el tubo tanto el ADN como el resto de componentes celulares. El siguiente objetivo es purificar el ADN es decir, separarlo físicamente del resto de sustancias celulares. En este punto es muy importante la separación física de las muestras a estudiar, en función de la cantidad de ADN presente en cada una.

El procedimiento de extracción será idéntico hasta la próxima instalación de la plataforma robotizada

Hay que tener en cuenta que la mayor parte de las muestras problema o dubitadas tienen poca cantidad de ADN, a diferencia de las indubitadas que tienen gran cantidad. Las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Genética Forense (ISFG), en cuanto a la separación física de las salas de trabajo, se cumplen en el laboratorio, que dispone de:

Una sala de extracción de muestras indubitadas (situada en segundo lugar, por haber en ella muestras con gran cantidad de ADN). Dotada asimismo con centrífugas de última generación y campana de seguridad biológica de nivel 2. El procedimiento de extracción será idéntico hasta la próxima instalación de la plataforma robotizada, que utiliza un novedoso sistema de extracción inorgánica por medio de resinas tipo “Chelex”, que separan el ADN por carga eléctrica. Esta técnica, útil con muestras con gran cantidad de ADN, presenta ventajas de rapidez, simplicidad, bajo precio, no uso de compuestos tóxicos y la más importante, la posibilidad de robotización del sistema. Además, casi se elimina la manipulación del ADN por el perito, disminuyendo las variables de contaminación cruzada). Una sala de extracción de ADN mitocondrial, específica para este material genético, dotada con campana de seguridad biológica de nivel 2, centrífugas y concentradores de ADN, así como una cabina de cultivos celulares. Esta sala debe estar físicamente separada del resto de salas de extracción de ADN nuclear, por las posibilidades de contaminación existentes. En este laboratorio es una sala físicamente separada del resto, cumpliendo todas las exigencias de rigor en el control de la contaminación con barreras físicas. Una sala de preparación y extracción de muestras críticas óseas, con material específico de congelación en nitrógeno líquido de los huesos y centrifugas específicas. También se ha separado

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La mayor parte de las muestras problema o dubitadas tienen poca cantidad de ADN

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físicamente la extracción de ADN óseo, por tratarse siempre de muestras críticas (cadáveres esqueletizados, muy degradados, sólo fragmentos óseos en grandes catástrofes, incinerados, etc). En esta área de pre-PCR se encuentra situada además una sala de preparación de reactivos y esterilización de material, indispensable en cualquier laboratorio, dotada con balanzas de precisión, autoclave, reguladores y medidores de ph, sistema de purificación de Agua bi-destilada, etc).

Area de PCR. El área de PCR consta de una sala subdividida en dos partes, una de Cuantificación de ADN, procedimiento necesario para conocer la cantidad de ADN extraído de cada muestra; y otra de amplificación de ADN (amplificación de 16 marcadores genéticos para la obtención del perfil). La cuantificación del ADN se realiza mediante una Reacción PCR a tiempo Real, con instrumental suministrado por Applied Biosystems, una de las empresas más consolidadas en cuanto a instrumental de análisis de ADN se refiere. Una vez conocida la cantidad de ADN que se ha extraído, se procede a amplificar 16 marcadores concretos de la molécula de ADN mediante una Reacción PCR de amplificación ( Kit Identifiler en caso de marcadores de ADN nuclear, o bien Yfiler para casos de marcadores del cromosoma Y).

Area de Post-PCR o Sala de Genotipado-Perfiles.

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Es la última sala del Laboratorio, en la que ya sólo se trabaja con producto génico amplificado (ya se ha multiplicado), por lo que debe de estar separada físicamente del resto y lo está. Se preparará la carga del secuenciador en la campana de seguridad biológica de nivel 2 y se procede a la lectura de los 16 marcadores.

En caso de resultar positivo, se comunicarán a los Juzgados o Unidades Policiales Nuestro secuenciador de electroforesis capilar de Applied Biosystems tiene una capacidad de análisis de 96 muestras cada 72 horas.

Una vez obtenido el perfil genético, se procede a su inclusión en la Base de Datos de la Secretaría de Estado de Seguridad de la que existe un terminal en nuestro Laboratorio. Esta base de Datos utiliza un programa diseñado por el FBI, con denominación CODIS (sistema combinado de índices de ADN). Incluido ya en la Base de Datos, se procede a las búsquedas correspondientes que, en caso de resultado positivo, se comunicarán a los Juzgados o Unidades Policiales que entienden del caso en particular.

Una vez obtenido el perfil genético, se procede a su inclusión en la Base de Datos de la Secretaría de Estado de Seguridad de la que existe un terminal en nuestro Laboratorio

Asimismo, el laboratorio dispone de un ultracongelador de -80 ºC para el almacenado de los extractos finales de ADN, que permanecerán custodiados a disposición de la Justicia. Con este laboratorio, la Jefatura Superior de Policía de Galicia, gana en celeridad y autonomía, dejando de depender del Laboratorio Central de Madrid a efectos de análisis. Sólo resta mencionar que los técnicos que atienden el laboratorio son miembros de las distintas categorías del Cuerpo Nacional de Policía, que poseen la titulación académica que exige su cometido, así como formación específica en materia de ADN.

Luis Manuel García Mañá Comisario Principal Jefe Superior de Policía de Galicia-España

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Ius dicere

Un día, miró al cielo; vio pasar una estrella, y con torpeza se lanzó al aire para atraparla, y erró en el intento

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NTES de ponerse de pie, el mono fue bestia; antes de elevarse hacia el status humanoide, se arrastró por los estratos de su condición animal, se alimentó de carroña, copuló por instinto, y jugueteó con sus propios excrementos. Un día, miró al cielo; vio pasar una estrella, y con torpeza se lanzó al aire para atraparla, y erró en el intento; a lo que siguió un juramento primitivo; pero sin apenas darse cuenta descubrió que tenía cierta imaginación, tenía pensamientos inalcanzables que le frustraban, era capaz de mantenerse en pie, y además podía emitir rugidos que expresaban emociones. Toda esa herencia ancestral le cayó al hombre encima por decisión evolutiva; y aquel primer grito de frustración –que fue el comienzo del lenguaje hablado- le persiguió siempre a lo largo de la historia. Así, los genes de la bestia se fueron sofisticando con el azote de la experiencia y los hábitos del animal se fueron dulcificando en forma de cordura, raciocinio, cortesía, educación, buenos modales, cumplimiento de normas sociales, respeto, prudencia, delicadeza, ecuanimidad, capacidad socializante, espíritu de sa-

crificio, capacidad de progreso, y todas las virtudes teologales y cardinales que queramos añadir en base a nuestra profesión de fe. El caso es que no todos los homínidos evolucionaron al mismo ritmo ni todos adquirieron las ventajas que otorga la evolución intelectual. No todos integraron en su conducta personal y social las virtudes y actitudes que en principio debieran diferenciar al bicho supuestamente más evolucionado de la creación. Algunos se han quedado en el estadio de una especie de gnomo intelectualmente depravado en los que se encarna una enfermedad bautizada en el medioevo como morbus oralis pecatorum (MOP). El MOP existe desde la antigüedad y afecta a todas las culturas, sin distinción de raza o sexo. En apariencia física, los portadores del MOP no se diferencian del resto. El morbus que les atormenta está en sus cabezas. En conducta remedan a primates que no han alcanzado el status pre-homínido, con la diferencia de haber adquirido una desmedida capacidad de lenguaje, que les sirve de

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instrumento bélico para causar daño, generar discordia, confundir, calumniar, difamar y culpar a los demás de todos los males que ellos llevan dentro. Su miseria intelectual les incapacita para el autocontrol del lenguaje y les convierte en una subespecie de homo sapiens defectuoso cuyo destino es mantener a la especie en guerra, cultivar el desencuentro de semejantes, adulterar la verdad, confundir con su cinismo, exterminar por envidia y corromper por costumbre. Su capacidad proliferativa les ha permitido insertarse en el corazón de las gentes, para luego destruirlas con su maldad ignata. La rigidez de sus mentes les hace dogmáticos, intransigentes, falsos y cultivadores de una doble moral antagónica. Son instigadores en las cortes, inquisidores en las iglesias, cazadores y asesinos de brujas, manipuladores políticos, inductores de con-

tos de medicina ni en los tratados de psiquiatría, pero se les conoce desde antiguo, y entre sus rasgos psicopatológicos destacan una personalidad esquizoide, un neuroticismo fóbico, y cierta cortedad mental sobre un fondo paranoide.

Sófocles (495-405 a.C.) ya los había identificado entre la masa e insinuaba: “sólo el tiempo puede revelarnos al hombre justo; al perverso se le puede conocer en un solo día”. Séneca (4 a.C.65) les proponía como artífices de la maldad e ironizaba: “la malicia bebe la mayor parte de su veneno”. El genio de Miguel Angel Buonarroti (1475-1564) acostumbraba a decir que “desde que amanece el día puedes pensar: hoy he de encontrarme con un indiscreto, un insolente, un envidioso y un egoísta”.

Su miseria intelectual les incapacita para el autocontrol del lenguaje y les convierte en una subespecie de homo sapiens defectuoso cuyo destino es mantener a la especie en guerra

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Muchos no pasan de ser pobres tertulianos de café, mitineros de taberna o verduleras de barrio tiendas bélicas, destructores de familias, adulteradores de principios morales, y defensores de virtudes falsificadas. Muchos no pasan de ser pobres tertulianos de café, mitineros de taberna o verduleras de barrio. No respetan a nadie. Portan el estigma megalómano de sus complejos como una máscara histriónica y se mueven por el mundo como batracios hediondos. Su perversión interior les impulsa a hablar sin fundamento, atribuyendo las infamias que profieren a misteriosas fuentes bien documentadas que sólo existen en su imaginación deforme. Sientan cátedra con la sandez y opinan con aparente autoridad sobre temas que desconocen. Aspiran a ejercer el poder en sus círculos sociofamiliares y profesionales a través de la trampa y la mentira. Les duele el progreso ajeno y viven en alerta permanente para frenar el bien de otros. Su existencia es amarga y triste porque nada les satisface fuera del entorno de su egoísmo obsceno. Llevan el Yo por bandera y el Tú por felpudo. Representan una monstruosidad aberrante en la escala de lo aceptado como psicológicamente normal. Su síndrome endógeno no aparece en los tex-

Están entre nosotros; puede que compartan nuestra mesa, sean nuestros compañeros de viaje, y hasta puede que en ocasiones les hayamos curado las heridas y les hayamos dado aliento en sus desdichas; pero ellos son insensibles a la solidaridad y al afecto, porque sólo se aman a sí mismos, y mueren matando con el arma que la naturaleza les dotó para comunicarse, para compartir el pensamiento y para dignificar su existencia animal. El MOP es la enfermedad más terrible que afecta a nuestra especie. Y no tiene cura. Cabría pensar con Cicerón (106-43 a.C.) que “casi siempre, a las acciones de los malvados les persigue primeramente la sospecha, luego el rumor y la voz pública, la acusación después y, finalmente, la justicia”; pero son muchos y están infiltrados en todos los sectores. El efecto de la ponzoña verbal del MOP siempre deja secuelas en sus víctimas. La única esperanza que nos queda es que la sabia naturaleza intervenga sobre esta teratogénesis psicológica y acabe privándoles de lengua.

Günter Freeman redaccion@gen-t.es

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25_Receta Electronica:Maquetaci n 1

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El uso de las nuevas tecnologías en el sector sanitario

La receta electrónica Desde que las Tecnologías de la Información y la Comunicación (TIC) y la Sociedad de la Información (SI) se identificaron como elementos determinantes para el avance económico y la mejora de la productividad y la competitividad, los gobiernos de los países desarrollados, han venido prestando especial atención a esta nueva dimensión del crecimiento y progreso socioeconómico.

N este marco, la Comisión Europea presentó en

mayo de 2005 una iniciativa denominada “i2010: Una sociedad de Información Europea para el crecimiento y el empleo” cuyo propósito era coordinar la acción de los Estados miembros para afrontar los desafíos vinculados a la sociedad de la información. Al amparo de esta iniciativa comunitaria, el Gobierno español elaboró el Plan Avanza con el fin de conseguir una adecuada utilización de las TIC y una mejora del bienestar y la calidad de vida de los ciudadanos. Uno de los sec-

La incorporación de este servicio supone una mejora en la calidad asistencial

Pablo Álvarez de Linera pablo.alvarez.d.linera@garrigues.com

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tores con mayor incidencia en la vida de los ciudadanos es, sin duda, el sector sanitario y, por ello, las Administraciones Públicas están trabajando con gran intensidad para la implantación de las nuevas tecnologías en los servicios vinculados a este sector. En este ámbito, el Ministerio de Sanidad en coordinación con las Comunidades Autónomas está desarrollando un programa para mejorar el proceso asistencial y la prestación de los servicios. Dentro de este programa se han puesto en marcha diversas actuaciones, entre las que cabe destacar la implantación de la e-receta en todas las Comunidades Autónomas. La incorporación de este servicio supone una mejora en la calidad asistencial ya que los profesionales sanitarios, tanto médicos como farmacéuticos, dispondrán de información actualizada sobre el tratamiento farmacológico completo de cada paciente y, además,

ofrece grandes ventajas tanto para los profesionales sanitarios como para los pacientes y para el Sistema Nacional de Salud. Por lo que se refiere a los profesionales sanitarios es importante destacar la seguridad y la rapidez en la transmisión de la información de los medicamentos entre el médico y el farmacéutico, existiendo, además, la posibilidad de realizar un seguimiento más fiable del cumplimiento de los tratamientos por parte de los pacientes, lo que, sin duda, otorgará un mayor protagonismo a las actuaciones de atención farmacéutica. Este sistema evita también la generación de errores de prescripción por desconocimiento, duplicación terapéutica, etc., así como aquellos producidos por la lectura de recetas. Es importante señalar en este terreno, la reducción de las tareas administrativas y de gestión que supondrá la e-receta tanto en las oficinas de farmacia como en los departamentos de facturación de las administraciones autonómicas. En relación con los pacientes, el nuevo sistema de e-receta supondrá una minoración de sus visitas al centro de salud puesto que la nueva herramienta prevé la generación informática de prescripciones médicas, lo cual supondrá una mayor comodidad y ahorro del tiempo y, asimismo, una mejora en la calidad asistencial, puesto que al reducir el tiempo dedicado por los médicos a la prescripción, aumentará el dedicado por el facultativo a cada visita. Asimismo, el paciente dispondría de información por escrito, personalizada y actualizada sobre su tratamiento farmacológico. Por último, y respecto al Sistema Nacional de Salud, la e-receta contribuirá al control del gasto y corrección del fraude, repercutiendo directamente en la mejora de la gestión del Área dedicada a la Farmacia. Facilitará, asimismo, el conocimiento del consumo real de los pacientes respecto a la dispensación y por lo tanto, facilitará también la previsión de los costes farmacéuticos y la mejora de la gestión de la tesorería. En definitiva, la implantación de la receta electrónica conllevará grandes ventajas para todos los agentes que intervienen en su utilización y constituye un paso más en la mejora asistencial y en la optimización de los recursos de la sanidad española.

TALLERES MECÁNICOS INDUSTRIALES S.A.

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04_Publi3Conferencia:Maquetaci n 1

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