Gen-T nº5 by Javier Masoliver

MEDICINA GENÓMICA, FARMACOGENÓMICA Y BIOTECNOLOGÍA DE LA SALUD

JUNIO 2010 • Nº 5 • P.V.P 5,00€

LA PERSONA ALIZACIÓ Ó N DEL

TR RATAMIENTO FARMACOLÓGICO GENÓMICA CLÍNICA DE LOS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO Enfermedad de Parkinson

GENÓMICA PREDICTIVA Y MUERTE SÚBITA EN EL DEPORTE

NEUROOFTALMOLOGÍA Ver con el cerebro

www.gen-t.es

NEUROCIENCIAS CLÍNICAS MEDICINA GENÓMICA FARMACOGENÓMICA NEURO-OFTALMOLOGÍA DIAGNÓSTICO DIGITAL NEUROIMAGEN ANÁLISIS CLÍNICOS

CENTRO MÉDICO

EuroEspes

INSTITUTO PARA ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y MEDICINA GENÓMICA

INVESTIGACIÓN DESARROLLO INNOVACIÓN FUTURO

Centro Médico EuroEspes: Santa Marta de Babío s/n, 15165 Bergondo, La Coruña

EDITORIAL

por Ramón

Cacabelos

rcacabelos@gen-t.es

La Crisis de la Salud Social

ecía Cicerón que “humano es errar; pero sólo los estúpidos perseveran en el error”. Cuando el diagnóstico es evidente, lo que hace falta es una eficaz acción terapéutica. Parece claro que la crisis se ha instalado entre nosotros, poniendo en entredicho el estado del bienestar y otros cantos de sirena que a cualquier Ulises le encantaría oír cuando el mar está en calma. La realidad es que desde el 2008, la economía de la vivienda se ha deteriorado un 40-60%, la de la industria automovilística un 30-40%, la de la salud un 20-30%, y la de la alimentación un 10-15%. Casa, coche, comida y salud se resienten, igual que la economía de las familias, especialmente la de los 4 millones de parados sin un claro horizonte laboral a la vista. Han tenido que hostigarnos desde fuera para que reaccionásemos ante la inoperancia negligente interna. La torpeza de unos y la desgracia de casi todos ha servido de coartada electoral para otros tantos. Nos ha costado mucho entender que llevábamos años viviendo por encima de nuestras posibilidades, alejados del realismo de la austeridad que adorna a las familias responsables, a los administradores inteligentes, a los políticos comprometidos y a los empresarios con sentido de futuro. Ante la inminencia del abismo llegan las prisas, las improvisaciones, las decisiones alocadas. Primero, la inyección de dinero a los bancos (inductores-colaboradores), las dádivas de beneficencia colectiva, la compra de lealtades municipales, el ejercicio demagógico y traidor de dar peces a quien necesita aprender a pescar. Y todo falló. La bolsa se desplomó. Los socios desaparecieron. Los amigos europeos se cabrearon. Luego vinieron los decretazos agónicos: reforma fiscal (¿?), recortes presupuestarios, reducción salarial en el sector público, pseudo-reforma laboral… y lo que está por venir. En esta casa de locos en la que se ha convertido el ruedo ibérico, da la impresión de que la inteligencia ha sido suplantada por la estupidez, la bondad y la solidaridad por la avaricia y el sálvese quien pueda, y el sentido común por la locura, con el viento de las tormentas mediáticas alimentando el fuego

fatuo de la inseguridad, el desconcierto y la descomposición progresiva de la autoridad gubernamental. Todo el mundo critica; todo el mundo opina; cada cual se aprovecha del mal ajeno; pero nadie da soluciones. Y en esta debacle social, política y económica, de orquesta desafinada, sin dirección, todo es ruido. Todos hablan a la vez; nadie escucha a nadie, como en esos abominables debates televisivos de (lamentable) máxima audiencia, en los que interesa más machacar al contrario que razonar con moderación y cordura.

cho (y estamos haciendo) mal e imprimirnos el coraje para poner las cosas en el sendero del desarrollo y el progreso que deseamos para nosotros y nuestros hijos. Esta tarea requiere capacidad de reflexión, autocrítica, sacrificio, bondad y valentía, salpicadas con un poco de inteligencia, profesionalidad y responsabilidad histórica. Y puesto que estamos ante una situación inédita, que compromete a todos, como sociedad, las cosas no se pueden hacer a medias. Los políticos tienen que aprender a ganar las elecciones por el mérito de sus programas, por su ejemplaridad como servidores públicos, y por su eficacia, en vez de por defenestrar a su adversario, hundiéndolo más en la charca de sus miserias. Las empresas y sus dirigentes tienen que asumir la responsabilidad de que el futuro pasa irremediablemente por políticas de progreso y riesgo controlado

“Nos ha costado mucho entender que llevábamos años viviendo por encima de nuestras posibilidades, alejados del realismo de la austeridad que adorna a las familias responsables, a los administradores inteligentes, a los políticos comprometidos y a los empresarios con sentido de futuro.” Nuestra sociedad está enferma. Nuestra política nacional y autonómica es un nido de grillos sordos donde todos cantan a la vez. Nuestra economía se desmorona; nuestra educación se degrada; nuestra justicia no es ciega; nuestro tejido laboral se descompone; nuestra credibilidad internacional se hunde; nuestro progreso científico se estanca; nuestra sanidad se infecta; nuestra convivencia se deteriora con la explosión de la desigualdad y el veneno de las dos Españas; nuestros mayores se asustan ante el fantasma de la dependencia y la institucionalización geriátrica; nuestros pequeños viven desconcertados ante lo que ven en casa, lo que se les enseña en las escuelas y lo que viven en la calle. Por todo esto estamos en crisis. Pero las crisis bien gestionadas, en manos de personas responsables, con sentido del deber en la familia, en la escuela, en la empresa, en el municipio, en la comunidad autónoma, y en el país entero, tienen que servir de acicate al progreso, al cambio sensato y necesario. Las crisis son un indicador positivo que debe ponernos en disposición de analizar todo lo que hemos he-

(no por esconderse en las cavernas del miedo). Los sindicatos tienen que apearse del burro del siglo XIX sobre el que van a cuestas y comprometerse con el crecimiento empresarial con sacrificios compartidos, si quieren prorrogar su existencia efímera. La banca y las cajas de ahorro tienen que abrirse a políticas de inversión en futuro y renunciar a la usura recaudatoria que caracteriza su bisoñez estratégica (si un país se arruina, se arruinarán con él). El dinero debe aportar beneficios a quienes lo generan, a quienes lo administran y a quienes lo arriesgan de forma equitativa y equilibrada, sin que la balanza del beneficio se incline siempre hacia el mismo lado. Una sociedad enferma, si quiere superar la causa de su patología actual, no puede ignorar ponerse enfrente de sí misma y acometer reformas ineludibles en lo fiscal, en lo laboral, en lo sindical, en lo empresarial, en lo judicial, en lo territorial, en lo educativo, en la función pública y en lo sanitario. Todo lo demás son parches para matar los síntomas y ocultar las causas de esta enfermedad social que nos afecta a todos. Junio 2010

Gen-T Nº-5 Junio 2010

EN PORTADA

Editor-Jefe RAMÓN CACABELOS

Dirección JAVIER SÁNCHEZ

Administración ÁUREA PEREIRO

Secretaria de Redacción ROCÍO MARTÍNEZ

Diseño y Producción ANTONIO BERMO

Edición Internacional ADAM MCKAY

Relaciones Públicas

Tarjeta FarmacoGenética Medicina Personalizada

36-60

GLADYS BAHAMONDE info@gen-t.es

La Tarjeta Farmacogenética

Edición y Producción

El Grupo EuroEspes ha desarrollado la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes, de validez permanente, en la que aparece la información genómica esencial para la elección del fármaco adecuado para su titular.

EUROESPES PUBLISHING EDIF. EUROESPES, P1 SANTA MARTA DE BABÍO S/N 15165 BERGONDO, A CORUÑA info@euroespespublishing.com www.euroespespublishing.com

Este recurso farmacogenético, orientado hacia la optimización del tratamiento farmacológico (seguridad y eficacia, mejorar el resultado de la intervención terapéutica y reducir efectos adversos) es especialmente útil en el tratamiento de las personas que requieren tratamiento continuado por padecer enfermedades crónicas.

CONSEJO EDITORIAL: Antón Álvarez Farmacología Clínica y Experimental Pablo Bourkaib Nutrición, Nutracéutica y Nutrigenómica Ramón Cacabelos Medicina Genómica Pablo Carnota Oftalmología Iván Carrera Neurociencias Básicas Juan Carlos Carril Genómica Humana y Genética Forense Dolores Corzo Bioquímica Médica y Tecnología Analítica Lucía FernándezNovoa Genómica Médica José Augusto García-Agúndez Farmacogenómica Salvador Harguindey Cáncer José Iglesias Pediatría Francisco Javier Jiménez-Gil Neurología Valter Lombardi Biotecnología de la Salud Antonio Moreno Neuroimagen Rodolfo Rodríguez Neurocirugía Ramón Segura Cirugía Vascular José Miguel Sempere Inmunología Masatoshi Takeda Psiquiatría y Psicogeriatría Iván Tellado Diagnóstico Digital Juan Carlos Yáñez Cardiología. COLABORADORES: Xavier Alcalá, Pablo Álvarez de Linera, Jack de la Torre, Jesús Figueroa, Günter Freeman, José Manuel Garaeta, Luís García Mañá, Ruth Llovo, Irene Lourido, Manuela Márquez, José María Martín, Ricardo Martínez, Kiko Novoa, Luís A. Outeiriño, Ricardo Palleiro, Víctor Pichel, Andreas Pfützner, José Antonio Quesada, Antón Reixa, Fernando Sánchez Dragó, Sergio L. Sánchez Suárez, Ana Isabel Vallejo, Carmen Vigo. Gen-T no se responsabiliza de las opiniones y criterios emitidos por los autores, reservándose la propiedad de los trabajos publicados. Queda expresamente prohibida la reproducción parcial, literaria o iconográfica de cualquier contenido sin previa autorización del editor.

ISSN: 1888-7937 Depósito Legal: C 713-2007 Impreso en España

SUMARIO Opinión 03

Editorial

Pluma Invitada

Ciencia Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento

Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

09-21

Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento

Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

Neuro-Oftalmología

Genómica Predictiva y Muerte Súbita en el Deporte

Manifiesto Científico de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Dinámica de Protones en el Cáncer (ISPDC)

23-34

FarmacoGenética 36

Tarjeta Farmacogenética EuroEspes

Sociedad Neuro-Oftalmología Ver con el Cerebro

61-66

Ciencias de la vida e Informática

IV Conferencia Anual EuroEspes

Ius Dicere

Noticias

Genómica Predictiva y Muerte Súbita en el Deporte

67-73

Ciencias Médicas

Noticias EuroEspes

Res Sacra Consilium 97

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por Ricardo Martínez Conde ricardo.martinezconde@gmail.com

l hecho de ver al portero del edificio enfundándose unos guantes para recoger las caquitas del perro sobre la alfombra de la entrada ya me infundió sospechas, pero seguí adelante. Me dije: no cedas a las vanas tentaciones del día ni repares, si puedes, en las prácticas de la hipocresía social y sus pautas interesadas y engañosas (cerca de allí un anciano había pasado la noche envuelto en sus cartones y todos pasaban a su lado no sólo con indiferencia, sino sin mirarle siquiera)

La mañana era clara, algunas nubes jugaban en el cielo al escondite (o a empujarse unas a otras, como niños en el patio del colegio); asomaba ya el fruto de los cerezos en los árboles de la acera y yo estaba dispuesto a que fuesen los gestos y el código amable quienes serenasen mi ánimo y mi corazón. En realidad, tenía una cita concertada en una clínica especializada (en neurología) y quería estar en las mejores condiciones de sosiego (léase, ocultar en lo posible mi canguelo ante el hecho de tener que someterme a una prueba que ignoraba qué iba a exigir de mí; eso sí, donde iban a pretender descubrir mi interior, y es bien sabido que los tímidos queremos salir bien incluso en las radiografías, de ahí mi prevención). Continué calle arriba, a la grata sombra de los árboles del bulevar, y me tropecé con una imagen desconocida y un tanto hiriente: la abuela, muy erguida y orgullosa, echó de pronto mano a una bolsa de plástico que llevaba atada a la correa de su chiguagua y, después de mirar al soslayo casi con orgullo y desafío, abrió la bolsa, recogió la caquita (esperó un rato a que cayese la segunda) plegó falsamente la bolsa y la tiró a una papelera: ¡que el mal lo aguanten los otros, empezando por los vulgares barrenderos!

asqueroso fruto (los restos de su digestión) de un can muy bien peinado que iniciaba las contracciones consabidas. Mala suerte. Volví tarde la vista. Entré en la clínica. Ignoraba qué era exactamente una resonancia magnética. Luego un sabio doctor me explicó que la tal recoge, en secuencias inmediatas sucesivas, el interior del paciente. Claro, por eso no me extrañó ver (sonriendo al unísono el doctor y yo) aparecer en la pantalla del ordenador, como si fuese una secuencia de dibujos animados de las películas antiguas, una pierna, la derecha –que es la míadescribiendo una curva perfecta, un ejemplar diseño de energía y voluntad. Llevando, eso sí, por delante del pié, la imagen de un caniche (un puto caniche) cuya forma de vuelo era tan vulgar como asustada. La resonancia había sido perfecta. La imagen no solo había recogido mi interior, sino la voluntad que me animaba contra el can. Bien! dije para mis adentros. Y es que había conseguido vengarme de aquellas absurdas y ridículas imágenes callejeras que acababan de adornar mi paseo. Bien! Eso sí, a pesar de mi satisfacción, y sin abandonar su gesto sonriente, me dijo al poco el doctor: “hemos hecho una resonancia de tu inconsciente; ahora vamos a hacer una normal”. Y no me negué. Todo sea en favor de la ciencia.

Miré al cielo de nuevo, miré de nuevo las incipientes cerezas en los árboles y me propuse continuar con el ánimo intacto, pero no es cierto. Aquel gesto me parecía, sencillamente, un falso tributo a un animal al que se maltrata mariconizándolo sin razón; una cosa-perro educadita encerrado en una casa. Pero iba a someterme a una resonancia magnética (algo que todavía me suena a I+D+i) y continué. Ahora bien, mala suerte, convendrán conmigo, cuando, a unos metros de la entrada a la clínica, una empleada de hogar (sudamericana, a juzgar por sus rasgos) estaba ya preparada a recibir el Junio 2010

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ciencia

Lucía Fernández-Novoa. Departamento de Genómica Médica. EuroEspes Biotecnología. Bergondo, Coruña.

“Parkinson’s disease is a pain As my flexibility is on the wane Beause of a dopamine drain In the chemistry of my brain” Anonymous

unque el movimiento humano en particular, constituya para nosotros algo trivial y familiar, resulta interesante y maravilloso darnos cuenta de que cualquier movimiento, hasta el más simple, requiere la puesta en marcha de determinados mecanismos fisiológicos que lo explican y que lo hacen posible. Cuando estos mecanismos se alteran, también lo harán aquellos movimientos que de ellos dependan, y por lo tanto se producirá un trastorno del movimiento. La vida de cualquier ser humano está estrechamente ligada al movimiento; sólo imaginarnos lo que sería una vida sin movimiento hace posible que pongamos todo nuestro ímpetu en conocer mejor aquellas patologías que cursan con alteraciones de la capacidad de movernos.

El movimiento en el hombre se produce por el funcionamiento del sistema motor, que es el que nos dota de la capacidad de movimiento. Los trastornos del movimiento se producen por la disfunción de la actividad motora en el sistema nervioso y se caracterizan por la alteración en la forma y la velocidad de los movimientos corporales. Los componentes principales del sistema motor que están implicados en la producción de movimientos voluntarios son: la vía piramidal, los ganglios basales y el cerebelo. El sistema piramidal regula la motilidad muscular, y además tiene el control y la regulación del tono y de los reflejos. En las lesiones de la vía piramidal se produce debilidad muscular o parálisis completa del movimiento voluntario Junio 2010

Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson

“Los trastornos del movimiento se producen por la disfunción de la actividad motora en el sistema nervioso y se caracterizan por la alteración en la forma y la velocidad de los movimientos corporales”

Fig. 1.  Ganglios de la base y estructuras anexas

predominantemente distal, y a menudo, espasticidad. La sintomatología dependerá de si la lesión se produce a nivel de la primera neurona, que se caracteriza por parálisis con hipertonía e hiperreflexia, con aparición de reflejos patológicos; o de la segunda neurona o motoneurona, que da lugar a una parálisis que se acompaña de hipotonía e hiporreflexia, además de atrofia muscular. La función del cerebelo consiste en seleccionar y procesar las señales necesarias para mantener el equilibrio y la postura y llevar a cabo movimientos coordinados. El cerebelo recibe continuamente señales de los músculos y de las articulaciones, así como de la corteza cerebral, para realizar movimientos controlados. Esta estructura es capaz de almacenar secuencias de instrucciones frecuentemente utilizadas y de movimientos finos que se repiten y contribuyen a la automatización del movimiento. Cuando la lesión afecta al cerebelo, se producen desórdenes relacionados con la ejecución de movimientos precisos, mantenimiento del equilibrio y la postura y aprendizaje motor. Los ganglios de la base contribuyen al procesamiento de la información relacionada con la motricidad, la ejecución deliberada de actividades, las relaciones sociales y la motivación. Están integrados por el estriado (núcleo caudado + putamen), el globo pálido y el núcleo subtalámico. Funcionalmente forma parte de ellos la sustancia negra (Fig.1). La alteración de los ganglios basales se caracteri-

za por movimientos involuntarios (discinesias), que causan un aumento del movimiento (hipercinesia) o una disminución del mismo (hipocinesia), pobreza y lentitud en los movimientos y cambios del tono muscular y la postura. Los trastornos del movimiento son un grupo de patologías, muchas de ellas hereditarias, que están determinadas por movimientos anormales, y son un signo clínico para el que existen muchas causas. El diagnóstico diferencial en estas patologías es dificultoso y puede llevar a errores. Para evitarlos lo primero es definir la clase de trastorno, mediante la observación de los síntomas y signos. En la figura 2 se representan los principales síntomas asociados a los trastornos del movimiento, los cuales pasamos a definir.

Ataxia. Es la falta de coordinación muscular cuando se realizan movimientos voluntarios, como caminar. Esto ocasiona un movimiento espasmódico, inestable y de vaivén. Esta descoordinación puede afectar a los dedos y manos, a los brazos y piernas, al habla, a los movimientos oculares, y al mecanismo de deglución, etc.

S. Parkinsonianos. Acinesia. Disminución o pérdida del inicio del movimiento muscular voluntario. Se caracteriza por la dificultad para realizar movimientos sencillos y habituales. Produce una expresión facial de máscara, ausencia de balanceo de los brazos, un inicio lento de la actividad motora y un habla monótona y suave. La acinesia puede afectar a ojos, cabeza, un miembro o a todo el cuerpo. Rigidez. Es la resistencia al movimiento. Un principio básico del movimiento corporal es el de que todos los músculos tienen un músculo opuesto. El movimiento es posible no sólo porque un músculo se torna más activo, sino porque el músculo opuesto se relaja. La rigidez consiste en una contractura permanente de la masa muscular, que se traduce por una dificultad para la movilización pasiva de las articulaciones. Los músculos permanecen constantemente tensos o contraídos por lo que la persona siente dolor o se siente inflexible o débil. Temblor. Se trata habitualmente de un temblor de reposo, es decir, que aparece en ausencia de movimientos intencionales o del esfuerzo tónico para mantener una actitud o una postura. Es lento, de 4-6 Hz, y habitualmente sinérgico; es decir, con contracciones alternantes de los músculos agonistas y antagonistas.

ALTERACIONES DEL MOVIMIENTO Y SUS SÍNTOMAS

Síndromes Piramidales

Síndromes Cerebelosos

Alteraciones de los Ganglios basales

Espasticidad

Ataxia

Síndromes Parkinsonianos Acinesia

Rigidez

ciencia

Movimientos Estereotipados

Discinesias

Temblor

Corea

Mioclonos

Distonía

Tics

Acatisia Manierismos Gesticulaciones

Fig. 2. 5

Compulsiones

Alteraciones del movimiento y sus síntomas

Discinesias. Movimientos involuntarios anormales que afectan principalmente a las extremidades, tronco o mandíbula y que ocurren como manifestación de un proceso patológico subyacente. Las discinesias son también manifestación, relativamente común, de las enfermedades de los ganglios basales. Temblor. El temblor se define como un movimiento rítmico, involuntario y oscilatorio de una o varias partes del cuerpo que se produce por la contracción alternante de los músculos agonistas y antagonistas. Suele tratarse de un temblor de acción. Corea. Manifestaciones nerviosas, caracterizadas esencialmente por contracciones clónicas de los músculos que alternan con los patrones normales del movimiento. Consiste en movimientos involuntarios bruscos, rápidos, arrítmicos pero con cierta cadencia; son cambiantes, sin un patrón fijo ni en la forma, la frecuencia, ni el sitio de presentación; tienden a predominar hacia la parte distal en las extremidades; se dan en reposo, en la postura y en la acción. Mioclonos. Contracciones involuntarias de un músculo o grupo de músculos que tienen forma semejante a un shock, con ritmo y amplitud irregular, seguidas por relajación. Distonía. Actitud o postura persistente producida por la co-contracción de los músculos agonistas y antagonistas

de una región del cuerpo. Estos movimientos, que son involuntarios y a veces dolorosos, pueden afectar a un solo músculo, a un grupo de músculos tales como los de los brazos, las piernas o el cuello, o al cuerpo entero. Tics. Son movimientos repentinos, involuntarios y sin motivo aparente de grupos musculares. Tienen en común que son movimientos convulsivos, inoportunos y excesivos y que el efecto de distracción o el esfuerzo de voluntad disminuyen tal actividad.

Movimientos estereotipados. Comportamiento motor repetitivo, aparentemente impulsivo, y no funcional. Acatisia. Síndrome psicomotor con síntomas subjetivos de parestesias en piernas, inquietud interior, imposibilidad de permanecer quieto, ansiedad y agitación. La necesidad imperiosa de moverse lleva al paciente a cambiar de lugar y de postura, a levantarse y sentarse en forma reiterada, a cruzar y extender las piernas, razón por la cual este signo se conoce también como “síndrome de las piernas inquietas”. Manierismos. Posturas o movimientos voluntarios realizados de forma repetida, cuyo resultado final resulta extravagante, afectado o insidioso. Gesticulaciones. Movimientos anárquicos, artificiosos e inexpresivos.

Compulsiones. Son conductas rituales y estereotipadas efectuadas siempre de la misma forma, que no tienen un fin por sí mismas.

Espasticidad. La espasticidad es una alteración caracterizada por una pérdida del balance entre la contracción y la relajación de los músculos que lleva a un estado de rigidez y espasmos musculares involuntarios resultantes de mínimos estímulos internos o externos. La espasticidad es un síntoma que refleja un trastorno motor del sistema nervioso en el que algunos músculos se mantienen permanentemente contraídos. Dicha contracción provoca la rigidez y acortamiento de los músculos e interfiere sus distintos movimientos y funciones: deambulación, manipulación, equilibrio, habla, deglución, etc. La espasticidad está causada normalmente por daños en las zonas del cerebro o de la médula espinal que controlan la musculatura voluntaria. Suele aparecer asociada a traumatismos del cerebro o de la médula espinal, esclerosis múltiple, parálisis cerebral, hipoxia o ictus cerebral. Cursa habitualmente con hipertonía (aumento del tono muscular), calambres (rápidas contracciones sin movimiento notable), espasmos (contracciones con movimiento) e hiperreflexia de tendones profundos (reflejos exagerados). El grado de espasticidad varía desde una leve rigidez muscular hasta graves, dolorosos e incontrolables espasmos musculares. Junio 2010

Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson

medades. La mayoría de ellas presentan un componente genético, que en algunas está caracterizado y en otras todavía no. La identificación de las causas genéticas de una enfermedad permite conocer los mecanismos patogénicos o aquellas rutas etiológicas que contribuyen al desarrollo de la misma. El fin último de este conocimiento es contribuir a la identificación y el desarrollo de nuevos tratamientos, a la curación de la enfermedad e incluso a la prevención.

La Genómica de los trastornos del movimiento ha avanzado en los últimos años gracias al progreso que ha supuesto el conocimiento del genoma humano y su relación con la enfermedad. En este artículo se presenta una clasificación genética de los diferentes grupos de trastornos del movimiento: distonías, ataxias, enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento (véanse tablas), donde se observa la gran cantidad de genes asociados a estas enfer-

Tabla. 1. Trastornos del Movimiento: Diagnóstico Diferencial. 6. 7. 8. 9.

Síndrome de Rett Ataxia telangiectasia Parálisis nuclear progresiva Distonía por medicamentos o distonía tardía (Antipsicóticos; Ansiolíticos; Antidepresivos; Antieméticos; Antiepilépticos) 10. Tics distónicos 11. Distonías paroxísticas 12. Distonías producidas por: lesiones cerebrales, toxinas, infecciones, traumatismos cerebrales

1. ATAXIA a)

Formas Adquiridas 1. Intoxicación por alcohol o drogas. 2. Isquemia cerebral 3. Traumatismo cerebral 4. Deficiencia de vitamina E 5. Hipotiroidismo 6. Esclerosis múltiple 7. Enfermedad vascular 8. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob 9. Tumores cerebrales/Linfomas del SNC 10. Exposición a toxinas (mercurio, talio) 11. Medicamentos (Fenitoína, Carbamazepina, Antidepresivos tricíclicos, Salicilatos, Litio, Aminoglucósidos) Formas Hereditarias 1. Ataxias autosómicas dominantes (Ataxias espinocerebelosas) 2. Ataxias autosómicas recesivas (Ataxia de Friedreich, Ataxia-telangiectasia, Atrofia Dentatorubropalidoluisiana, Ataxia episódica dominante)

2. DISTONÍA a)

Distonía Focal 1. Blefaroespasmo 1.1 Causas secundarias de blefaroespasmo (Distonía tardía, Enfermedad de Huntington, Distonía sensible a la dopa, Enfermedad de Wilson, Lesiones o inﬂamación de los ganglios basales o del tronco del encéfalo, Alteraciones del movimiento psicógenas) 2. Distonía cervical 3. Distonía espasmódica 4. Distonía ocupacional de la mano Distonía Generalizada 1. Distonía generalizada de inicio precoz (Autosómica dominante; DYT1) 2. Síndrome Distonía plus: 2.1 Distonía que responde a la Dopa (DRD; DYT5 o GCH1) 2.2 Distonía Mioclónica (DYT11; DYT15) 2.3 Distonía-parkinsonismo de inicio rápido (DYT12) 2.4 Distonías paroxísticas Distonías heredodegenerativas 1. Enfermedad de Lubag (DYT3) 2. Enfermedad de Huntington 3. Enfermedad de Parkinson 4. Enfermedad de Wilson 5. Neuroacantocitosis

3. ENFERMEDAD DE PARKINSON 4. DEGENERACIÓN CÓRTICO BASAL (CBD) 5. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (IT15) 6. TEMBLOR ESENCIAL (FET1; ETM1) 7. ATROFIA SISTÉMICA MÚLTIPLE a) b) c)

Síndrome de Shy-Drager Degeneración Nigroestriatal Atrofia olivopontocerebelosa

8. PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA 9. SÍNDROME DE LAS PIERNAS INQUIETAS 10. SÍNDROME DE TOURETTE 11. ENFERMEDAD DE WILSON (Degeneración hepatolenticular) 12. MIOCLONOS

a) b) c) d)

Enfermedad lisosomal por almacenamiento de lípidos MERFF (mitocondriales) Enfermedad de Unverricht-Lundborg Enfermedad de Lafora

COREA DE SYDENHAM (Mal de San Vito) PARAPLEJÍA ESPÁSTICA HEREDITARIA SÍNDROME DE RETT (MECP2) ENFERMEDAD DE GAUCHER

Enfermedad de Parkinson La Enfermedad de Parkinson es una de las enfermedades de los ganglios basales mejor caracterizadas. Es una enfermedad neurodegenerativa, constituyendo la segunda en frecuencia después de la enfermedad de Alzheimer. Estudios epidemiológicos revelan que más de 5 millones de personas en el mundo están afectadas por esta enfermedad. La lesión que da lugar a la enfermedad es la alteración de la vía dopaminérgica entre la sustancia negra y el núcleo estriado (vía dopaminérgica nigroestriada). La enfermedad de Parkinson pertenece al grupo de los síndromes parkinsonianos, caracterizados en sus manifestaciones clínicas por temblor, rigidez muscular, bradicinesia, y alteraciones posturales, siendo la forma más común de parkinsonismo. La enfermedad se puede acompañar de manifestaciones psiquiátricas, que incluyen alucinaciones visuales y depresión, aunque no están siempre presentes. Historia de la enfermedad. La Enfermedad de Parkinson fue descrita por James Parkinson en “An Essay on the Shaking Palsy”, publicado en 1817. En su libro, Parkinson describió seis casos con las características típicas de esta enfermedad. Parkinson dio como explicación del fenómeno, una alteración en el funcionamiento de la médula espinal, que podría extenderse al bulbo, descartando un compromiso más alto, ya que no encontró “modificación del intelecto ni de los sentidos”. El gran mérito de Parkinson consistió en relacionar un conjunto de síntomas y signos en una entidad común. En 1913, un patólogo alemán de nombre Friedrich Lewy descubrió en el citoplasma de pacientes con Parkinson fallecidos la presencia de una estructura redondeada que se teñía de rosado, y supuso que podía ser un marcador para la patología, los denominados cuerpos de Lewy. En 1919, Constantin Tretiakoff descubrió que la lesión básica asentaba en la sustancia negra, que encontró despigmentada en nueve cerebros de pacientes. El sueco Arvid Carlsson, reprodujo en 1956 un modelo experimental de parkinsonismo en conejos tratados con reserpina. Estableció que los niveles de noradrenalina y dopamina (no reconocida en ese tiempo como neurotransmisor) estaban reducidos. Carlsson sostuvo que la dopamina era un neurotransmisor y la sintomatología parkinsoniana se debía a su disminución. Su postura fue confirmada y en el año 2000 se le concedió el Premio Nobel de Fisio-

ciencia logía y Medicina. En 1960, O. Hornikyewicz y W. Birkmayer demostraron que los cerebros parkinsonianos tenían 80 a 90% menos dopamina deduciendo que su administración podría aliviar estos enfermos. Como la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, inyectaron Dopa con resultados espectaculares. George Constantin Cotzias (1918-1977), un médico griego investigador en Nueva York, administró L-Dopa en dosis progresivas por vía oral, obteniendo un método terapéutico altamente efectivo. La cirugía también fue una alternativa terapéutica para la enfermedad de Parkinson. A principios del siglo XX se utilizaron diversos procedimientos quirúrgicos con resultados anómalos. En los últimos lustros las circunstancias han llevado a insistir en nuevos procedimientos quirúrgicos. Es así como talamotomías, palidotomías, implante de tejidos, estimulación profunda y radiocirugía son procedimientos vigentes, cuyos resultados son continuamente evaluados. Epidemiología genética. El estudio de los factores genéticos en esta enfermedad se inició con las investigaciones de agregación familiar realizadas por Gowers (1886) y más tarde por Mjönes (1949), que han demostrado antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson en cerca del 15% de los familiares de primer grado de los pacientes, en comparación con el 1% en poblaciones controles, determinándose que la enfermedad tiene un componente genético, que se hereda a través de las familias. Numerosos trabajos científicos han mostrado una mayor frecuencia de casos de enfermedad de Parkinson entre los familiares de una persona afecta en comparación con aquellos que no presentaban historia familiar de la enfermedad. Los estudios en gemelos muestran una mayor concordancia en gemelos monocigotos (MZ) que en dicigotos (DZ), en casos de enfermedad de Parkinson de inicio temprano (antes de los 40 años). Los estudios en familias con afectados de Parkinson han mostrado resultados inconclusos, aunque uno de los estudios más grandes realizado a familiares de primer grado propone un riesgo entre 2.7 y 3.5 veces mayor de desarrollar la enfermedad (Tabla 6). El nivel de contribución genética en el Parkinson parece estar determinado por la edad de inicio de la enfermedad; cuanto más temprano se inicie la enfermedad mayor es la posibilidad de tener un familiar afecto. La existencia de un afectado menor de cuarenta años en la familia incrementa en seis veces la posibilidad de desarrollar Parkinson.

Tabla. 2. Clasificación Genética de la Enfermedad de Parkinson Enfermedad

Gen/Proteína

Locus

Lesión Genética

OMIM

Enfermedad de SNCA/alphaParkinson familiar, tipo synuclein 1; PARK1

Autosómica dominante

4q21

Mutaciones puntuales Duplicaciones

168601 168600

Enfermedad de Parkinson juvenil 2; PARK2

Autosómica recesiva

6q25.2-q27

Mutaciones puntuales Duplicaciones Deleciones

600116 168600

Autosómica dominante

2p13

PARK2/E3 ubiquitinprotein ligase parkin

Enfermedad de Parkinson 3; PARK3 (Cuerpos de Lewy)

Herencia

602404 168600

Enfermedad de Parkinson 4; PARK4 (Cuerpos de Lewy)

SNCA/alphasynuclein

Autosómica dominante

4q21

Triplicación

605543 168600

Enfermedad de Parkinson 5; PARK5

UCHL1/ubiquitin Autosómica carboxyl-terminal dominante hydrolase isozyme L1

4p14

Mutaciones puntuales

191342 168600

Enfermedad de Parkinson 6; PARK6 (inicio precoz)

PINK1/serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial

Autosómica recesiva

1p36

Mutaciones puntuales

605909 168600

Enfermedad de Parkinson 7; PARK7 (inicio precoz)

DJ1/protein DJ-1

Autosómica recesiva

1p36

Mutaciones puntuales Deleciones

606324 168600

Enfermedad de Parkinson familiar 8, esporádica; PARK8

LRRK2/leucine-rich repeat serine/threo- Autosómica nine-protein kinase 2 dominante (dardarina)

12q12

Mutaciones puntuales

607060 168600

Enfermedad de Parkinson; PARK13

HTRA2/serine protease HTRA2, mitochondrial

Susceptibilidad

2p12

Mutaciones puntuales

606441 168600

Enfermedad de Parkinson

NR4A2/nuclear receptor subfamily 4 group A member 2

Susceptibilidad

2q22-q23

Mutaciones puntuales

601828 168600

Enfermedad de Parkinson

SNCAIP/synphilin-1

Susceptibilidad

5q23.1-q23.3

Mutaciones puntuales rs28937592

603779 168600

Enfermedad de Parkinson

SNCA/alphasynuclein

Susceptibilidad

4q21

Rep1 263 bp alelo (repetición de un dinucleótido)

168601 168600

Enfermedad de Parkinson

GBA/glucosylceramidase precursor

Susceptibilidad

1q21

Mutaciones puntuales

606463 168600

La Genética de la Enfermedad de Parkinson.

Numerosos genes relacionados con formas familiares de la enfermedad se han identificado (Tabla 2), pero la mayor parte de los casos de enfermedad de Parkinson no entran dentro de esta clasificación. Se considera que el componente genético asociado a las formas familiares de la enfermedad corresponde a un 10%, mientras que el 90% restante se clasifican como casos esporádicos, aparentemente no familiares. La enfermedad de Parkinson, en la actualidad, se considera una enfermedad genéticamente compleja, donde existe una influencia de múltiples factores genéticos que están interactuando a su vez con factores ambientales. La posibilidad de una persona de padecer Parkinson es mayor cuando existe historia familiar de la enfermedad, aunque no se haya identificado un patrón de herencia mendeliana.

“La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa, constituyendo la segunda en frecuencia después de la enfermedad de Alzheimer. ” Junio 2010

Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson

Genes relacionados con la enfermedad de Parkinson Familiar Dominante

Tabla. 3. Clasificación Genética de las Distonías. Tipo De Distonía

SNCA (PARK1; synuclein, alpha (non A4 component of amyloid precursor)). Polymeropoulos y colaboradores identificaron en 1997, en una familia griega, la primera mutación (A53T) asociada a la enfermedad de Parkinson autosómica dominante. Más tarde fueron identificadas dos mutaciones más como causantes de la enfermedad. Duplicaciones de segmentos del gen también fueron identificados en pacientes con Parkinson. Este descubrimiento confirmó la asociación de la herencia con la enfermedad de Parkinson. Más tarde se identificó a la proteína alfa-sinucleína como el principal componente de los cuerpos de Lewy, lesión neuropatológica característica de la enfermedad. El Parkinsonismo asociado con mutaciones en alfa-sinucleína aparece a una edad relativamente temprana, entre los 30 y los 50 años, progresa rápidamente, con una supervivencia media de unos 10 años, y en muchas ocasiones la enfermedad conduce a la demencia. La presencia de cuerpos de Lewy no se ciñe sólo a la sustancia negra, sino que también se localizan en la corteza, el estriado y en el locus ceruleus. La función de la proteína alfa-sinucleína no se conoce con exactitud. Forma parte de una familia de proteínas denominadas sinucleínas alfa, beta y gamma. Su función podría es-

“La posibilidad de una persona de padecer Parkinson es mayor cuando existe historia familiar de la enfermedad, aunque no se haya identificado un patrón de herencia mendeliana.” 14

Gen

Herencia

Locus

OMIM

Distonía Generalizada de inicio precoz

DYT1/ torsin-A

Autosómica dominante

9q34

605204

Distonía musculorum deformans 2

DYT2

Autosómica recesiva

Desconocido

224500

Lubag (parkinsonismo-distonía ligada al X)

DYT3

X recesiva

Xq13

314250

Distonía musculorum deformans 4 (disfonía)

DYT4

Autosómica dominante

Desconocido

128101

Distonía que responde a la dopa (Síndro- DYT5/GTP-Cyclohidrome de Segawa) lase 1

Autosómica dominante

14q22.1-q22.2

128230 600225

Distonía de torsión inicio en adolescencia

DYT6/THAP domaincontaining protein 1

Autosómica dominante

8p11.21

602629

Distonía cervical, focal, del adulto

DYT7/

Autosómica dominante

18p

602124

Coreoatetosis paroxística familiar (PNKD1)

DYT8/probable hydrolase Autosómica dominante PNKD

2q35

118800

Coreoatetosis paroxística con ataxia episódica (CSE)

DYT9

Autosómica dominante

601042

Distonía familiar paroxística

DYT10

Autosómica dominante

16p11.2-q12.1

128200

Distonía mioclónica

DYT11/epsilon-sarcoglycan

Autosómica dominante

7q21

159900

Distonía-parkinsonismo de inicio rápido

DYT12/sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-3

Autosómica dominante

19q12-q13.2

128235

Distonía de torsión temprana

DYT13

Autosómica dominante

1p36.32-p36.13

607671

Distonía que responde a la dopa

DYT14

Autosómica dominante

14q

128230

Distonía 15, miclónica

DYT15

Autosómica dominante

18p11

607488

tar asociada a la regulación de la liberación y el transporte de la dopamina. La alfa-sinucleína se localiza en la región presináptica del axón, donde se encargaría de la regulación de la función sináptica. Una característica muy importante de esta familia de proteínas, es que tiende a formar agregados bajo diferentes condiciones. Las mutaciones identificadas en pacientes con Parkinson se localizan en una zona de la proteína que tiene la capacidad de autoagregarse. Este proceso da lugar a la formación de fibrillas altamente insolubles o de protofibrillas. Las protofibrillas alteran la estructura de la membrana, haciéndola débil, causando disfunción y muerte celular. La proteína alfa-sinucleína sufre una modificacion postranslacional que consiste en la fosforilación en la posición Ser-129 por proteínas quinasas, y es esta proteína fosforilada la que abunda en los cuerpos de Lewy Numerosos estudios se están llevando a cabo para determinar si los niveles de alfa-sinucleína en líquido cefalorraquídeo y sangre representan un biomarcador de la enfermedad.

PARK3 (Parkinson disease (autosomal dominant, Lewy body) 3). En 1998 Gasser y colaboradores, mediante técnicas de ligamiento, identificaron una región cromosómica, 2p13, en un grupo de familias de origen europeo. Dos de estas familias, una de origen danés y otra de origen alemán, comparten un haplotipo común próximo a la región 2p13. Los 14 genes que se conocen localizados dentro de esa región crítica fueron secuenciados, pero ninguna mutación patogénica asociada a la enfermedad fue identificada. Las características clínicas de estas familias son similares a las de la enfermedad de Parkinson esporádica, con una edad de inicio de la enfermedad que ronda los 59 años y con progresión hacia la demencia. Las lesiones neuropatológicas consisten en pérdida de neuronas en la sustancia negra, y presencia de cuerpos de Lewy en el tronco cerebral, junto con la existencia de ovillos neurofibrilares y placas seniles. Estudios de ligamiento a gran escala han determinado la asociación de este locus con la edad de aparición de la enfermedad.

ciencia SNCA (PARK4; synuclein, alpha (non A4 component of amyloid precursor)).

blor y bradicinesia. A los 45 años, desarrolló alucinaciones visuales y auditivas y paranoia; más tarde, demencia, muriendo a los 52 años. Los estudios postmortem determinaron severa degeneración neuronal en la sustancia negra, el locus ceruleus y el hipocampo. En el hipotalámo, el núcleo basal de Meynert y la corteza cerebral se identificaron cuerpos de Lewy.

presenten 4 copias funcionales del gen alfa-sinucleína, y diversas investigaciones avalan que esta lesión génica es causa de la enfermedad de Parkinson autosómica dominante. Se estima que la región cromosómica afectada contenga 17 genes además del gen SNCA. El probando desarrolló la enfermedad a los 31 años, con un curso clínico rápidamente progresivo con rigidez, tem-

En 2004 se identificó una familia de origen sueco-americano en la que se encontró una triplicación del gen SNCA causante de la enfermedad de Parkinson autosómica dominante y demencia. Esta multiplicación génica hace que las personas portadoras Tabla. 4. Clasificación Genética de las Ataxias Tipo de Ataxia

Gen/Proteína

Herencia

Locus

Mutación

OMIM

SCA1

ATXN1/ataxin-1

Autosómica dominante

6p23

Expansión trinucleótido CAG

164400

SCA2

ATXN2/ataxin-2

Autosómica dominante

12q24

Expansión trinucleótido CAG

183090

SCA3 Enfermedad de Machado-Joseph

ATXN3/ataxin-3

Autosómica dominante

14q24.3-q31

Expansión trinucleótido CAG

109150

SCA4 (con neuropatía axonal sensitiva)

PLEKHG4/puratrophin-1

Autosómica dominante

16q22.1

SCA5

SPTBN2/spectrin beta chain, brain 2

Autosómica dominante

11q13

Mutaciones en el gen SPTBN2

600224

SCA6

CACNA1A/voltage-dependent P/Q-type calcium channel alpha-1A subunit

Autosómica dominante

19p13

Expansión trinucleótido CAG

183086

SCA7 (con degeneración de la retina)

ATXN7/ataxin-7

Autosómica dominante

3p21.1-p12

Expansión trinucleótido CAG

164500

13q21

Expansión trinucleótido CTG-CAG

608768

603516

SCA8

ATXN80S/ataxia-8

Autosómica dominante

600223

SCA9

612876

SCA10

ATXN10/ataxin-10

Autosómica dominante

22q13

Expansión del pentanucleótido ATTCT

SCA11

TTBK2 /tau-tubulin kinase 2

Autosómica dominante

15q15.2

Mutaciones en el gen TTBK2

604432

SCA12

PPP2R2B/ serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform

Autosómica dominante

5q31-q33

Expansión trinucleótido CAG

604326

SCA13

KCNC3/ potassium voltage-gated channel subfamily C member 3

Autosómica dominante

19q13.3-q13.4

Mutaciones en el gen KCNC3

605259

SCA14

PRKCG/protein kinase C, gamma subtype

Autosómica dominante

19q13.4

Mutaciones en el gen PRKCG

605361

SCA15

ITPR1/ inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 Autosómica dominante

3p26-p25, 3p26.1-p25.3

Deleciones del gen ITPR1

606658

SCA16

SCA16/contactin-4

3p26.2-pter

SCA17 (Enfermedad de Huntington-4)

TBP/TATA-box binding protein

Expansión CAA/CAG

607136

SCA18 (con neuropatía sensitivomotora)

SCA18 (IFRD1)

7q22-q32

SCA19

1p21-q21

SCA20 (con disfonía) SCA21

Autosómica dominante

Autosómica dominante SCA21

SCA22 SCA23

SCA23

SCA24 (SCAR4)

Autosómica recesiva

SCA25

SCA26

SCA27

FGF14/fibroblast growth factor 14

SCA28

6q27

11p13-q11

607458 607346 Duplicación de 260-kb de 11q12.2-11q12.3

7p21.3-p15.1

607454

1p21-q21

607346

20p13-p12.3

610245

1p36

607317

2p21-p13

608703

19p13.3 Autosómica dominante

608687

609306

13q34

Mutaciones en el gen FGF14

609307

18p11.22-q11.2

Mutaciones en el gen SCA28

610246

Ataxia de Friedreich

FXN/frataxin

Autosómica recesiva

9q13, 9p23-p11

Expansión trinucleótido GAA

229300

DRPLA

ATN1/atrophin-1

Autosómica dominante

12p13.31

Expansión trinucleótido CAG

125370

EA1

KCNA1/potassium voltage-gated channel component

Autosómica dominante

12p13

Mutaciones en el gen KCNA1

160120

EA2

CACNA1A/voltage-dependent P/Q-type calcium channel alpha-1A subunit

Autosómica dominante

19p13

Mutaciones en el gen CACNA1A

108500

Ataxia-telangiectasia

ATM/serin-protein kinase ATM

Autosómica recesiva

11q22.3

Mutaciones en el gen ATM

208900

Junio 2010

Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson

UCHL1 (PARK5; ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (ubiquitin thiolesterase).

un estudio in vitro, este polimorfismo disminuye la actividad ligasa de la enzima que puede resultar patológica.

génica y las respuestas al estrés oxidativo. Esta proteína se encuentra localizada en los cuerpos de Lewy. En un estudio in vitro, se observó que la mutación I93M produce la agregación de la proteína alfa-sinucleína.

En una familia alemana con enfermedad de Parkinson se detectó en 2 hermanos la mutación I93M, que afecta a la función catalítica de la enzima, reduciendo su actividad proteolítica. Diversos estudios sugieren que la proteína actúa en el sistema proteosomal de degradación proteica. La degradación proteosómica de las proteínas es un mecanismo esencial en varios procesos celulares, incluyendo el ciclo celular, la regulación de la expresión

Estudios de inmunohistoquímica muestran un aumento de la expresión de la proteína en cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, en comparación con controles.

El polimorfismo S18Y, que aparece con una frecuencia de 20% en la población caucasoide, se asoció con un mecanismo de protección frente a la enfermedad de Parkinson. En dos estudios posteriores, uno con 3000 individuos y otro con 6000, no se observó asociación con protección frente a la enfermedad de Parkinson. Según

La mutación I93M es la única mutación asociada a la enfermedad de Parkinson de herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta. En la familia donde se identi-

Tabla. 5. Clasificación Genética de “otros Trastornos del Movimiento”. Enfermedad

Gen/Proteína

Herencia

Locus

Lesión Genética

OMIM

Enfermedad de Huntington

HTT/huntingtin

Autosómica dominante

4p16.3

Expansión trinucleótido CAG

Síndrome de Gilles de la Tourette

SLITRK1/SLIT and NTRK-like protein 1

Agregación familiar

13q31, 11q23

Mutaciones en SLITRK1

Síndrome de Rett

MECP2/methyl-CpG-binding protein 2

X dominante

Xq28

Mutaciones en MECP2

143100 137580 312750

Neuroacantocitosis (CHAC)

VPS13A/vacuolar protein sorting-associated protein 13A

Autosómica recesiva

9q21

Mutaciones en VPS13A

200150

Enfermedad de Wilson (Degeneración hepatolenticular)

ATP7B/copper-transporting ATPase 2

Autosómica recesiva

13q14.3-q21.1

Mutaciones en ATP7B

277900

Temblor esencial hereditario; ETM1

DRD3/ D3 dopamine receptor

Autosómica dominante

3q13.3

S9G en DRD3

190300 602134 612853

Temblor esencial hereditario; ETM2 Síndrome de las piernas inquietas familiar; RLS7

2p25-p22 MEIS1/homeobox protein Meis1

Susceptibilidad

2p14-p13

rs12469063 / rs2300478

611185 604360

Síndrome de las piernas inquietas; RLS6

BTBD9/ BTBD9 protein

Susceptibilidad

6p21

rs9296249 / rs9357271 / rs3923809

Paraplejia espástica hereditaria 11; SPG11

SPG11/spatacsin (KIAA1840)

Autosómica recesiva

15q21.1

Mutaciones en SPG11

Paraplejia espástica 17; SPG17 (Síndrome de Silver)

BSCL2/seipin

Autosómica dominante

11q13

Mutaciones en BSCL2 Asn88Ser 270685 Ser90Leu

Paraplejia espástica 3, SPG3 (Enfermedad de Strumpell)

ATL1/atlastin-1

Autosómica dominante

14q11-q21

Mutaciones en ATL1

182600

2p22-p21

Mutaciones. Deleciones. Inserciones

182601

Autosómica dominante

2p22-p21

Mutaciones. Deleciones. Inserciones

182601

Autosómica recesiva

1q24-q32

Paraplejia espástica 4; SPG4 Paraplejia espástica familiar; FSP2

Autosómica dominante

SPAST/spastin SPAST/spastin

Paraplejia espástica 23; SPG23 (con alteraciones pigmentarias)

270750

Autosómica recesiva

13q12.3

Mutación 1110delA

275900

ZFYVE26/zinc finger FYVE domain-containing Paraplejia espástica 15; SPG15 (Síndrome de Kjellin) protein 26

Autosómica recesiva

14q24.1

Mutaciones en ZFYVE26

270700

Paraplejia espástica 6; SPG6

Autosómica dominante

15q11.1

Mutaciones en NIPA1

600363 607259

Paraplejia espástica 20; SPG20 (síndrome de Troyer)

SPG20/spartin

NIPA1/magnesium transporter NIPA1

Paraplejia espástica 7; SPG7

SPG7/paraplegin

Autosómica recesiva

16q24.3

Mutaciones. Deleciones. Duplicaciones

Paraplejia espástica 1; SPG1 (Síndrome de Masa)

L1CAM/neural cell adhesion molecule L1

X recesiva

Xq28

Mutaciones en L1CAM

303350

Xq22

Mutaciones. Deleciones. Duplicaciones

312920

Paraplejia espástica 2; SPG2

PLP1/myelin proteolipid protein

X recesiva

Tabla. 6. Riesgo Genético en la Enfermedad de Parkinson. Enfermedad de Parkinson de inicio tardío (esporádica)

Enfermedad de Parkinson Familiar

Riesgo a lo largo de la vida en familiares primer grado

3-7 % riesgo máximo 20%

Autosómica dominante

50% riesgo de heredar la mutación padre o madre afecto

Autosómica recesiva

25% riesgo de heredar la mutación padre y madre portadores de la mutación

ciencia ficó la mutación, el padre de los afectos, portador de la mutación, era asintomático. La clínica de la enfermedad es similar a los casos de Parkinson esporádico y la edad de comienzo de la enfermedad es de 49 y 50 años. Comienza con síntomas de temblor en reposo, progresando a inestabilidad postural, rigidez y bradicinesia.

LRRK2 (PARK8; leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2; dardarina). En 1997 se identificó en una familia japonesa con enfermedad de Parkinson autosómica dominante, un ligamiento a una región en el cromosoma 12. La clínica era típica del Parkinson esporádico y la edad de comienzo de la enfermedad era aproximadamente 50 años, asociada con degeneración de la sustancia negra y ausencia de cuerpos de Lewy. El gen fue clonado en el año 2004 en 5 familias, una de Inglaterra y 4 del País Vasco que presentan 2 mutaciones asociadas a este gen, Arg1441Gly y Tyr1699Cys. A la proteína se la bautizó como dardarina, nombre vasco que se asocia a temblor y que resultaba ser un síntoma prominente en las familias del estudio. La mutación Arg1441Gly se presenta con una frecuencia alta en familias del País Vasco y norte de España. Este gen es el de mayor importancia que se ha asociado con la enfermedad de Parkinson. La mutación G2019S es responsable de entre el 1% y el 2% de los casos esporádicos de enfermedad de Parkinson, y del 5 al 8% de los casos familiares en Europa. En judíos Ashkenazi y árabes del norte de Africa la frecuencia de la mutación Gly2019Ser es mayor, con un gradiente nortesur. El riesgo de enfermedad de Parkinson de una persona que ha heredado la mutación Gly2019Ser es del 28% a la edad de 59 años, del 51% los 69 años y del 74% a los 79 años. En la enfermedad de Parkinson asociada a mutaciones en el gen LRRK2, existe una gran variabilidad en la presentación clínica, en la patología asociada, en la edad de comienzo y en la penetrancia de la enfermedad. Por ejemplo, la mutación Gly2019Ser presenta una penetrancia de aproximadamente el 30% y una edad de presentación variable, desde 35 a 75 años. La neuropatología es heterogénea con presencia de cuerpos de Lewy en algunos casos, y de ovillos neurofibrilares y placas seniles en otros, además de la degene-

ración de la sustancia negra que puede no estar presente, o aparecer neurodegeneración en otras áreas cerebrales. La presentación clínica también puede ser variable, en algunos casos puede semejar una demencia frontotemporal, o mostrar un curso de la enfermedad lento. Se han descrito siete mutaciones (K1114K; I1122V; R1441C; R1441G; Y1699C; I2020T y G2019S) en las que se ha demostrado segregación del gen causal, pero existen más de 20 mutaciones puntuales descritas en casos únicos y que todavía no se conoce su patogenicidad. Dardarina es una proteína larga con múltiples dominios funcionales; pertenece a una familia de proteínas denominadas ROCO con 2 dominios funcionalmente importantes, el dominio ROC con actividad GTP-asa y el dominio COR. Su función es desconocida aunque se cree que participa en la fosforilación de otras proteínas, e interacciona con parkin a través del dominio COR.

“Numerosos trabajos científicos han mostrado una mayor frecuencia de casos de enfermedad de Parkinson entre los familiares de una persona afecta en comparación con aquellos que no presentaban historia familiar de la enfermedad” Junio 2010

Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson

Genes relacionados con la enfermedad de Parkinson Familiar Recesiva PARK2 (E3 ubiquitin-protein ligase parkin). PARK2 fue el primer gen identificado en formas recesivas de la enfermedad de Parkinson y es la causa más común de la enfermedad de Parkinson de inicio precoz. El 50% de los casos de enfermedad de Parkinson familiar de comienzo antes de los 40 años están ligados a este gen, y la probabilidad aumenta al disminuir la edad de inicio. Mutaciones en PARK2 también son la causa de un 15% de casos de enfermedad de Parkinson idiopática. Un estudio en una familia italiana con enfermedad de Parkinson de inicio tardío y de herencia autosóTabla. 7. Diagnóstico Diferencial de la Enfermedad de Parkinson Parkinson-plus o parkinsonismos • • • • • • • • • • • •

Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) Degeneración córtico basal (DCB) Demencia fronto-temporal con parkinsonismo Atroﬁa Sistémica Múltiple (AMS) Síndrome de Shy-Drager Degeneración Nigroestratal Atroﬁa olivopontocerebelosa (OPCA) Parkinson-ELA-Demencia de Guam Enfermedad con cuerpos de Lewy difusos Síndrome Alzheimer/Parkinson Variante rígida de la enfermedad de Huntington Enfermedad de Hallevorden-Spatz

Parkinsonismos secundarios • • • • •

• • • • • • • • • • • • • • • •

Tóxicos Metil-4-fenil-tetrahidropiridina (MPTP) Manganeso Monóxido de carbono Inducido por drogas: 5-Fluorouracilo; Ácido valproico; Amiodarona; Antagonistas de calcio; Ciclosporina; Cimetidina; Disulfirán; Inhibidores de la recaptación de serotonina; Interferon-alfa; Litio; Meperidina; Metaclopramida; Neurolépticos; Perhexilina; Proclorperazina; Reserpina Vasculares Infartos lacunares de los ganglios basales Encefalopatía de Binswanger Infartos estratégicos en ganglios basales o sustancia negra Hidrocefalia Tumores o quistes Endocrino-Metabólicos Disfunción paratiroidea Degeneración hepatocelular crónica Enfermedad de Wilson Infecciosos Postencefalítico y postvacunal Síndrome de inmunodeﬁciencia adquirida Panencefalítis multifocal progresiva Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y Gerstmann-Sträussler-Scheinker Enfermedad de Whipple

mica dominante con sintomatología clásica, identificó con el análisis genético de los afectados deleciones de diverso tamaño del gen PARK2. Diversos estudios sugieren que mutaciones en PARK2 contribuyen a la aparición de formas comunes de enfermedad de Parkinson, además mutaciones en heterocigosis, especialmente las localizadas en el exón 7, se comportan como alelos de susceptibilidad para la enfermedad de Parkinson de inicio tardío. El cuadro clínico de la enfermedad asociado a mutaciones en este gen, no es el clásico del Parkinson esporádico, apareciendo otros síntomas asociados como distonía, hiperreflexia, alteración de reflejos posturales, bloqueo de la marcha, progresión lenta. Los pacientes sobreviven una media de 10 a 20 años. El estudio neuropatológico indica ausencia de cuerpos de Lewy y degeneración de la sustancia negra y locus ceruleus; puede haber presencia de ovillos neurofibrilares en hipotálamo, hipocampo y corteza. Las lesiones génicas identificadas son heterogéneas incluyendo: mutaciones puntuales, duplicaciones, multiplicaciones, deleciones, mutaciones “splice”, mutaciones “stop”, mutaciones compuestas. Parkin es una proteína ligasa que forma parte del sistema proteosomal encargado de la degradación proteica, y forma parte de la familia de las ubiquitinas. Mutaciones causantes de enfermedad de Parkinson, producen una disminución de la actividad ligasa de la proteína que promociona la formación de agregados proteicos, y conduce a la neurodegeneración y muerte neuronales. Parkin interacciona con la proteína alfa-sinucleína en el proceso de ubiquitinación para la proteólisis final de la proteína alfa-sinucleína. También está implicada en procesos de carcinogénesis, puede tratarse de un gen supresor tumoral; en biopsias de tumores se encontró baja expresividad de la proteína.

PINK1 (PARK6; serine/threonineprotein kinase PINK1, mitochondrial). En el año 2004 se identificaron mutaciones en PINK1 en 4 familias italianas con enfermedad de Parkinson de inicio temprano y herencia recesiva. Estimaciones indican que mutaciones en PINK1 son la causa del 4% de los casos de Parkinson familiar recesivo. Lo más frecuente es que las mutaciones sean homocigotas, pero se han encontrado casos de afectos con mutaciones heterocigotas.

ciencia

El curso clínico de la enfermedad que se asocia con mutaciones en PINK1 es similar al Parkinson idiopático, excepto que la edad de inicio es anterior, entre 35 y 45 años, y la progresión de la enfermedad es lenta. Puede aparecer asociada distonía al comienzo de la enfermedad. Se ha observado que en algunos casos, la clínica de la enfermedad se parece a la causada por mutaciones en PARK2. La función de la proteína es proteger a la mitocondria del estrés celular mediante la fosforilación de proteínas mitocondriales, para mantener la función mitocondrial e inhibir la apoptosis.

DJ1 (PARK7; Parkinson disease (autosomal recessive, early onset) 7; Protein DJ-1). Mutaciones en este gen son una causa rara de enfermedad de Parkinson de inicio juvenil y herencia recesiva. Representan un 1-2% de los casos familiares de Parkinson. El Parkinson asociado es de inicio temprano (alrededor de los 30 años), con síntomas típicos de parkinsonismo, curso prolongado y respuesta buena a L-DOPA. Aparece pérdida de sustancia negra. En una familia consanguínea del sur de Italia se encontraron 3 afectados con parkinsonismo, esclerosis lateral amiotrófica y alteraciones cognitivas en los que se identificaron 2 mutaciones heterocigotas en el gen DJ1. La enfermedad de Parkinson asociada al gen DJ1 presenta variabilidad clínica.

Una mutación en DJ1 (L166P) asociada con enfermedad de Parkinson produce una proteína no funcional. Una de las funciones de la proteína DJ-1 es proteger las neuronas del estrés oxidativo y de la muerte neuronal. Actúa como una chaperona y afecta a la expresión de determinados genes, inhibiéndola. Se cree que interacciona con PINK1 y con PARK2, en el sistema de degradación proteica. Algunos estudios han señalado que esta proteína podría tener un papel neuroprotector. Esta proteína ha sido identificada en ovillos neurofibrilares de cerebros de pacientes con enfermedades ligadas a la proteína tau, o taupatías.

“Este trabajo de investigación tiene como objetivo la caracterización molecular de pacientes con enfermedad de Parkinson y parkinsonismo. El estudio genético consiste en el análisis de 6 mutaciones (G2019S, R1441C, R1441H, R1441G, Y1699C, I2020T) en el gen LRRK2. ” Junio 2010

Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson

Genes relacionados con susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson Polimorfismos o mutaciones en diversos genes han sido relacionadas con susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson: HTRA2 (PARK13), NR4A2, GBA, MAPT, SNCAIP, DRD3, MAOB, GSK3B, NOSI, SNCA, LRRK2, y otros. En un estudio genómico a gran escala de familias con enfermedad de Parkinson se ha encontrado relación entre la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson y los genes SNCA y MAPT ya previamente asociados a la enfermedad, y un nuevo gen denominado GAK. En otro estudio genómico, donde se buscaban genes relacionados con la edad de inicio del Parkinson asociado a historia familiar, se encontró una asociación de 5 polimorfismos con la edad de inicio pero sin alcanzar significación. El polimorfismo que presentaba mayor grado de asociación está localizado en el gen AAK1.

“La enfermedad de Parkinson es una enfermedad genéticamente compleja, en la que se han identificado genes asociados a formas familiares de la enfermedad, tanto formas recesivas como dominantes; y genes asociados a susceptibilidad a la enfermedad. ” Numerosos estudios han asociado la susceptibilidad al Parkinson con el haplotipo H1 localizado a lo largo de todo el gen MAPT, pero con resultados inconclusos. Mutaciones en el gen GBA, que codifica a la proteína glucocerebrosidasa causante de la enfermedad de Gaucher, han sido relacionadas con la enfermedad de Parkinson esporádica. Los resultados de un estudio multicéntrico demostraron una fuerte asociación entre la enfermedad de Parkinson y mutaciones en este gen. Se cree que mutaciones asociadas a este gen pueden modificar la edad de inicio de la enfermedad de Parkinson. Mutaciones en el gen SNACAIP, que codifica la proteína sinifilina, se asocian con la enfermedad de Parkinson esporádica. La mutación Arg621Cys se identificó en 2 enfermos de Parkinson en Alemania de más de 60 años de edad. Dos mutaciones diferentes en el gen NR4A2 se identificaron en 10 familias con la enfermedad

de Parkinson, pero no en casos de Parkinson esporádico. Sucesivos estudios ofrecieron resultados contradictorios, sugiriendo que este gen no tiene un papel relevante en la susceptibilidad al Parkinson. Polimorfismos en el gen SNCA se han relacionado con susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson. Un polimorfismo de repetición, Rep1, en la región promotora del gen se ha asociado con susceptibilidad a la enfermedad. Se cree que este polimorfismo de repetición altera la transcripción de la proteína. Otros estudios de asociación han encontrado relación entre polimorfismos del gen SNCA en las regiones promotora y 3’UTR del gen y el Parkinson esporádico. En varios pacientes alemanes con enfermedad de Parkinson esporádica, se han encontrado 2 mutaciones en el gen HTRA2, A141S y G399S, asociadas con la enfermedad. Este gen codifica una proteína mitocondrial, la proteína serina proteasa HTRA2.

Estudio de mutaciones en el gen LRRK2 en pacientes con Parkinsonismo. Proyecto EBIOTEC-LRRK2- 09’

Este trabajo de investigación tiene como objetivo la caracterización molecular de pacientes con enfermedad de Parkinson y parkinsonismo. Para ello, hemos iniciado un estudio retrospectivo en 70 controles neurológicamente sanos y en 175 pacientes con enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, parkinsonismo vascular, demencia de cuerpos de Lewy y demencia fronto-temporal, patologías todas ellas asociadas a sintomatología parkinsoniana. El estudio genético consiste en el análisis de 6 mutaciones (G2019S, R1441C, R1441H, R1441G, Y1699C, I2020T) en el gen LRRK2. Desde un punto de vista epidemiológico, se trata probablemente de uno de los genes más importantes, ya que su mutación más frecuente G2019S se ha descrito en un 41% en el Norte de África, y en un 2.1-11% de familias europeas, con gradiente Norte-Sur. Además, se ha encontrado en un 2-8% de pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica de inicio tardío. La identificación de las mutaciones G2019S, Y1699C y I2020T se realizó mediante técnicas de PCR a tiempo real, usando ensayos TaqMan. Las mutaciones R1441C, R1441G y R1441H se determinaron mediante PCR y restricción enzimática, de este modo se realizó un cribado previo para determinar qué muestras pueden tener una mutación, y aquellas muestras susceptibles de presentarla se secuenciaron para identificar

ciencia cuál de las tres mutaciones estaba presente. El número de individuos en cada patología estudiada fueron: Enfermedad de Parkinson (N= 90; con 2 casos de enfermedad de inicio temprano); Parkinsonismo, incluido parkinsonismo vascular (N= 41); Demencia Fronto-temporal (N=31); y Demencia por cuerpos de Lewy (N=1). Los controles eran neurológicamente sanos y en un rango de edad similar a la de los pacientes a estudio. La mutación G2019S se ha encontrado en 5 pacientes del total y en ningún control. Las otras mutaciones analizadas no se han identificado en ninguno de los pacientes del estudio, ni en los sujetos controles. Las características de los 5 pacientes en los que se ha identificado la mutación G2019S son: Caso 1.

Paciente mujer de 64 años de edad, diagnosticada de parkinsonismo con patología cerebral vascular asociada. No refiere déficit cognitivo. Presenta la mutación en heterocigosis.

Caso 2.

Paciente varón de 70 años de edad, diagnosticado de enfermedad de Parkinson. No refiere déficit cognitivo. Presenta la mutación en heterocigosis.

Caso 3.

Paciente mujer de 37 años de edad, diagnosticada de enfermedad de Parkinson. Presenta la mutación en heterocigosis.

Caso 4.

Paciente mujer de 84 años, diagnosticada de enfermedad de Parkinson. No presenta déficit cognitivo. Presenta la mutación en heterocigosis.

Caso 5.

Paciente mujer de 37 años de edad, diagnosticada de enfermedad de Parkinson asociada a un trastorno de la personalidad. Presenta la mutación en heterocigosis.

La frecuencia de aparición de la mutación G2019S en este estudio es del 2.9%, similar a la observada en pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica. El rango de edad también es variable, al igual que en otros casos descritos en la literatura científica. Hemos encontrado 2 casos de enfermedad de Parkinson de inicio precoz asociados con esta mutación. Queda por determinar, en estos 5 casos, el componente familiar de la enfermedad y ahondar en el curso clínico de la misma, para lograr una buena caracterización genético-clínica de esta mutación en nuestro medio.

Conclusiones La enfermedad de Parkinson es la segunda causa más frecuente de enfermedad neurodegenerativa después de la enfermedad de Alzheimer. Es una enfermedad genéticamente compleja, en la que se han identificado genes asociados a formas familiares de la enfermedad, tanto formas recesivas como dominantes; y genes asociados a susceptibilidad a la enfermedad, aunque los estudios sobre genética de susceptibilidad y Parkinson no son concluyentes. Las mutaciones en el gen LRRK2 son la causa más frecuente de enfermedad de Parkinson familiar y esporádica, y en la actualidad es el gen de mayor importancia que se ha asociado con la enfermedad de Parkinson. La mutación G2019S en el gen LRRK2 es la más común de todas las mutaciones identificadas en este gen, causando enfermedad de Parkinson tanto esporádica como familiar de herencia autosómica dominante. Las conclusiones del estudio de investigación que hemos llevado a cabo sobre el gen LRRK2 y la enfermedad de Parkinson indican que la frecuencia en nuestra población de la mutación G2019S es del 2.9%. El rango de edad de inicio de la enfermedad es variable, entre 34 y 80 años. La mutación se ha identificado en dos casos de enfermedad de Parkinson de inicio precoz. En los cinco casos con la mutación G2019S, aparentemente no existen antecedentes familiares de la enfermedad, y la

Lucía Fernández-Novoa

presentación clínica de estos casos es típica de la enfermedad de Parkinson. 

genetica@ebiotec.com

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WE MOVETM. Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders.

Junio 2010

â&#x20AC;&#x153;AntiGanÂŽ es un nuevo complejo lipoproteico extraido de la especie C. conger con propiedades inmunopotenciadoras y reguladoras del crecimiento celularâ&#x20AC;?

ciencia

Iván Carrera Departamento de Neurociencias, EuroEspes Biotecnología, Bergondo, Coruña

Introducción

os modelos de animales transgénicos son

importantes herramientas en el diseño de los estudios experimentales de enfermedades neurodegenerativas humanas, jugando un papel fundamental en el desarrollo de potenciales enfoques terapéuticos para el tratamiento de los trastornos funcionales inherentes. La capacidad de manipulación del genoma animal mediante el clonaje posicional ha permitido la identificación de mutaciones dominantes imprescindibles para la creación de numerosos modelos animales. Estos diferentes modelos animales de patologías humanas mimetizan

algunos de sus rasgos neuropatológicos característicos, que van desde las enfermedades cardiovasculares a las neurodegenerativas, pasando por la diabetes y el cáncer, originando así información detallada de los eventos celulares y moleculares que subyacen a la iniciación y progresión de estas enfermedades. En esta revisión se exponen los principales modelos de animales transgénicos utilizados en la investigación actual frente a las tres enfermedades neurodegenerativas con mayor impacto en los países desarrollados: el Alzheimer, el Huntington y el Parkinson. Junio 2010

Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

Uso de animales como modelos de enfermedades humanas

La experimentación animal tiene su fundamento en el hecho de considerar a otras especies animales como posibles modelos en miniatura de la etiología de la mayoría de las enfermedades humanas. Como consecuencia del enorme avance en el conocimiento sobre las bases moleculares de las enfermedades humanas y el gran desarrollo tecnológico en la manipulación genética en animales, existe actualmente una creciente demanda de modelos genéticamente definidos (en los que se controlan o manipulan mutaciones genéticas que predisponen o participan en el desarrollo de la enfermedad) que recapitulan muchos de los procesos que tienen lugar en la patología de las enfermedades en humanos. Estos animales genéticamente modificados proporcionan una visión más adecuada del proceso de la enfermedad (reproducen de forma controlada los síntomas) y permiten obtener mejores modelos experimentales para desarrollar y ensayar nuevas terapias. Por lo tanto, los resultados de la investigación con modelos animales proporcionan información de gran referencia para diseñar pruebas humanas que también deben completarse para la aprobación legal de nuevos dispositivos, fármacos y procedimientos con carácter terapéutico y de diagnóstico, ya que es imprescindible conocer cómo un nuevo fármaco o procedimiento afectará a un sistema biológico completo antes de usarlo en humanos. Algunas de las principales ventajas ineludibles en el uso de modelos animales en la investigación biomédica son la flexibilidad experimental, la abundante disponibilidad y la gran reproductibilidad de resultados, puesto que se usan modelos con un ciclo reproductivo corto. En cuanto a las considera-

“Los modelos de animales transgénicos son importantes herramientas en el diseño de los estudios experimentales de enfermedades neurodegenerativas humanas” 24

ciones éticas inherentes, la comunidad científica aboga por una postura responsable, considerándose el uso de animales en investigación como necesario en el estado actual de la ciencia para ajustarse al imperativo moral de curar y prevenir enfermedades humanas, pero buscando formas de reemplazar y reducir el número de animales y de minimizar su sufrimiento.

Animales transgénicos en la investigación biomédica

Los organismos transgénicos o genéticamente modificados son aquellos cuyo genoma tiene un gen añadido o alterado (transgén) en todas o en alguna de sus células, incluyendo las células germinales (células que contienen el material genético que será transmitido a la próxima generación). La forma más sencilla de generar un animal transgénico es la que involucra el aislamiento del transgén, que contribuirá a la síntesis de una o varias proteínas en el organismo huésped, su clonación, manipulación e inserción en el organismo (Fig. 1A). Dicha inserción se realiza mediante técnicas de ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante y de micromanipulación o transfección, de las que se destacan: i) la utilización de sistemas de vectores; ii) técnicas de microinyección (virus que se inyectan en huevos no fertilizados con genes recombinantes, integrándolos aleatoriamente a los cromosomas del huésped en regiones no predecibles), macroinyección y microencapsulación; iii) técnicas de hibridación o fusión celular. Para lograr que todas las células del organismo expresen este nuevo gen, se inserta dicho gen en un vector, que sirve como vehículo de transporte, y posteriormente se introduce en una bacteria. Sucesivas divisiones de la bacteria darán como resultado una población (un clon) que porta el vector con el gen que hemos introducido. A continuación, el gen es liberado de nuevo de estos vectores empleando enzimas de restricción que catalizan el corte del ADN en puntos con secuencias específicas. Obtenemos de este modo un gran número de copias del gen que se inyecta en uno de los pro-núcleos (generalmente el masculino, por ser de mayor tamaño) de un ovocito de ratón fecundado, en una fase anterior a la fusión pro-nuclear y se implanta el pro-cigoto en un animal receptivo, que actúa como madre hospedadora (en un procedimiento similar al de la fertilización in vitro). La inserción, para

que sea eficaz, debe cumplir una serie de requisitos tales como: i) producirse en un fragmento de ADN del ratón que no impida la expresión del gen introducido; ii) no debe alterar la expresión de genes del ratón que puedan enmascarar el efecto de la inserción; y iii) no tenga un efecto letal en el ratón. Si, en cambio, se busca que sólo determinadas células del animal manipulado contengan el transgén (animales quiméricos), se realiza un procedimiento similar al descrito anteriormente, pero en este caso se inyecta el transgén en células del tronco embrionario y éstas en un blastocisto (embrión en fase inicial del desarrollo). Esto da como resultado un organismo con células normales y otras con el transgén. La transferencia de genes recombinantes a estos organismos, dirigidos para que se expresen en ciertos tejidos por medio de promotores específicos, permite generar proteínas recombinantes valiosas para la biomedicina, aunque la expresión de dichos transgenes depende de la función de sus sitios de integración (loci). Normalmente, la transferencia del genoma lleva consigo construcciones de genes combinadas artificialmente con fragmentos de ADN consistentes en secuencias reguladoras de codificación de proteínas. Por todo ello, existe un elevado grado de ineficacia en cuanto a los resultados de técnicas como la microinyección y la transferencia nuclear del ADN, aplicadas para producir animales transgénicos, ya que implican la inyección de varios miles de copias del ADN en el pro-núcleo del cigoto y tan sólo entre el 1 y el 4% de los cigotos microinyectados son transgénicos. Una estrategia similar pero orientada a bloquear la expresión de un gen concreto de forma específica para lograr modelos de enfermedades humanas (relacionadas con el sistema inmune, desarrollo embrionario, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y otras), se utiliza para obtener animales (principalmente ratones) knock-out (Fig. 1B). Un animal knock-out es un animal mutante que carece de la expresión específica de un gen, eliminado por mutación dirigida. Se pueden conseguir animales knock-out insertando aleatoriamente una pequeña secuencia de ADN en células madre embrionarias. El ADN inactiva la función del gen donde se inserta y, junto con algunas secuencias adyacentes transcribibles del animal, suministra un sitio “etiqueta” único. Luego se recupera esa “etiqueta”, de modo que se puede averiguar la iden-

ciencia tidad del gen inactivado. Por otra parte, en la técnica de células madre embrionarias toti-potenciales, necesaria para crear animales knock-out, las únicas células disponibles hasta muy recientemente han sido las de ratón. Sin embargo, si se sustituye un gen normal por otro alterado, con mutaciones específicas, el animal resultante recibe el nombre de "knock-in" (Fig. 1B).

Nematodos: Caenorhabditis elegans. Caenorhabditis elegans (C. elegans) es un nematodo muy utilizado para el estudio de la biología del desarrollo (Fig. 2). C elegans posee algunas características muy interesantes para el estudio de la enfermedad de Huntington: No tiene el gen ortólogo (gen semejante por pertenecer a dos especies con un antepasado común) de la huntintina (htt) ni posee poliQ en ninguna proteína, por lo que el fenotipo que desarrolle será debido únicamente al transgén que se le ha insertado. Además, se conoce su genoma completo (con cerca de 97 millones de pares de bases nitrogenadas, y más de 19000 genes). Contiene ortólogos de proteínas que interaccionan con la htt posibilitando la realización de estudios de interacción proteína-proteína. Su uso resulta ventajoso por su corto periodo de gestación y gran cantidad de progenie. Es transparente a lo largo de toda su vida, lo que facilita la observación de su desarrollo temprano bajo el microscopio. Es hermafrodita, lo que favorece la obtención y mantenimiento de individuos con mutaciones recesivas. Es muy simple, por ejemplo en cuanto a número celular (unas 1000 células), lo que ha permitido caracterizar cómo se genera cada linaje celular a lo largo del desarrollo.

se de forma específica en tejido o temporalmente. El periodo de gestación es muy corto (10 días) por lo que es posible obtener animales para experimentación, con múltiples variantes genéticas. En esta especie, los modelos transgénicos para la enfermedad de Huntington se obtienen generalmente inyectando en los embriones de mosca una construcción que consta de un promotor activable mediante la unión del transactivador GAL4 (UAS), seguido del exón 1 de la htt humana o la proteína completa con una expansión de poliQ patogénica (37 CAG o más). Este modelo es muy útil para investigar tanto los mecanismos de actuación de la enfermedad de Huntington, como el desarrollo de tratamientos y curas. Entre los fármacos que se han estudiado en este modelo se encuentran inhibidores de his-

tonas de acetilasas1, péptidos inhibidores de la agregación2 y drogas que modifican la respuesta celular al estrés3. También se han realizado ‘screenings’ genéticos en busca de posibles moléculas que intervengan en la enfermedad de Huntington y que ofrezcan una pista sobre las posibles rutas afectadas.

Roedores: Mus musculus. El Mus musculus es la especie más frecuente de ratón utilizada en los laboratorios de investigación (Fig. 2). Estos animales reúnen una serie de características de crianza y manipulación genética que los convierten en buenos candidatos a ser modelos de estudio de enfermedades: tienen un tamaño apropiado para la crianza y manipulación, con un breve período de gestación (19-21

Fig. 1. 6 Esquema de la generación de animales transgénicos (A) y knock-in/knock-out (B)45.

Insectos: Drosophila melanogaster. La Drosophila, o mosca de la fruta, es uno de los mejores modelos de invertebrados para enfermedades de organismos superiores puesto que su genoma revela que al menos un 50% de los genes son similares a los de los humanos (Fig. 2). De los genes que están asociados a alguna enfermedad en humanos, el 75% aproximadamente tienen ortólogo en Drosophila. Tiene un sistema nervioso con una estructura que separa funciones como la visión, el olfato, el aprendizaje y la memoria de una forma similar al del sistema nervioso de mamíferos. Es muy fácil su manipulación genética y conseguir que un gen extraño se expreJunio 2010

Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

días), con un alto número de crías y rápido destete, suponiendo una rápida generación de animales para el estudio; la duración de su vida es de 3 años aproximadamente, lo que supone que en un periodo de tiempo relativamente corto se puede analizar todo el desarrollo de la enfermedad, tanto de estadios pre-sintomáticos como sintomáticos; presentan un genoma muy similar al de los humanos, por lo que poseen genes ortólogos para la mayoría de las enfermedades humanas; la manipulación de sus genes por medio de técnicas de ingeniería genética es relativamente fácil, permitiendo crear variaciones y combinaciones con rapidez y facilidad. Los roedores modelo de enfermedades neurodegenerativas se podrían clasificar en dos categorías según los métodos utilizados para generarlos: i)

Modelos animales “químicamente inducidos”. Consiste en la manipulación del fenotipo por la adición exógena (inyección intraencefálica) de compuestos que reproducen algunas etiologías de la enfermedad (ej: Ácido quinolínico, Kainato y otros). A pesar de sus limitaciones, este modelo está especialmente recomendado para el estudio de tratamientos de determinados síntomas asociados a una enfermedad concreta, en los que se pretende hacer una evaluación final para medir su eficacia.

ii) Modelos animales “genéticos”. Se intenta reproducir fielmente el desarrollo de una determinada enfermedad, modificando para ello algún tipo de gen o genes de la proteína responsable de dicha enfermedad; ésta se introduce en los genes de la línea germinal del ratón para desarrollar la patología. Estos modelos permiten identificar las primeras manifestaciones de la enfermedad así como seguir a lo largo del tiempo la degeneración neuropatológica, electrofisiológica y de comportamiento que sufren estos ratones (ej: knock-out, knock-in, transgénicos).

Aves El embrión de pollo es de fácil manejo y accesibilidad, por lo que se utiliza como modelo para analizar la posible función de ciertas proteínas directamente relacionadas con enfermedades neurodegenerativas humanas, puesto que presenta una gran similitud con sus homólogas en humanos, y en algunos casos tiene una secuencia peptídica idéntica a la de nuestra especie (proteína APP en la enfermedad de Alzheimer). No obstante, el inconveniente que presenta el pollo como modelo de enfermedades neurodegenerativas es la imposibilidad de conseguir pollos suficientemente viejos (la edad es un factor epigenético de la enfermedad importan-

Fig. 2. 6 Principales especies transgénicas experimentales46.

ESPECIES

VENTAJAS SELECTIVAS

LIMITACIONES SELECTIVAS

- Genéticamente accesible - Fácil detección de alteraciones a fármacos u otras sustancias - RNA de interferencia permite inactivar cientos de genes simultaneamente

- Alteraciones comportamentales derivadas de neuropatías difíciles de correlacionar - Difícil detección de las diferentes fases neuropatológicas

- Fácil y rápido de criar, barato y sin limitaciones éticas - Fácil detección de alteraciones a fármacos u otras sustancias - Genéticamente accesible

- Anatomía cerebral muy distinta a la de humanos - Alteraciones comportamentales derivadas de neuropatologías difíciles de correlacionar - Difícil detección de las diferentes fases neuropatológicas

- Anatomía cerebral similar a la humana - Fácil detección de las diferentes fases de placas seniles y ovillos - Aplicación de sofisticadas pruebas de comportamiento - Posibilidad de tratamiento terapéutico in vivo

- Producción y cría de ratones transgénicos: Gran periodo de tiempo, laborioso, caro - Consideraciones éticas que limitan número de animales y prohiben ciertos métodos experimentales - Falta de fiabilidad en la detección simultánea de varios fármacos (HTS)

tísimo) como para que desarrollen las características de neurodegeneración. Hasta el momento no se han visto diferencias neuropatológicas entre ejemplares con 10 años y los de 1 año.

Mamíferos Ovejas. Algunas de las razones por las que se ha elegido la oveja como animal modelo de algunas enfermedades neurodegenerativas son: la estructura cerebral es muy similar a la de los humanos; su esperanza de vida es de 10-15 años, mucho mayor que la de otros animales de experimentación; y su producción es mucho más barata que la de primates. Los estudios se centran en el análisis del cerebro a edades pre-sintomáticas, ya que se dispone de un gran periodo de tiempo para tratar de esclarecer los procesos que tienen lugar en dichas enfermedades antes de que aparezcan los primeros síntomas. Al ser tan reciente la generación de este modelo animal, todavía no existen resultados concluyentes, pero es una herramienta muy útil que puede aportar interesantes resultados en el futuro. Perros. El perro puede ser un modelo especialmente interesante, pues se trata de una especie muy cercana al hombre en su comportamiento y costumbres. Los perros, al igual que los humanos, desarrollan, conforme avanzan en edad, patologías y trastornos similares a los de algunas enfermedades humanas tales como la enfermedad de Alzheimer (con cambios de comportamiento, pérdida de respuesta a ciertos estímulos, irritabilidad, incontinencia, problemas de orientación y, en los casos más graves, llegan a desconocer a las personas con las que conviven). Su tamaño también permite realizar gran número de pruebas neurológicas complementarias como las que se hacen en nuestra especie, incluidas las extracciones de sangre o de líquido cefalorraquídeo en las que se pueden valorar gran número de parámetros. Primates. El uso de primates como modelo de enfermedades neurodegenerativas supone un gran avance ya que la proximidad filogenética con humanos les coloca en una posición ideal como modelo experimental. Estos animales tienen el estriado dividido en dos estructuras, el núcleo caudado y el putamen, al igual que los humanos, mientras que los ratones carecen de esta división, por lo que el repertorio motor es más parecido y se monitorizarán mejor los procesos que tienen lugar en el

ciencia cerebro de los pacientes que con la mayoría de los modelos animales descritos. Al igual que en los modelos de ratón, en los primates también existen distintos tipos de modelos (modelos químicamente inducidos y genéticos) dependiendo de la técnica utilizada para su generación. Sin embargo, el uso de primates como modelos experimentales es extremadamente limitado en laboratorios de investigación puesto que suponen un elevado precio, escasa disponibilidad de ejemplares, numerosos requisitos para su mantenimiento y es éticamente cuestionado. Otros modelos animales. Además de los modelos anteriormente citados, también se pueden encontrar otros modelos experimentales como las ratas (frecuentemente utilizadas en neurociencia), las cobayas y algunos cetáceos como los delfines (con más de 100 años de longevidad). Mientras las cobayas presentan secuencias peptídicas idénticas a las de algunas enfermedades de humanos (ej: enfermedad de Alzheimer), los cetáceos debido a su longevidad también desarrollan patologías encefálicas similares a algunas enfermedades neurodegenerativas de humanos, por lo que estos animales podrían servir de modelos en los que analizar algunos aspectos a largo plazo de estas enfermedades en la investigación biomédica.

Ratones: modelos transgénicos por excelencia

El ratón es el modelo animal más usado en la actualidad para el estudio de enfermedades humanas de origen genético, ya que permite un control adecuado de la base genética del organismo y de las posibles alteraciones genéticas que acompañan el desarrollo de una determinada enfermedad. Por tanto, la importancia de estos modelos es enorme para el análisis in vivo de la función de ciertos genes en el desarrollo de patologías asociadas, para la identificación de nuevas moléculas diana y para el ensayo preclínico de nuevas terapias dirigidas a estas moléculas. Su estudio es clave para decidir si una determinada estrategia terapéutica es efectiva o supone riesgos secundarios en la salud de los pacientes. Los ratones transgénicos sirvieron, en un principio, para el estudio de los mecanismos de regulación de la expresión genética. Esto permitió analizar cómo y por qué un gen específico es activado en algunos tejidos y desactivado en otros.

Estudios toxicológicos: Los ratones son modificados genéticamente para incrementar su sensibilidad a alguna enfermedad. Se han producido, por ejemplo, ratones propensos a desarrollar tumores, como el transgénico que expresa el oncogen pim y los deficientes en p534. La detección de eventos tóxicos se mejora introduciendo genes que se activan en presencia de un agente tóxico. Por otro lado, en un ratón pueden introducirse genes humanos que codifican enzimas o receptores, a modo de “humanizar” una línea de células o tejidos y, por lo tanto, aumentar la predicción de los efectos tóxicos en los humanos. Para estudios de los mecanismos de acción, se introducen genes para promover manifestaciones de toxicidad, como los ratones transgénicos que desarrollan neoplasia, denominados “onco-ratones”, que han llegado a patentarse5. En ocasiones, la observación de los cambios en el fenotipo, en ratones modificados genéticamente, puede llevar al descubrimiento inesperado de genes o mecanismos responsables de una enfermedad, con manifestaciones similares en el ser humano. Este fue el caso del gen de la queratina, involucrado en una enfermedad de la piel denominada “epidermolisis bullosa simplex”6. Estudios biomédicos por alteración medio-ambiental: La mayor parte de las alteraciones producidas por el medio recaen en mutaciones específicas de tejidos y, finalmente, en la aparición de algún tipo de cáncer. Se sabe que determinados factores ambientales, como ciertos agentes químicos, pueden causar cáncer. Sin embargo, por estudios en modelos experimentales así como por análisis de resultados derivados de humanos, se observa un fuerte componente genético de la enfermedad. El componente genético involucra algunos genes que influyen en la susceptibilidad y la progresión del tumor. El proceso es complejo, ya que implica a un gran número de eventos y en ellos hay varios genes involucrados. Estudios genéticos y moleculares: Como alternativa, la metodología de los animales transgénicos ha ofrecido la posibilidad de alterar la expresión y la regulación de genes específicos contra un fondo genético constante,

“Las principales ventajas ineludibles en el uso de modelos animales en la investigación biomédica son la flexibilidad experimental, la abundante disponibilidad y la gran reproductibilidad de resultados” abriendo la posibilidad de responder a preguntas sobre el cáncer en el ámbito molecular. Se sabe que una simple mutación genética, por sí sola, no es suficiente para provocar el desarrollo de un tumor, y que se requieren eventos secundarios, tales como la activación o inducción de genes cooperadores, que también juegan un papel esencial en el desarrollo del cáncer. Estas preguntas sólo pueden ser contestadas en el contexto de los animales transgénicos. Por otro lado, también se han hecho estudios con el uso de ratones portadores de algunos oncogenes con secuencias reguladoras que les permiten expresarse en tejidos específicos. Estos ratones han mostrado ser un modelo valioso para estudiar tanto los aspectos genéticos y epigenéticos del desarrollo de neoplasias como tumores malignos. Se pueden investigar las diferentes fases, desde la transformación proliferativa a la invasiva y metastática, estudiando mutaciones en genes específicos. También es posible evaluar las diferencias en el plano molecular entre péptidos y proteínas naturales y los producidos biotecnológicamente. En esta área los ratones transgénicos aportan valiosa información acerca de la toxicología e inmunología de la sustancia en cuestión. Estudios de bioindicadores: Los ratones transgénicos son también útiles como biosensores, tanto para el estudio de Junio 2010

Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

compuestos químicos y drogas que sean potencialmente promotoras de tumores (carcinógenos) como para moléculas supresoras de tumores. Se han generado ratones que carecen de uno o ambos alelos de genes supresores de tumores (para evaluar la función normal de estos genes in vivo), y que resultan ser altamente susceptibles al desarrollo de tumores. Estudios del desarrollo neuronal y sus patologías: Estos estudios han sido útiles, además, para entender el funcionamiento del sistema nervioso y sus enfermedades. Un ejemplo lo constituyen las investigaciones sobre el gen priónico (PrP), que han delineado el campo de la biología del prión, causante de la enfermedad de las vacas locas: un organismo que carece del gen PrP presenta resistencia a la infección por priones. También se ha estudiado el papel del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) en los procesos inflamatorios, incluyendo aquellos que tienen lugar en el sistema nervioso central y en enfermedades autoinmunes.

“Un animal knockout es un animal mutante que carece de la expresión específica de un gen, eliminado por mutación dirigida”

Estudios de degeneración neuronal e inmunológica: Estos estudios en modelos animales han resultado útiles en la prevención del cáncer y en la terapia a lo largo de las varias fases de progresión de la enfermedad. Simulan el inicio y progresión del cáncer en los seres humanos, permitiendo que se hagan observaciones sobre los efectos de agentes quimio-preventivos y terapéuticos. Los ratones transgénicos y knock-out han servido también para el estudio del sistema inmune y de las enfermedades que lo afectan. Entre los resultados obtenidos está el avance en el entendimiento de la tolerancia y la autoinmunidad. Se han desarrollado ratones que sirven como modelo de investigación del lupus eritematoso sistémico y de un gran número de enfermedades autoinmunes: articulaciones periféricas y vertebrales, tracto genital masculino, piel, uñas y corazón. En la actualidad se están desarrollando modelos transgénicos para estudiar la autoinmunidad inducida por productos químicos y biológicos exógenos. Asimismo, se ha estudiado el efecto que tiene la sobreexpresión o eliminación de los mediadores del sistema inmune, como son las interleukinas y los factores de crecimiento. Esto es particularmente importante para evaluar el efecto que tienen las citoquinas en el ser humano y el uso de las mismas como inmunomoduladores. Por lo tanto, los modelos animales nos proporcionan información sobre la toxicología de estas sustancias, ayudándonos a entender su mecanismo de acción y a regular sus efectos inmunotóxicos. Por otro lado, nos permiten evaluar la diferencia entre la administración exógena de estos inmunomoduladores y su producción endógena en animales transgénicos.

Fig. 3. 6 Imágenes de cortes histológicos de hipocampo de ratón con placas amiloideas (A), ovillos neurofibrilares (B) y astrogliosis (C).

Investigación de enfermedades neurodegenerativas en animales transgénicos

Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer es una demencia caracterizada por un proceso neurodegenerativo progresivo, que presenta como marcadores histopatológicos específicos la presencia de depósitos de agregados insolubles tanto extracelulares (placas neuríticas) como intracelulares (amiloide1-42 (Aβ)), así como ovillos neurofibrilares intracelulares7,8, formados por filamentos helicoidales apareados (PHFs) que a su vez están formados por proteínas Tau aberrantemente hiperfosforiladas9,10, además de una acentuada activación de las células gliales y daño neuronal selectivo por fallo sináptico. En esta enfermedad, las placas amiloideas se desarrollan en el hipocampo (estructura codificadora de recuerdos), y en otras áreas de la corteza cerebral (responsables del pensamiento racional y la toma de decisiones). Es por esto que los síntomas de la enfermedad derivan en pérdida de memoria, en la confusión acerca de la ubicación de lugares familiares o la dificultad para manejar conceptos abstractos.

Marcadores histopatológicos Placas seniles ó amiloideas. El componente principal de dichas placas son residuos peptídicos de 39 a 42 aminoácidos, procedentes de la ruptura de la proteína precursora de beta amiloide (Aβ), la APP (amyloid precursor protein), la cual presenta diversas formas, principalmente APP-695, APP-751 y APP-770 (en las que los números hacen referencia al número de aminoácidos que tiene la correspondiente isoforma), producidas como consecuencia del procesamien-

ciencia to del ARN mensajero correspondiente. El gen de la APP se localiza en el cromosoma 21 humano, por lo que su trisomía (presencia de tres cromosomas en el par 21, en vez de los dos en el genoma normal) da lugar al síndrome de Down, también conocido como “mongolismo”, debido a la sobreexpresión de la proteína y a la consecuente aparición precoz de placas amiloideas en regiones cerebrales específicas. La neurotoxicidad de los agregados solubles del péptido parece ser la causa de la aparición de esta demencia. Uno de los posibles mecanismos de acción del Aβ es la alteración de la transmisión glutamatérgica actuando sobre tres posibles dianas: las células gliales, el componente presináptico o sobre la membrana postsináptica, puesto que se ha demostrado que el péptido Aβ deprime la transmisión sináptica glutamatérgica en ciertas regiones encargadas del aprendizaje y memoria como la amígdala11. Estudios recientes han demostrado que estas placas (Fig. 3A) se encuentran asociadas a alteraciones axonales y dendríticas; sin embargo aún no se conoce cuál es el impacto de estas placas en los circuitos neuronales. Placas neuríticas. Son colecciones focales de extensiones de neuritas distróficas dispuestas alrededor de un núcleo amiloide central12. Estas placas, como la mayoría de los marcadores histopatológicos de la enfermedad, se suelen observar en el hipocampo y en las amígdalas (memoria emocional), así como en el neocórtex (razonamiento y lógica). Estos acúmulos de neuritas distróficas destacan por presentar neurofibrillas, vesículas sinápticas y mitocondrias con morfología anormal. Ovillos neurofibrilares. Estos ovillos están conformados por una proteína del citoesqueleto neuronal hiperfosforilada (la proteína Tau) y distorsionan la arquitectura de los neurotúbulos y microfilamentos hasta el punto de impedir el flujo axonal10. Esta hiperfosforilación causa un agregado patológico con características insolubles y difíciles de proteolizar in vivo, por lo que continúan siendo visibles en cortes tisulares mucho después de la muerte de la neurona en la que se han originado (Fig. 3B). Tanto las placas como los ovillos no son exclusivos de la enfermedad de Alzheimer, pues es común que un cerebro longevo también contenga placas y ovillos aunque en menor cantidad. Por lo tanto, la distinción entre enfermedad de Alzheimer y envejecimiento normal es una cuestión cuantitativa más que cualitativa y de aparición a edad más temprana.

Activación glial. Hay evidencias de que la neuroinflamación juega un papel crítico en la progresión de la enfermedad de Alzheimer13. Esta patología se caracteriza por un patrón claro de alteraciones neurohistológicas, que incluyen la activación de astrocitos y microglia (Fig. 3C), así como el aumento de citoquinas proinflamatorias. Algunas regiones del cerebro, principalmente aquellas implicadas en el aprendizaje y memoria, manifiestan un elevado grado de activación microglial temprana, siendo éstas las regiones que muestran un mayor índice de atrofia y patología. De las diferentes áreas del cerebro afectadas en la enfermedad de Alzheimer, el hipocampo muestra la tasa más alta de degeneración neuronal. Sin embargo, se ha demostrado que el hipocampo es altamente resistente a la muerte celular inducida por inflamación, por lo que sería necesario algún otro factor para el desarrollo de esta enfermedad (ej: el estrés). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una marcada activación glial que probablemente contribuye al proceso neurodegenerativo, por lo que los fármacos que limiten esta activación glial podrían tener un valor terapéutico fundamental. En esta línea, se ha demostrado recientemente que la administración de agonistas cannabinoides (WIN y JWH), agentes con propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias, reducen la activación glial en el modelo transgénico de ratón APP de la enfermedad de Alzheimer14. Muerte celular: La muerte neuronal selectiva que caracteriza la histopatología de la enfermedad de Alzheimer se debe a la interrupción del sistema de transporte causado por defectos en las proteínas Tau, antes mencionadas. Tanto la formación de ovillos neurofibrilares en el interior de algunas neuronas, como el depósito extracelular de la proteína β-amiloide conducen a la neurodegeneración y a la muerte celular programada (apoptosis), mediante un mecanismo de señalización intracelular15. En la actualidad no existe aún ningún tratamiento efectivo para frenar y/o retrasar la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa. Sin embargo, la comunidad científica reconoce consensualmente que la caracterización de modelos transgénicos y su utilización en la investigación biomédica es de extrema importancia para el avance en la lucha contra esta enfermedad.

“Los ratones transgénicos Tau han sido desarrollados para conseguir un modelo patológico de ovillos neurofibrilares (NFT) observados también en pacientes con la enfermedad de Alzheimer ” Aportación de animales transgénicos como modelos en la investigación de la enfermedad de Alzheimer Ratón: Modelo transgénico β-amiloide. Entre los principales tipos de ratones transgénicos utilizados en la investigación como modelos de la enfermedad de Alzheimer (Tabla 1) destacan los ratones transgénicos PDAPP (PDGF, promoter expressing amyloid precursor protein), que presentan un incremento de 5-14 veces más concentración de Aβ1–40 y Aβ1–42 humana que dicha proteína producida endogenamente en ratones normales16. Este tipo de ratón transgénico presenta histológicamente un descenso sináptico encefálico, una reducción del tamaño del hipocampo, fórnix y cuerpo calloso, así como pérdida de memoria, efectos comparables a los de los pacientes humanos con esta enfermedad17. Otro tipo de ratón transgénico mutante de APP humano se denomina Tg2576 (Tabla 1) y presenta una sobreexpresión de la doble mutación Swedish APP69518. Al igual que el ratón transgénico PDAPP, también presenta gran concentración endógena de APP en el encéfalo y a partir de los 11 meses desarrolla placas Aβ en regiones corticales (frontal, temporal y entorhinal), hipocampales y cerebelares. Sin embargo, este tipo de transgénico no presenta pérdida de sinapsis neuronal significativa ni Junio 2010

Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

reducción del área hipocampal. En cuanto a tareas de memoria espacial, presenta un déficit acentuado en la retención y aprendizaje de itinerarios espaciales19. El doble mutante transgénico para APP+PS1 (Tabla 1), fue desarrollado para alterar las concentraciones de APP humano y presenilina 1 endógenas en ratones. Las presenilinas (1 y 2) son proteínas enzimáticas encargadas de controlar la actividad de las proteínas β-secretase y γ-secretase, responsables de la acumulación de Aβ1–4220. La sobreexpresión de PS1 humana está directamente relacionada con un pronunciado incremento en los niveles de Aβ1–42 endógenos pero con bajo porcentaje de acúmulos amiloideos y alteraciones del comportamiento21. Cuando se comparan con los modelos Tg2576, los APP+PS1 presentan niveles de Aβ1–40 cinco veces más elevados a partir del sexto mes de vida. Éste fue el primer modelo de ratón transgénico que presentó

Tabla. 1.

Recientemente, se ha desarrollado el modelo de ratón transgénico PDGFAPPSw,Ind, que expresa la mutación APP Swedish e Indian incrementando los marcajes positivos con BrdU (marcador de división neuronal) y otros marcadores de neuronas inmaduras en el hipocampo (giro dentado y zonas subventriculares)23. Este efecto en el aumento de la neurogénesis también se encuentra en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, aunque el modelo animal comparta las mismas características neuropatológicas (neurogénesis), se sabe que éstas resultan de un aumento del daño o muerte neuronal en los pacientes de Alzheimer, mientras que no se ha visto tal muerte neuronal en este modelo PDGF-APPSw,Ind, lo cual indica la presencia de otro mecanismo responsable por la neurogénesis encefálica observada24.

Modelos experimentales de ratones con neuropatologías de Alzheimer más utilizados en la investigación biomédica46,47.

MODELO

DESCRIPCIÓN

PDAPP

Primer modelo de ratón transgénico con abundantes placas en la neuropatología. Los ratones expresan la forma cADN humana de la mutación Indiana (APPv712F) con porciones de intrones APP6-8. Este modelo se ha empleado extensamente en terapias basadas en la inmunización. Desde los 6 meses de vida, los ratones desarrollan depósitos visibles de péptido Aß en el hipocampo, y a los 8 meses en el isocórtex.

Tg2576

Ratones mutantes que expresan APPswe (la isoforma 695 de hAPP con la doble mutación Swedish-K670N/ M671L) bajo el control de un prión de promotor de hamster. Es uno de los modelos transgénicos más empleados. A los 9-11 meses de edad aparecen depósitos difusos y focales.

APP23 TgCRND8

PSEN1MT46V PSAPP TauP301S Tauv337M

una fuerte correlación entre el desarrollo de Aβ1–42 endógeno y un profundo deterioro cognitivo22.

Ratones que expresan la mutación APPswe bajo el control del promotor Thy1. Existe un depósito congófilo difuso del péptido Aß en el parénquima y en los vasos de ratones de 6 meses de edad. Ratones que expresan múltiples mutaciones de APP (Swedish-Indian-hAPP695 K670N/M671L+V717F) bajo el promotor que es un prión de hamster. Desarrolla placas a los 3 meses de edad. La elevada concentración de péptido Aß y el rátio rapidamente elevado de Aß42 / Aß40 explica porqué este modelo es tan ventajoso. Estos ratones modelo fueron la primera demostración in vivo de que la PS1 mutada eleva selectivamente Aß42. Son ratones transgénicos bigénicos, Tg2576xPSEN1MT46V , PSEN1-A246E+APPSWE . El añadir el transgén mutado de PS1 acelera considerablemente la patología amiloide. Ratones transgénicos que expresan la isoforma más corta de 4R MAPT con la mutación P301S. Ratones con bajos niveles de síntesis de 4R MAPT con la mutación V337M dirigido por el promotor PDGF.

TauR406w

Ratones que expresan 4R MAPT-h con la mutación R406W bajo el control del promotor CAMKII.

3xTgAD

Triple modelo transgénico que expresa APPswe , MAPT301L en un ratón Knock-in para PSEN1MT46L (PSEN1-KI).

Ratón: Modelo transgénico Tau. Los ratones transgénicos Tau se han desarrollado para conseguir un modelo patológico de ovillos neurofibrilares (NFT) observados también en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. El modelo transgénico P301S/L (Tabla 1) desarrolla progresivamente NFTs y también muerte neuronal, principalmente en la médula espinal, rombencéfalo, cerebelo, diencéfalo y telencéfalo basal25. También se ha desarrollado el modelo de ratón rTg (tauP301L) 4510, que presenta degeneración neuronal fronto-temporal y presencia progresiva de NTFs en el neocórtex e hipocampo, así como descenso cognitivoconductual y déficit de memoria a partir de los cuatro meses de vida. Este modelo es bastante útil ya que aporta conocimiento sobre los procesos de formación de las NFTs en el cerebro26.

Ratón: Modelo transgénico β-a/Tau/PS1. Hasta el momento, el modelo de ratón transgénico que reproduce el mayor número de características neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer es el triple mutante 3xTgAD (Tabla 1), que combina los transgenes APP, PS1 y P301L. Este modelo desarrolla placas amiloides primero en el neocórtex y después en el hipocampo, seguido de la aparición de NFTs en el hipocampo. En el modelo 3xTg-AD, al igual que en la mayoría de los modelos anteriores, se observa un índice de reducción de placas amiloideas y NFTs en respuesta al tratamiento inmunoterapéutico con anticuerpos β-amiloides27, resultando así ser una herramienta fundamental en la investigación biomédica de esta enfermedad.

Otros modelos transgénicos Las especies, como el ratón, más utilizadas como modelos experimentales para el estudio de enfermedades humanas, tienen un péptido amiloide que se diferencia del humano en tres de los 40-42 aminoácidos; sin embargo otras como el pollo, la cobaya o el perro presentan una altísima homología con las APPs humanas y una secuencia del péptido amiloide idéntica

ciencia a la de los humanos28. La gran ventaja de la experimentación con estos modelos animales radica en la posibilidad de manipulación a largo plazo, ya que tienen una esperanza de vida bastante más larga que los ratones, aunque su utilización sigue estando limitada por la ausencia generalizada de muchas de las características neuropatológicas de la enfermedad, y por la falta de ensayos de comportamiento y memoria estandarizados para estas especies emergentes.

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria autosómica dominante por repetición del triplete citosina-adenina-guanina (CAG, que codifica el aminoácido glutamato) en el exón 1 de la proteína huntingtina (htt) localizada en el cromosoma 429. Esta enfermedad se caracteriza por una muerte programada y prematura de poblaciones específicas de neuronas espinosas de la región encefálica del estriado (núcleos caudado y putamen), afectando posteriormente y de forma degenerativa a las neuronas del córtex cerebral30. La principal característica neuroquímica en la enfermedad de Huntington es la pérdida de las neuronas que contienen GABA, responsables de la inervación inhibitoria hacia poblaciones neuronales del globo pálido y la sustancia negra (pars reticulata). Como características histopatológicas de la enfermedad se pueden destacar las inclusiones neuronales intranucleares (NII) formadas por poli-glutamina y las neuritas distróficas (inclusiones axonales) que se observan en numerosas regiones del cerebro como en el cuerpo estriado, la amígdala, el hipocampo, el núcleo rojo, y el cerebelo31. Clínicamente se manifiesta por progresivas alteraciones conductuales, motoras (distonía; movimientos involuntarios) y de comportamiento, y con frecuencia la demencia32, que conlleva a la muerte del paciente en un periodo de 10 a 15 años tras la detección de los primeros síntomas. Actualmente no hay ningún tratamiento que modifique el curso natural de la enfermedad, y aunque los medicamentos disponibles pueden reducir la severidad de la corea o disminuir los síntomas de comportamiento, no aumentan el índice de supervivencia del paciente ni mejoran sustancialmente su calidad de vida33. Existen grandes esfuerzos en

la investigación de nuevos tratamientos y enfoques terapéuticos cuyos protagonistas claros son los modelos animales transgénicos de la enfermedad.

Aportación de animales transgénicos como modelos en la investigación de la enfermedad de Huntington Modelo transgénico: Ratón knock-out y knock-in. Los ratones transgénicos que portan una versión mutada del gen de la enfermedad de Huntington se han creado utilizando largas cadenas de ADN con repeticiones de la secuencia nucleotídica CAG o el exón 1 del gen mutado que presenta un número variable de copias CAG. El modelo más desarrollado de ratón knock-out para esta enfermedad es la línea transgénica R6/2 que contiene aproximadamente 150 repeticiones de CAG34. Estos animales presentan progresivamente el fenotipo de la enfermedad, resultando en la muerte en un periodo de 16-18 semanas. La causa de esta repentina muerte es desconocida, aunque meses antes se aprecia un deterioro significativo del aprendizaje y memoria (aproximadamente 1 mes después del nacimiento), junto con alteraciones motoras (locomoción irregular) y distonía. Secciones del cerebro de este tipo de ratón muestra también un importante grado de atrofía neuronal del estriado (mediante neuroimagen in vivo, por resonancia magnética) así como inclusiones intranucleares y un déficit en el gasto metabólico de glucosa del cerebro (analizado mediante tomografía por emisión de positrones). Este campo de la neuroimagen abre las puertas a un nuevo enfoque en el tratamiento de la enfermedad, el neurotransplante35.

Modelo transgénico: Macaco. Los primates no humanos son valiosos para la modelización de enfermedades humanas y para el desarrollo de estrategias terapéuticas. Aunque se han desarrollado modelos de roedores con la enfermedad de Huntington, éstos no corresponden a los cambios cerebrales ni a las características de comportamiento ob-

“Los ratones transgénicos que portan una versión mutada del gen de la enfermedad de Huntington se han creado utilizando largas cadenas de DNA con repeticiones de la secuencia nucleotídica CAG o el exón 1 del gen mutado que presenta un número variable de copias CAG.” servados en los pacientes con dicha enfermedad. Debido a la estrecha similitud fisiológica36, neurológica y genética37 entre los seres humanos y los primates superiores (macacos), éstos representan un modelo muy útil para la comprensión de la fisiología humana y de sus enfermedades. En esta línea se ha desarrollado un modelo transgénico de macaco que expresa poliglutamina38,39. Este modelo presenta por primera vez las características fenotípicas de la enfermedad de Huntington, como las inclusiones nucleares, agregados del neuropilo, así como importantes características clínicas incluyendo distonía y corea. Este modelo transgénico de primate puede abrir el camino a la comprensión de la biología de esta enfermedad, y potenciar el desarrollo de nuevas terapias. Además, este logro en el campo de la manipulación genética permitirá generar nuevos modelos de primates no humanos de otras enfermedades genéticas que afectan al ser humano. Junio 2010

Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

Otros modelos transgénicos. Otros modelos transgénicos están en estudio (C. elegans, Drosophila y otros), cada uno con diferente número de repeticiones CAG34, aunque la caracterización completa de la neuropatología y los cambios de comportamiento en la mayoría de estos modelos emergentes no están aún disponibles. Los esfuerzos continuados proporcionarán una nueva comprensión de la función y relación de repeticiones de CAG, la neuropatología de alta definición, y los síntomas subyacentes neuroconductuales. Por último, tanto los ratones transgénicos (knock-out/ in) como los demás modelos experimentales representan herramientas fundamentales a la hora de crear líneas animales con gran homología a la enfermedad de Huntington, con la posibilidad de ayudar a entender más cabalmente algunos de los principios moleculares de los cambios que conllevan a la degeneración celular.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central cuya principal característica histopatológica es la presencia de cuerpos de Lewy formados por la proteína α-sinucleína en neuronas dopaminérgicas, y la consecuente muerte progresiva y selectiva de dichas neuronas en una región cerebral denominada sustancia negra (pars compacta). Como consecuencia de esta degeneración se produce una marcada disminución en la disponibilidad cerebral de dopamina, originándose una creciente disfunción en la regulación de estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento. Los principales

síntomas de esta enfermedad son la bradicinesia (lentitud de los movimientos voluntarios), acinesia (ausencia de movimiento), la rigidez muscular y el temblor en reposo, si bien suelen coexistir otros síntomas tanto sensitivos como vegetativos y cognitivos. Debido a que una de las principales características neurohistológicas es la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, el desarrollo de modelos animales de la enfermedad de Parkinson se ha orientado a inducir modificaciones estructurales o funcionales de la transmisión dopaminérgica nigro-estriada. Lógicamente, como modelos que son, ninguno de ellos es superponible a lo que representa la enfermedad desde el punto de vista motor, histológico o neuroquímico, pero son de gran utilidad para el estudio del funcionamiento de los ganglios basales, la actividad antiparkinsoniana de determinadas sustancias, el estudio de los mecanismos implicados en la muerte de las neuronas dopaminérgicas y la eficacia de posibles tratamientos neuroprotectores. Con el objetivo de desarrollar modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson se ha recurrido a agentes neuroquímicos que se sabe que interrumpen selectivamente o destruyen el núcleo (complejo nigro/striatal) del sistema catecolaminérgico, como la reserpina, la metanfetamina, 6-hidroxidopamina y 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Más recientemente se ha comprobado que la absorción por vía sistémica de algunos productos químicos agrícolas, tales como la rotenona y el paraquat, reproducen las mismas características neurodegenerativas de esta enfermedad en roedores. Por otro lado, también se han desarrollado tres tipos de modelos transgénicos (ratones transgénicos) que reproducen progresivamente dichas características degenerativas en la sustancia negra a partir de fases tem-

“Es fundamental, en la elección del modelo idóneo para una enfermedad neurodegenerativa, distinguir los modelos que reproducen la degeneración progresiva de las neuronas en una determinada región cerebral de los que muestran la progresión de la enfermedad en todo el organismo” 32

pranas de vida. En primer lugar, los modelos de ratón sobre la base de la supresión de genes importantes para el desarrollo o mantenimiento de las neuronas dopaminérgicas o su fenotipo40, aunque no logran reproducir la amplia patología nigral y otros lugares de interés patológicos como los cuerpos de Lewy. En segundo lugar, el ratón o la rata modelos basados en la expresión o la supresión de los genes (ej: α-sinucleína) conocidos por causar características similares a las de la enfermedad de Parkinson41. Por último, una tercera clase de modelos genéticos se basa en la expresión mediada por virus o mutaciones de los genes implicados en las características neuropatológicas de la enfermedad42, resultando ser muy útiles porque presentan pérdida neuronal específica, una característica que ha sido esquiva en otros tipos de ratones transgénicos para esta enfermedad.

Aportación de animales transgénicos como modelos en la investigación de la enfermedad de Parkinson Modelo transgénico: Ratones knock-out. En la búsqueda de modelos experimentales para la enfermedad de Parkinson, se han desarrollado dos modelos de ratones manipulados genéticamente que presentan una progresiva pérdida de neuronas dopaminérgicas en el complejo nigrostriatal. Los ratones de genotipo Pitx3 (-/-), presentan una mutación espontánea en el factor de transcripción homeótico Pitx3, originando un fenotipo de ojos pequeños y ciegos. Esta mutación puntual también origina la pérdida de neuronas nigroestriatales durante el desarrollo post-natal43. La reproducción de las características clave de la enfermedad de Parkinson en estos modelos puede ser útil para estudiar los factores de supervivencia de las neuronas dopaminérgicas o tratamientos sintomáticos para contrarrestar las consecuencias de la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el estriado. Sin embargo, este modelo carece del carácter progresivo característico de la enfermedad de Parkinson, en la que la pérdida de neuronas dopaminérgicas comienza en la edad adulta.

ciencia Los ratones knock-out para engrail 1 (se expresa en neuronas dopaminérgicas mesencefálicas) muestran una pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas nigro-estriatales40. Aunque en este tipo de modelos experimentales la pérdida de células dopaminérgicas es progresiva, también se inicia durante las primeras fases de vida del ratón, es decir, mucho antes que la aparición de dichas características en la enfermedad de Parkinson. Como resultado de la degeneración neuronal que presentan, estos ratones muestran un notable déficit de comportamiento, incluyendo un marca-

do trastorno afectivo, siendo éste un síntoma frecuente de la enfermedad de Parkinson y una ventaja añadida a la hora de utilizar este modelo en la experimentación biomédica. Otro tipo de ratón modelo para la experimentación en la enfermedad de Parkinson es el que expresa mutaciones puntuales o la multiplicación de genes específicos que conducen al desarrollo de características neuropatológicas propias de la enfermedad44. Algunas de las mutaciones que presentan efectos homólogos a la enfermedad de Parkinson en humanos

son: α-sinucleína, Parkin, PINK1, DJ1 y LRRK2. Estos animales transgénicos que sobreexpresan algún gen codificante para proteínas implicadas en las rutas metabólicas neuronales son útiles para estudiar el papel de esas proteínas (α-sinucleína, entre otras) en la degeneración dopaminérgica. Por lo tanto, estas mutaciones específicas originan líneas de ratones modelo en la enfermedad de Parkinson con diferentes características neuropatológicas, abriendo así un amplio abanico de posibilidades de actuación experimental frente a esta enfermedad.

Conclusiones Los modelos animales son una valiosa herramienta al servicio de la biomedicina experimental puesto que generan múltiples enfoques terapéuticos para el tratamiento de las patologías funcionales observadas en las enfermedades de interés. Actualmente se trabaja con una gran variedad de especies animales intentando obtener el modelo más adecuado para la investigación de cada enfermedad, aunque se deben tener en cuenta las ventajas y desventajas que aporta cada modelo. Es fundamental, en la elección del modelo idóneo para una enfermedad neurodegenerativa, distinguir los modelos que reproducen la degeneración progresiva de las neuronas en una determinada región cerebral de los que muestran la progresión de la enfermedad en todo el organismo. Dependiendo del objetivo a alcanzar, unos y otros se perfilarán como los modelos más adecuados para cada línea experimental, proporcionando la información precisa sobre las etapas de neurodegeneración, los mecanismos implicados en la etiopatogenia o los factores de riesgo que afectan a dicha enfermedad. Partiendo del concepto neurobiológico de que ningún modelo es perfecto a la hora de extrapolarlo a una enfermedad humana determinada, los roedores han demostrado numerosas ventajas frente a los demás modelos animales, y se posicionan en un escalón preferente para la investigación de enfermedades neurodegenerativas. Por todo ello, es fácil entender la importancia del uso de modelos de animales transgénicos en la investigación biomédica actual y futura, ya que como hasta ahora, seguirán aumentando progresivamente nuestra comprensión de los mecanismos

Iván Carrera

subyacentes a estas enfermedades neurodegenerativas para así poder dar respuestas con nuevos enfoques terapéuticos y nuevos fármacos. 

neuromorfologia@ebiotec.com

Junio 2010

Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

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31.

Favorece la función Hepatobiliar y la Digestión de las Grasas

HepatoSar® es el primer nutracéuttico comp co mpue uest sto o por un 57% de una esttructtura lilipo popr prot otei eic ca natural de origen marin no (S. pilcharrdus) y un extracto veg gettal de e Cyna ara sc colymus L. estandariza ado o al 5%, qu ue ap portta propiedades muy bene eficio osa s s so ob brre la función hepatobiliar y la a dig i es stión de las grasas.

Ramón Cacabelos, Rocío Martínez-Bouza, Juan Carlos Carril, Lucía Fernández-Novoa, Ruth Llovo, Iván Carrera, Lola Corzo, Carmen Fraile, Iván Tellado, Adam McKay, Amanda Bello, Natalia Cacabelos, Valter Lombardi Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central y Medicina Genómica, Cátedra EuroEspes de Biotecnología y Medicina Genómica, Universidad Camilo José Cela 15165-Bergondo, Coruña

T 36

Introducción

odo el mundo sabe que un mismo medicamento no hace el mismo efecto a todas las personas que lo consumen; y es de dominio público que la misma enfermedad en diferentes personas no responde de igual forma al mismo tratamiento farmacológico. Los factores que determinan la seguridad y eficacia de un medicamento son: (i) las características físico-químicas y farmacológicas del producto; (ii) las interacciones con otros fármacos; (iii) la edad y el sexo; (iv) las condiciones biológicas del paciente (función gastrointestinal, circulación sanguínea, otras enfermedades concomitantes); (v) el cumplimiento de

la pauta terapéutica establecida por el médico (una de las principales causas del fracaso terapéutico es la no compliance); (vi) diversos factores nutricionales (status nutricional); y (vii) el perfil genómico de cada paciente (factores genéticos asociados a la enfermedad, farmacogenética, farmacogenómica, nutrigenética). La farmacogenética es una nueva disciplina médica a través de la cual podemos saber la influencia que tienen los genes sobre los fármacos y los efectos que los medicamentos ejercen sobre el genoma a la hora de tratar o prevenir una en-

farmacogenética

fermedad. Los primeros estudios se realizaron en 1957, cuando Kalow y Stratton descubrieron que los pacientes con apnea succinilcolínica eran deficientes en succinilcolinesterasa. Por la misma época, Motulsky postuló que los factores hereditarios individuales podrían ser responsables de la eficacia y la toxicidad de los fármacos en cada persona. En 1959 Vogel acuñó el término de “Farmacogenética”. En 1960, Evans estableció las bases del control genético de la acetilación de la isoniazida; y en 1962, Kalow publicó la primera monografía, formal y primitiva, sobre farmacogenética. Entre 1967 y 1973, Sjöqvist y

sus colaboradores postularon que el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos se producía bajo control genético. Entre 1975 y 1979, Smith en Londres y Eichelbaum en Bonn descubrieron de forma independiente el polimorfismo debrisoquina/sparteína responsable de la oxidación de fármacos. En 1980, Weinshilbum y Sladek descubrieron el polimorfismo de la tiopurinametiltransferasa; y en 1984, Küpfer y Wedlund caracterizaron el polimorfismo de la hidroxilación de mefenitoína. Las técnicas se depuraron a partir de 1985 con el descubrimiento de las técnicas de PCR. En 1987 se hizo pública la Junio 2010

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

primera nomenclatura de la superfamilia CYP (Citocromo P-450); y entre 1988 y 1990, de la colaboración de González y Meyer, resultó la clonación del CYP2D6 y la caracterización del defecto genético responsable del polimorfismo debrisoquina/ sparteína. Ese mismo año, Heim y Meyer publicaron la técnica para caracterizar la primera variante alélica del CYP2D6 con amplia repercusión en farmacogenética. Desde un punto de vista didáctico, diferenciamos la farmacogenética y la farmacogenómica como conceptos complementarios, aunque en la práctica ambos términos definen procesos similares. Bajo esta dicotomía conceptual podría decirse que la farmacogenética trata del conocimiento de los genes responsables del metabolismo de los fármacos y cómo fármacos y genes interactúan entre sí, mientras la farmacogenómica trata de los genes que causan una enfermedad o contribuyen a su expresión fenotípica (manifestación clínica) y la forma de influir farmacológicamente sobre la expresión anómala de esos genes. En la práctica, a la hora de tratar un proceso patológico, desde una perspectiva genómica, tenemos que echar mano de ambos conceptos y manejarlos de forma simultánea; por ello, farmacogenética y farmacogenómica pueden utilizarse como términos similares, referidos a cómo las características heredobiológicas de las personas influencian, o son determinantes, en la respuesta a fármacos y cómo los fármacos afectan de forma diferenciada a cada persona, según su perfil genómico individual. De los 25.000 genes funcionales que conforman el genoma humano, unos 1500 tendrían responsabilidad directa en el metabolismo de los fármacos que consumimos. De ellos, conocemos con cierta precisión unos 500 genes asociados al metabolismo y biotransformación de los 1200 fármacos de uso común en todo el mundo. Muchos de estos genes, cuando mutan pueden causar diferentes tipos de enfermedades. Conocemos, además, unos 5000 genes cuya alteración está vinculada, de forma causal, a la aparición de muchas enfermedades comunes; y unos 1000 genes más se asocian a enfermedades raras y/o letales en edades tempranas de la vida. El ser humano está en contacto diario con más de 5 millones de sustancias potencialmente tóxicas (desde el humo del tabaco y la polución urbana hasta los tóxicos medioambientales, determinados alimen-

Fig. 1 5 Sustrato físico de la Tarjeta Farmacogenética Euroespes.

tos y pesticidas potencialmente letales). Nuestro organismo dispone de mecanismos genómicos, proteómicos y metabolómicos para defenderse de esta toxicidad ambiental y química. Cuanto más perfecto sea nuestro genoma, mayor capacidad tendremos para protegernos contra los tóxicos con los que entremos en contacto. La presencia de un genoma defectuoso nos hace más vulnerables a la toxicidad medioambiental. Entre las sustancias de mayor consumo humano, para protegernos contra las enfermedades, están los fármacos de uso común, muchos de los cuales pueden ser adquiridos sin receta médica (en farmacias o a través de Internet). En los últimos 20 años se ha producido un incremento alarmante del uso de medicamentos en todos los sectores de la sociedad. La automedicación es una costumbre en aumento; y el libre acceso a la información que hoy facilita la globalización del conocimiento en Internet hace pensar que el consumo libre de medicamentos cada día irá adquiriendo mayor vigencia. Alarmante es el alto consumo de tóxicos y sustancias de abuso en jóvenes y adolescentes. Preocupante es el abuso de medicación psicótropa y polifarmacia en personas mayores. Se estima que más de un 30% de la población adulta, en países desarrollados, consume más de 3 medicamentos/día (6-9 medicamentos/día en ancianos); y más de un 25% de los ingresos hospitalarios de personas mayores en Europa y Estados Unidos son debidos a problemas relacionados con el abuso de fármacos. La solución a esta grave problemática de consumo farmacéutico asienta en 3 pila-

res: (i) educación; (ii) control estricto de la prescripción por parte de los médicos (y consecuente reducción del gasto farmacéutico); y (iii) conocimiento sobre la personalización del tratamiento farmacológico para que cada persona sepa lo que puede tomar y lo que no puede tomar ante cualquier necesidad. También existen medidas punitivas para reducir el abuso, como restringir la accesibilidad del público a puntos de venta, prohibir determinados medicamentos sin receta médica o el co-pago (que afecta al bolsillo). Nosotros abogamos por el trinomio Educación-Control-Conocimiento, en línea con lo que deben ser las políticas de desarrollo en países avanzados con libre acceso a la información médica y farmacéutica. Esta política potencia la libertad y autonomía del ciudadano para saber cómo administrar su salud, y beneficia al médico en la medida en que un paciente culto siempre facilita la política facultativa y el cumplimiento estricto de la prescripción médica. Para alcanzar este nivel de desarrollo, tanto los ciudadanos como los médicos, necesitamos nuevos instrumentos de ayuda que nos permitan personalizar el tratamiento y optimizar los recursos terapéuticos, reduciendo con ello los efectos secundarios de los fármacos y el gasto farmacéutico derivado de la ineficacia o la toxicidad inducida por un fármaco mal prescrito a un paciente, bien por la toxicidad intrínseca del fármaco o porque dicho paciente carece de la capacidad genómica y enzimática necesaria para procesar de forma idónea el fármaco en cuestión.

farmacogenética

¿Qué es la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes?

La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes es un sustrato físico personalizado, con formato como el de una tarjeta de crédito (Fig. 1), en el que figuran los datos personales, perfil genotípico, perfil fenotípico y categorías de fármacos que, en base al perfil genómico individual, cada persona puede o no consumir. La tarjeta se acompaña de un informe digital (y físico, en papel) en el que figura una extensa lista de fármacos para que el usuario y su médico puedan identificar con facilidad los fármacos que el usuario puede tomar y aquellos que debe evitar cuando precise algún tipo de tratamiento farmacológico. La validez de la tarjeta es permanente, para toda la vida, y sus contenidos pueden ser actualizados cuando aparece un nuevo fármaco o cuando el paciente tiene que recibir un tratamiento crónico específico, como en el caso de pacientes con cáncer, SIDA, hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, enfermedades reumáticas, trastornos cardiovasculares (infarto de miocardio, arritmias, fibrilación auricular), trombosis, flebitis, ictus o enfermedades del sistema nervioso (depresión, ansiedad, esquizofrenia, psicosis, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno maníaco-depresivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, etc). El usuario y su médico también podrán tener acceso a una base de datos personalizada mediante un código de acceso exclusivo de cada persona.

Perfil Genómico (Genotipo). El perfil genómico de base que incluye la Tarjeta está integrado por 4 genes de la familia CYP (Citocromo P-450) (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4/5) y el gen VKORC1 (Tabla 1). Los cuatro primeros genes son responsables del metabolismo del 60-80% de los fármacos de mayor uso en el mundo. El VKORC1 y el CYP2C9 son fundamentales en el metabolismo de anticoagulantes. Este perfil genómico se obtiene por análisis estructural del ADN de cada persona, extraído de una muestra de sangre periférica, para identificar si las secuencias correspondientes a cada gen son normales o defectuosas. Las personas con una secuencia normal, en principio estarían en condiciones de metabolizar con normalidad los fármacos en el hígado o en otros tejidos donde se expresan las enzimas que son codificadas en el locus genómico correspondiente a cada gen. Aquellas personas portadoras de secuencias defectuosas son candidatas a tener problemas (a veces, serios) por

incapacidad para metabolizar adecuadamente determinados medicamentos de uso corriente, con el consecuente riesgo para su salud. La estructura de estos genes, determina el fenotipo farmacogenético de cada persona. Perfil Fenómico (Fenotipo). El perfil fenotípico de las personas es el resultado funcional de su perfil genómico. Dependiendo de que la estructura del gen sea normal o no, dará lugar a la formación de enzimas normales o defectuosas, que son las responsables del metabolismo de los fármacos. Como norma general se diferencian los siguientes fenotipos: • EM (Extensive Metabolizer): Metabolizador Normal: Son aquellas personas cuyo gen es normal, codificando una enzima que funciona correctamente, con el consecuente buen metabolismo farmacológico para todos aquellos fár-

Tabla 1. Perfil Genómico y Fenómico que incluye la tarjeta EuroEspes INFORMACIÓN TÉCNICA Gen

OMIM

CYP2D6

124030

CYP2C19

124020

CYP2C9

601130

CYP3A5

VKORC1

Función

Polimorfismos

alelo*2 (G681A) alelo*5 (C1297T)

alelo*2 (C430T) alelo*3 (A1075C)

605325

608547

RESULTADOS

alelo*3 (A2549del) alelo*4 (1846G>A) alelo*5 (Delección) alelo*6 (T1707del) *1x2 (Duplicación)

Metabolismo Fármacos

Hoy podemos alcanzar esta meta mediante el uso de la farmacogenética, que nos permite conocer el perfil genómico de las personas y su capacidad o incapacidad para asimilar, metabolizar y eliminar adecuadamente los fármacos de mayor consumo en nuestra sociedad. Con este objetivo, el Grupo EuroEspes, a través del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes y de Euroespes Biotecnología, ha desarrollado la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes, con la cual cada persona individual y los médicos que le puedan atender a lo largo de su vida van a disponer de la información genómica esencial para saber el tipo de medicamentos que esa persona puede tomar y el tipo de medicamentos que nunca debe tomar ante cualquier condición médica o quirúrgica a la que tenga que hacer frente a cualquier edad.

alelo*3 (A6986G)

Coagulación sanguínea

G-1639A

PRECAUCIÓN

Genotipo

Fenotipo

Anomalía

*1/*1 *1/*3 *1/*4 *1/*5 *1/*6 *1xN/*1 *1xN/*3 *1xN/*4 *1xN/*5 *1xN/*6 *3/*3 *3/*4 *3/*5 *3/*6 *4/*4 *4/*5 *4*6 *5/*5 *5/*6 *6/*6 *1/*1 *1/*2 *1/*5 *2/*2 *2/*5 *5/*5 *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3

EM IM IM IM IM UM EM EM EM EM PM PM PM PM PM PM PM PM PM PM EM IM IM PM PM PM EM IM IM PM PM PM

NO SI SI SI SI SI NO NO NO NO SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI NO SI SI SI SI SI NO SI SI SI SI SI

*1/*1

*1/*3

*3/*3

A/A G/A G/G

MS MS* SN

SI SI NO

Fármacos

Analgésicos. Anticolinesterásicos. Antidepresivos. Antihistamínicos H2. Antipsicóticos. Antirretrovirales. Cardiovasculares. Tamoxifeno. Timolol.

Antidepresivos. Antiepilépticos. Antihistamínicos H2. Hipoglucemiantes

AINES. Anticoagulantes cumarínicos. Antihipertensivos. Hipoglucemiantes. Omeprazol. Valproico.

Analgésicos. Antagonistas del Ca2+. Antibióticos. Anticolinesterásicos. Antidepresivos. Antihipertensivos. Antiepilépticos. Antineoplásicos. Antirretrovirales. Benzodiazepinas. Hipoglucemiantes. Hipolipemiantes. Hormonas y derivados. Psicofármacos. Anticoagulantes cumarínicos

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macos que dependen de la actividad enzimática asociada a ese gen normal. En general, son personas que responden a los medicamentos con normalidad (tal como figura en el prospecto que por ley debe acompañar a cada medicamento ético). Estas personas, a dosis convencionales, no suelen tener problemas con los fármacos que usan, salvo los efectos indeseables intrínsecos a cada producto químico. • IM (Intermediate Metabolizer): Metabolizador Intermedio: Son personas portadoras de un gen defectuoso, que da lugar a una enzima poco eficiente en el metabolismo de fármacos. Generalmente se trata de personas con defectos en uno de los dos alelos que conforman un gen (heredados de cada uno de sus progenitores, padre y madre). Los metabolizadores intermedios suelen metabolizar el fármaco con dificultad, con una reducción de la capacidad metabolizante de la enzima de un 20% a un 50%, aproximadamente. A dosis convencionales, al no metabolizar el medicamento correctamente, éste se acumula en sangre y puede dar lugar a efectos indeseables y toxicidad. En condiciones normales, estas personas deben recibir una dosis menor del medicamento en cuestión, un 25-50% menos de la dosis convencional, para conseguir el mismo efecto terapéutico que los EMs y evitar efectos indeseables serios. Los IMs tienen tendencia a desarrollar más efectos secundarios que los EMs. Tabla 2. Clasificación general de las principales categorías farmacéuticas 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Fármacos anti-histamínicos (20) Agentes anti-infecciosos (194) Agentes antineoplásicos (98) Fármacos autonómicos (66) Derivados sanguíneos (2) Fármacos reguladores de la coagulación y anti-trombóticos (47) Fármacos cardiovasculares (188) Agentes que actúan sobre el sistema nervioso central (233) Agentes diagnósticos (20) Agentes reguladores del equilibrio hidroelectrolítico (54) Enzimas (14) Agentes que actúan sobre el tracto respiratorio (56) Preparados para el tratamiento de ojos, oídos, nariz y garganta (93) Fármacos de acción gastrointestinal (57) Compuestos de Oro (2) Antagonistas de metales pesados (6) Hormonas y derivados sintéticos (81) Anestésicos locales (9) Oxitócicos (6) Sueros, toxoides y vacunas (44) Agentes con acción en piel y mucosas (109) Relajantes de músculo liso (8) Vitaminas (19) Miscelánea (otros agentes terapéuticos) (56)

• PM (Poor Metabolizer): Metabolizadores Lentos o Pobres: Son personas con un gen defectuoso, cuya mutación genera una enzima sin actividad metabolizadora de fármacos o que simplemente carecen de enzima, con lo cual cuando reciben un medicamento, éste no se metaboliza, se acumula en sangre y causa toxicidad con pequeñas dosis o con dosis convencionales. Las personas PM deben evitar todos aquellos fármacos que sean sustratos mayores o inhibidores de la enzima defectuosa o ausente. En estos casos, el médico debe buscar fármacos alternativos, que hagan el mismo efecto, pero que no se metabolicen a través de la enzima de la que carecen estas personas o cuya actividad sea insuficiente para el normal metabolismo del fármaco que debieran recibir para tratar una dolencia concreta. • UM (Ultra-Rapid Metabolizer): Metabolizador Ultra-Rápido: Son personas cuyo gen está duplicado, triplicado o multiplicado, ocasionando una actividad enzimática excesiva. En estos casos, el fármaco, administrado a dosis convencionales, es destruido a gran velocidad, desapareciendo el efecto terapéutico, lo cual suele conducir a que el médico o el paciente incrementen la dosis para aliviar el síntoma (p.e. dolor); pero como el medicamento se destruye de forma exagerada, el aumento gradual de la dosis, en vez de mejorar el efecto, dispara la toxicidad de los metabolitos del producto farmacéutico, habitualmente con repercusiones deletéreas para la salud de la persona. Los pacientes UM suelen desarrollar efectos secundarios con mayor frecuencia que los PM, pero en cambio toleran mucho mejor los fármacos que los PM, aunque el fármaco haya perdido parte de su acción terapéutica. Para conseguir efectos favorables y reducir riesgos de toxicidad, el médico debe saber jugar discretamente con la dosis del fármaco, y en caso de duda, o ante la imposibilidad de conseguir el efecto terapéutico deseado, cambiar de fármaco y administrar un producto equivalente que se metabolice por una ruta enzimática adecuada (no mutante). Fármacos. Existen cerca de 1500 fármacos (Tabla 2) reconocidos oficialmente por las agencias internacionales que aprueban los medicamentos (FDA americana, EMEA europea, Koseisho japonesa). Se diferencian

“Se estima que más de un 30% de la población adulta, en países desarrollados, consume más de 3 medicamentos/día y más de un 25% de los ingresos hospitalarios de personas mayores en Europa y Estados Unidos son debidos a problemas relacionados con el abuso de fármacos” 24 categorías de fármacos a nivel mundial. En la categoría 1 están unos 20 fármacos antihistamínicos; la categoría 2 está representada por 194 agentes anti-infecciosos contra bacterias, virus y otros parásitos; en la categoría 3 se incluyen 98 agentes antineoplásicos contra el cáncer (Tabla 3), la segunda causa más importante de muerte en los países ricos; la categoría 4 acoge a un grupo de 66 fármacos conocidos genéricamente como agentes autonómicos; en la categoría 5 hay 2 derivados de la sangre; en la categoría 6 se engloba a 47 fármacos reguladores de la coagulación y anti-trombóticos; en la categoría 7 están 188 fármacos de acción cardiovascular (Tabla 4) y creciente uso, debido a que las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en los países desarrollados; en la categoría 8 hay 233 fármacos de acción sobre sistema nervioso central (Tabla 5), con gran predicamento y alto consumo internacional, teniendo en cuenta que las enfermedades del cerebro son la tercera causa de muerte en la población y la principal causa de discapacidad en personas mayores; en la categoría 9 se incluyen 20 agentes químicos para uso diagnóstico; en la categoría 10 hay 54 agentes reguladores del equilibrio hidroelectrolítico; en la categoría 11 se contemplan 14 enzimas; en la categoría 12, 56 agentes que actúan sobre el tracto respiratorio; en la categoría 13, 93 productos para el tratamiento de aquellas enfermedades que afectan a los ojos,

farmacogenética a los oídos, a la nariz y a la garganta; en la categoría 14, 57 fármacos de acción gastrointestinal; en la categoría 15, 2 compuestos de oro; en la categoría 16, 6 antagonistas de metales pesados; en la categoría 17, 81 productos hormonales y derivados sintéticos de hormonas; en la categoría 18, 9 anestésicos locales; en la categoría 19, 8 agentes oxitócicos; en la categoría 20, 44 sueros, toxoides y vacunas; en la categoría 21, 109 productos con acción sobre la piel y las mucosas; en la categoría 22, 8 relajantes musculares con acción sobre la musculatura lisa; en la categoría 23, 19 vitaminas; y en la categoría 24, un conjunto variado de 56 productos de acción diversa. La mayoría de estos fármacos, para desplegar su actividad terapéutica, una vez que son administrados por diferentes rutas (oral, cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intratecal, nasal, etc), se absorben y entran en el torrente sanguíneo para luego alcanzar las dianas terapéuticas y/o pasar por el hígado, donde sufren un proceso de transformación química, lo cual permite su posterior eliminación. El metabolismo de los fármacos requiere de reacciones de las fases I y II. Las reacciones de fase I están mediadas por enzimas que causan oxidación, reducción e hidrólisis; y las reacciones de fase II suelen ser reacciones de conjugación causadas por enzimas que actúan por acetilación, glucuronidación, sulfatación y metilación. Una vez que se producen estas reacciones, gran parte de los fármacos están en condiciones de ser eliminados por distintas rutas, y algunos requieren ser metabolizados antes de actuar sobre la diana terapéutica. En las reacciones de fase I, que son las más frecuentes y relevantes en el metabolismo de muchos fármacos, los diversos productos farmacéuticos que consumimos actúan como sustratos de la enzima, la cual se activa y dispara las reacciones químicas de biotransformación y metabolización del fármaco; pero también pueden actuar inhibiendo o induciendo la actividad de otras enzimas sobre las que el fármaco no actúa como sustrato. Por eso, en la clasificación de los fármacos, cuando estudiamos su farmacogenética, solemos diferenciarlos en sustratos mayores, sustratos menores, inhibidores fuertes, inhibidores débiles o inductores. Variantes. Modalidades especiales de Tarjeta Farmacogenética. La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes, en su modalidad estándar, cubre el 60-80% de los fármacos de uso común en la población general. Sin em-

bargo, existen personas que requieren tratamientos crónicos, de larga duración, o tratamientos específicos, altamente tóxicos, como la quimioterapia contra el cáncer, o los agentes retrovirales contra el SIDA, que requieren conocer su perfil genómico para el tratamiento de una enfermedad concreta, con una categoría farmacológica determinada, o necesitan saber si un fármaco específico les va a resultar beneficioso o perjudicial. En estos casos, existen variantes ultra-personalizadas de la Tarjeta, adaptadas a las necesidades personales de cada ciudadano. Pongamos por caso, la circunstancia de una mujer con cáncer de mama a la que su oncólogoginecólogo le prescribe tamoxifeno (Tabla 6). Su perfil farmacogenético requeriría una tarjeta en la que se incluyesen todos los genes responsables del metabolismo del tamoxifeno (Tabla 6). De forma similar se pueden elaborar perfiles farmacogenéticos para personas que tienen que recibir quimioterapia con 5-fluorouracilo y oxaliplatino para el tratamiento de cáncer colorectal u otras modalidades oncológicas; o pacientes con trastornos crónicos del sistema nervioso que durante años deben consumir anti-depresivos, ansiolíticos, neurolépticos, anti-epilépticos, anti-parkinsonianos o cualquier modalidad de tratamiento farmacológico crónico de cualquier naturaleza frente a cualquier

enfermedad. La modalidad personalizada por patología es especialmente útil para aquellas personas que de forma crónica (o de por vida) tienen que consumir fármacos. En esta categoría tienen especial relevancia las personas con diabetes, hipertensión, cardiopatías, cáncer, enfermedades reumáticas y degenerativas, SIDA, y diversas enfermedades cerebrales.

Características de los genes CYP Los genes CYP pertenecen a una superfamilia de genes (Citocromo P-450), integrada por más de 200 genes que están presentes en la mayoría de las especies, y que han ido evolucionando a lo largo de la escala filogenética para protegernos frente tóxicos medioambientales y sustancias de cualquier naturaleza (incluidos algunos alimentos) potencialmente perjudiciales para la vida de los seres vivos. Estos genes codifican a enzimas oxido-reductasas que biotransforman las sustancias químicas que penetran en nuestro organismo, convirtiéndolas en metabolitos, aparentemente inocuos algunos, terapéuticos otros, o altamente tóxicos unos pocos, que ulteriormente se excretan por orina, heces o bilis.

Tabla 3. Agentes antineoplásicos Abarelix Aldesleukina Alemtuzumab Arsénico Trióxido Asparaginasa Azacitidina Bevacizumab Bexaroteno Bicalutamida Bleomicina Sulfato Bortezomib Busulfano Capecitabina Carboplatino Carmustina Cetuximab Clorambucilo Cisplatino Cladribina Clofarabina Ciclofosfamida Citarabina Dacarbazina Dactinomicina Dasatinib Daunorubicina Citrato, Daunorubicina Clorhidrato Decitabina Denileukina Docetaxel Doxorubicina Clorhidrato Epirubicina Clorhidrato

Erlotinib Estramustina Fosfato Sódico Etopósido Exemestano Floxuridina Fludarabina Fosfato Fluorouracilo Flutamida Fulvestrant Gefitinib Gemcitabina Clorhidrato Gemtuzumab Goserelina Acetato Histrelina Acetato Hidroxiurea Ibritumomab Idarubicina Hidrocloruro Ifosfamida Imatinib Mesilato Interferon Alfa (Antineoplásico) Irinotecán Lapatinib Ditosilato Letrozol Leuprolide Acetato Lomustina Mecloretamina Hidrocloruro Megestrol Acetato Melfalán Mercaptopurina Metotrexato, Metotrexato Sódico Mitomicina Mitotano

Mitoxantrona Clorhidrato Nelarabina Nilutamida Oxaliplatino Paclitaxel Panitumumab Pegaspargasa Pemetrexed Disodio Pentostatina Procarbazina Clorhidrato Rituximab Sorafenib Tosilato Streptozocina Sunitinib Tamoxifeno Citrato Temozolomida Temsirolimus Tenipósido Testolactona Tioguanina Tiotepa Topotecán Clorhidrato Toremifeno Citrato Tositumomab Trastuzumab Tretinoína Triptorelina Pamoato Valrubicina Vinblastina Sulfato Vincristina Sulfato Vinorelbina Tartrato Vorinostat

Junio 2010

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

Los 4 genes CYP que forman el marco principal de la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes, son los más importantes de la familia CYP (Tabla 1). Las enzimas codificadas en los genes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4/5 se encargan del metabolismo de la mayoría de las sustancias químicas que consumimos diariamente o de los tóxicos medioambientales con los que entramos en contacto en la vida diaria.

CYP2D6 (citocromo P450, familia 2, subfamilia D, polipéptido 6)

El gen CYP2D6 se localiza en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13.2) (4.38 kb), se compone de 9 exones y codifica a una enzima de 497 aminoácidos (55.73 kDa), conocida como citocromo P4502D6, debrisoquina 4-hidroxilasa, monooxigenasa microsomal o monooxigenasa xenobiótica. Esta enzima se expresa en cerebro, aparato digestivo (especialmente en el hígado), órganos del sistema inmune (bazo), y aparato reproductivo (glándulas mamarias, testículos), siendo muy abundante en los hepatocitos, donde ejerce su acción metabolizadora y desintoxicante. El gen CYP2D6 normal da lugar a una enzima funcionante en personas con fenotipo EM (metabolizadores normales); pero se conocen más de 140 mutaciones o variantes alélicas, que codifican enzimas defectuosas, ocasionando diversos fenotipos disfuncionantes (IMs, PMs, UMs) (Tabla 7). Las 10 variantes más importantes del CYP2D6 son: -100C>T, -1023C>T, -1659G>A, -1707delT, -1846G>A, -2549delA, -2613-2615delAGA, -2850C>T, -2988G>A, -3183G>A. Diferentes variantes alélicas se integran en una serie de haplo-

“La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes, en su modalidad estándar, cubre el 60-80% de los fármacos de uso común en la población general” 42

tipos mayores, cuyas frecuencias varían en las diferentes poblaciones del mundo. Los principales haplotipos del gen CYP2D6 en la población mundial son los siguientes: CYP2D6*1. Es el haplotipo normal en EMs. Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 29-35%; Amerindios: 66%; Asiáticos Centro-Sur: 31%; Chinos: 23%; Colombianos: 39%; Asiáticos Este: 31%; Europeos: 34%; Europeos Caucásicos: 33-36%; Gaboneses: 32%; Ghaneses: 44%; Ibéricos (España+Portugal): 56-72%; Japoneses: 42-43%; Malayos: 36%; Mexicanos: 57%; Población de Oriente Medio: 35%; Indios Americanos: 60%; Norteafricanos: 12%; Población de Oceanía: 72%; Africanos Subsaharianos: 24%; Tanzanos: 28-59%; Caucásicos Norteamericanos: 36-40%. CYP2D6*2. CYP2D6*2 (-2850C>T). Función enzimática reducida con relación a CYP2D6*1, pero con actividad funcional que da lugar a un fenotipo EM, junto con CYP2D6*1. Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 18-27%; Amerindios: 19%; Asiáticos Centro-Sur: 29%; Chinos: 2%; Colombianos: 37%; Asiáticos Este: 16%; Europeos: 29%; Europeos Caucásicos: 22-33%; Gaboneses: 44%; Ghaneses: 11%; Ibéricos: 2%; Japoneses: 9-12%; Mexicanos: 23%; Población de Oriente Medio: 25%; Indios Americanos: 30%; Norteafricanos: 28%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 33%; Tanzanos: 2%; Caucásicos Norteamericanos: 26-37%. CYP2D6*3. CYP2D6*3 (2549 del A) representa una mutación que ocasiona una enzima deficiente, carente de actividad, dando lugar a un fenotipo PM puro. Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 0%; Amerindios: 0%; Asiáticos CentroSur: 0%; Chinos: 1%; Colombianos: 1.2%; Asiáticos Este: 0%; Etíopes: 0%; Europeos: 0%; Europeos Caucásicos: 1-4%; Ghaneses: 0%; Ibéricos: 2%; Inuits: 0%; Mexicanos: 1%; Población de Oriente Medio: 0%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 0%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 0%; Tanzanos: 0%; Caucásicos Norteamericanos: 1-2%; Población de Zimbabue: 0%.

CYP2D6*4. CYP2D6*4 (100C>T y 1846G>A) es el genotipo más común en los PMs caucásicos. Las personas portadoras de este genotipo carecen de enzima y están expuestas a una alta toxicidad con todos los medicamentos que se metabolizan por la ruta del CYP2D6. Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 6-8%; Amerindios: 4-17%; Asiáticos Centro-Sur: 8%; Chinos: 1%; Colombianos: 19.4%; Asiáticos Este: 3%; Etíopes: 1%; Europeos: 17%; Europeos Caucásicos: 12-21%; Ghaneses: 7%; Ibéricos: 13%; Inuits: 8%; Japoneses: 1%; Malayos: 3%; Mexicanos: 10%; Población de Oriente Medio: 7%; Indios Americanos: 3%; Norteafricanos: 12%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 3%; Tanzanos: 1%; Caucásicos Norteamericanos: 18-23%; Población de Zimbabue: 2-3%. CYP2D6*5. CYP2D6*5 es responsable de un haplotipo no-funcional debido a una deleción total del gen. Este genotipo representa un 1-7% de todos los PMs. Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 6-7%; Amerindios: 4%; Asiáticos Centro-Sur: 4%; Chinos: 6%; Colombianos: 0.8%; Asiáticos Este: 6%; Etíopes: 3%; Europeos: 3%; Europeos Caucásicos: 2-7%; Gaboneses: 1%; Ghaneses: 1%; Ibéricos: 3%; Japoneses: 5-6%; Malayos: 5%; Mexicanos: 2%; Población de Oriente Medio: 4%; Indios Americanos: 1%; Norteafricanos: 3%; Oceanía: 1%; Africanos Subsaharianos: 6%; Tanzanos: 6%; Caucásicos Norteamericanos: 2-5%; Población de Zimbabue: 4%. CYP2D6*6. CYP2D6*6 (1707delT) es un haplotipo no-funcional debido a una mutación que trunca la estructura enzimática y la convierte en una proteína ineficaz. Esta mutación aparece fundamentalmente en poblaciones caucásicas y en los inuits. Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 0%; Amerindios: 1%; Asiáticos CentroSur: 0%; Colombianos: 0%; Asiáticos Este: 0%; Europeos: 1%; Europeos Caucásicos: 1%; Ghaneses: 0%; Ibéricos: 3%; Inuits: 8%; Población de Oriente Medio: 1%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 0%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 0%; Tanzanos: 0%; Caucásicos Norteamericanos: 1%.

farmacogenética CYP2D6*9. CYP2D6*9 (2613-2615delAGA) es un haplotipo disfuncional, con reducción de la actividad enzimática, debido a la deleción de un aiminoácido (Lys281) en la estructura proteica de la enzima. Esta variante representa un 1.5% de los alelos CYP2D6, con presencia prevalente en caucásicos europeos y norteamericanos, y en los malayos. Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 0%; Amerindios: 0%; Asiáticos Centro-Sur: 0%; Asiáticos Este: 0%; Europeos: 3%; Europeos Caucásicos: 0-2%; Ghaneses: 0%; Malayos: 3%; Población de Oriente Medio: 0%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 0%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 0%; Tanzanos: 0%; Caucásicos Norteamericanos: 2-3%; Población de Zimbabue: 0%. CYP2D6*10. CYP2D6*10 (100C>T) es un haplotipo disfuncional presente en poblaciones de ancestro asiático (japoneses y malayos). Los homozigotos se comportan como IMs, con actividad enzimática residual y mayor posibilidad de efectos secundarios, aunque este riesgo es notablemente menor que en los PMs y sustancialmente mayor que en los EMs. Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 3-8%; Amerindios: 2-18%; Asiáticos Centro-Sur: 4%; Chinos: 5-7%; Asiáticos Este: 4%; Etíopes: 9%; Europeos: 3%; Europeos Caucásicos: 1-2%; Ghaneses: 3%; Ibéricos: 2-5%; Inuits: 2%; Japoneses: 38-41%; Malayos: 50%; Mexicanos: 7%; Población de Oriente Medio: 1%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 0%; Población de Oceanía: 3%; Africanos Subsaharianos: 4%; Tanzanos: 4%; Caucásicos Norteamericanos: 2-8%; Población de Zimbabue: 0%. CYP2D6*17. CYP2D6*17 (2850C>T y 1023C>T) causa un fenotipo hipofuncionante. En ocasiones, cuando el genotipado de los CYPs no era frecuente, ni las técnicas estaban tan depuradas como ahora, el CYP2D6*17 era confundido con el CYP2D6*2, especialmente en poblaciones africanas, donde su frecuencia es más prevalente. Este genotipo es responsable de un fenotipo IM. Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 15-23%; Asiáticos Centro-Sur: 0%; Colombianos: 1.7%; Asiáticos Este: 0%; Etíopes: 1%; Europeos: 0%; Europeos

Caucásicos: 0%; Gaboneses: 24%; Ghaneses: 28%; Malayos: 1%; Mexicanos: 1%; Población de Oriente Medio: 2%; Indios Americanos: 1%; Norteafricanos: 8%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 12%; Tanzanos: 17%; Caucásicos Norteamericanos: 0%; Población de Zimbabue: 34%. CYP2D6*29. CYP2D6*29 (2850C>T, 1659G>A y 3183G>A) es un haplotipo hipofuncionante, que predomina en el África Subsahariana (7%), donde contribuye al fenotipo IM.

Fig. 2 5 Porcentaje de Fármacos Antidepresivos que actúan como sustratos mayores de genes CYP

CYP2D6*41. CYP2D6*41 (CYP2D6 2850C>T y CYP2D6 2988G>A) es otro haplotipo hipofuncionante, responsable de fenotipos IM. Frecuencias poblacionales: Asiáticos Centro-Sur: 11%; Asiáticos Este: 2%; Europeos: 7%; Población de Oriente Medio: 17%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 8%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 3%. CYP2D6-UM. CYP2D6 UM es el término genérico para representar a aquellos genotipos CYP2D6 con múltiples copias (213) del gen que causan un fenotipo UM (metabolizador ultra-rápido). Estas duplicaciones están presentes en diversos haplotipos CYP2D6 (CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2D6*4, CYP2D6*10, y CYP2D6*41) y generan enzimas funcionalmente deficientes, cuyos fenotipos UM presentan un metabolismo acelerado de los fármacos, lo cual hace que los medicamentos pierdan eficacia. Las personas portadores de fenotipos UM suelen tener bastantes problemas con los fármacos que se metabolizan vía CYP2D6. La toxicidad en los UMs procede del exceso de formación de metabolitos de los fármacos destruidos de forma exagerada por la hiperactividad enzimática resultante de la duplicidad del gen. Frecuencias poblacionales de haplotipos CYP2D6*1 y CYP2D6*2 combinados (Fenotipo UM): Afro-Americanos: 1-5%; Amerindios: 3%; Asiáticos Centro-Sur: 1%; Chinos: 1%; Colombianos: 1.2%; Asiáticos Este: 12%; Europeos: 1%; Europeos Caucásicos: 2%; Gaboneses: 3%; Ibéricos: 5%; Población de Oriente Medio: 2%; Indios Americanos: 5%; Norteafricanos: 7%; Población de Oceanía: 5%; Africanos Subsaharianos: 28%; Tanzanos: 14%; Caucásicos Norteamericanos: 1%.

Fig. 3 5 Porcentaje de Fármacos Neurolépticos que actúan como sustratos mayores de genes CYP

Fig. 4 5 Porcentaje de Benzodiazepinas que actúan como sustratos mayores de genes CYP

Fig. 5 5 Polimorfismos de los genes VKORC1 y CYP2C9 asociados a la farmacogenética del tratamiento con agentes warfarínicos

Junio 2010

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

Haplotipos asociados a Fenotipos Normales (EMs, Extensive metabolizers): Actividad enzimática normal: CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2D6*27, CYP2D6*33, CYP2D6*35, CYP2D6*39, CYP2D6*48. Haplotipos asociados a Fenotipos Intermedios (IMs, Intermediate metabolizers): Actividad enzimática disminuida: CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*17, CYP2D6*29, CYP2D6*41, CYP2DE*49, CYP2D6*50, CYP2D6*51, CYP2D6*55, CYP2D6*59, CYP2D6*72. Haplotipos asociados a Fenotipos Lentos o Deficientes (PMs, Poor metabolizers): Sin actividad enzimática o con actividad mínima: CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*11, CYP2D6*12, CYP2D6*13, CYP2D6*14, CYP2D6*15, CYP2D6*16, CYP2D6*18, CYP2D6*19, CYP2D6*20, CYP2D6*21, CYP2D6*36, CYP2D6*38, CYP2D6*40, CYP2D6*42, CYP2D6*44, CYP2D6*47, CYP2D6*51, CYP2D6*56, CYP2D6*57, CYP2D6*62. Haplotipos asociados a Fenotipos Ultra-Rápidos (UMs, Ultrarapid metabolizers): Actividad enzimática aumentada: CYP2D6*1xN, CYP2D6*2xN, CYP2D6*35x2, CYP2D6*53. Distribución de Fenotipos CYP2D6 en España: EM, 59.51%; IM, 29.78%; PM, 4.46%; UM, 6.25%. En Europa existe un gradiente Sur-Norte de PMs, con una disminución gradual de la presencia de PMs, desde un 10% en latitudes Sur a un 2-3% en latitudes Norte. A medida que nos alejamos de África, disminuye la frecuencia de PMs en la población europea. Aproximadamente un 40% de la población española

“Un 5% de nuestra población puede sufrir reacciones especialmente tóxicas a anti-inflamatorios, que van desde hemorragias digestivas altas, a crisis hipertensivas, y trastornos de la función cerebral” 44

puede ser susceptible de reacciones adversas a dosis convencionales de fármacos metabolizados vía CYP2D6; y un 10-15% (PMs+UMs) de la población es candidata a padecer efectos adversos serios por su condición de PM y UM.

38% de los antidepresivos y un 7% de las benzodiazepinas actúan como sustratos mayores de CYP2C19 (Fig. 2-4). Especialmente importantes son los polimorfismos (SNP: Single Nucleotide Polymorphism) siguientes:

Fármacos. Las diferentes variantes enzimáticas que se codifican en los polimorfismos del gen CYP2D6 son responsables del metabolismo de multitud de fármacos (Tabla 8), de alto consumo en la población. Las categorías farmacéuticas más relevantes incluyen psicofármacos, anti-arrítmicos, β-bloqueantes, antidiabéticos, anti-hipertensivos, anti-epilépticos, retrovirales, etc. Muchos de estos fármacos actúan como sustratos y/o inhibidores, mientras que unos pocos pueden actuar como inductores. De especial importancia es el papel del CYP2D6 en el metabolismo de muchos psicofármacos (antidepresivos, antipsicóticos, asiolíticos). Un 85% de los antidepresivos (Fig. 2), un 40% de los antipsicóticos y neurolépticos (Fig. 3), y un 20% de las benzodiazepinas (Fig. 4) se metabolizan vía CYP2D6. Gran parte de estos medicamentos se consumen de forma crónica. La prescripción y administración de estos fármacos de forma inadecuada, especialmente en IMs, PMs y UMs, puede acarrear efectos adversos muy importantes para la personas.

rs4244285. CYP2C19*2. Actividad enzimática deficiente (PM), con metabolismo pobre para amitriptilina, carisoprodol, clobazam, clomipramina, ciclofosfamida, diazepam, doxepina, escitalopram, etizolam, gliclizida, lansoprazol, mefenitoína, mefobarbital, nelfinavir, omeprazol, pantoprazol, fenitoína, proguanil, quazepam, rabeprazol, sertralina, ácido valproico y zonisamida. También afecta la respuesta a clopidogrel y tamoxifeno.

CYP2C19 (Citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19)

El gen CYP2C19 se localiza en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.1-q24.3), ocupando sus 9 exones unas 90.21 kb, en donde se codifica una proteína de 490 aminoácidos (55.93 kDa), conocida como S-mefenitoína 4-hidroxilasa, otra modalidad de monooxigenasa xenobiótica microsomal. Existen al menos 619 variantes polimórficas del gen CYP2C19, que dan lugar a enzimas funcionantes y formas enzimáticas mutadas, las cuales configuran los fenotipos EM, IM, PM y UM (Tabla 9). Esta enzima se expresa mayoritariamente en los hepatocitos del hígado, donde despliega su acción metabólica sobre un gran número de fármacos, agentes químicos diversos y sustancias xenobióticas, que actúan como sustratos, inhibidores e inductores de la enzima (Tabla 10). La mayoría de los inhibidores de la bomba de protones, de uso corriente como anti-ulcerosos, se metabolizan vía CYP2C19. Un

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.000-0.034, A/G: 0.217-0.333, G/G: 0.667-0.746; Asiáticos: A/A: 0.000-0.068, A/G: 0.432-0.511, G/G: 0.489-0.545; Europeos: A/A: 0.0000.059, A/G: 0.130-0.207, G/G: 0.7410.870. rs4986893. CYP2C19*3. PM. Los genotipos *2 y *3 representan el 99% de PMs en Asia y el 87% de PMs en blancos caucásicos. Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/G: 0.000-0.949, G/G: 0.051-1.000; Asiáticos: A/A: 0.000-0.068, A/G: 0.067-0.932, G/G: 0.000-0.933; Europeos: G/G: 1.000. rs28399504. CYP2C19*4. PM. Frecuencias alélicas poblacionales: Asiáticos: A/A: 0.989, A/G: 0.011; Internacional multiétnico: A/A: 0.995-0.996, A/G: 0.004-0.005; Norteamericanos: A/A: 1.000; Poblaciones del Pacífico: A/A: 0.989, A/G: 0.011. rs56337013. CYP2C19*5. Metabolismo pobre para clomipramina, mefenitoína y zonisamida. rs58973490. CYP2C19*11. Metabolismo pobre para cloroproguanil. rs6413468. CYP2C19*10. Metabolismo pobre para clomipramina. C-3402T (rs11188072) and C-806T (rs12248560): CYP2C19*17. UMs. Distribución genotípica y fenotípica en la población española: CYP2C19*1/*1 (EM): 73.71%; CYP2C19*1/*2 (IM): 25.12%;

farmacogenética CYP2C19*2/*2 (PM): 1.17%. Aproximadamente un 25% de la población española es susceptible de padecer efectos adversos a dosis convencionales de fármacos que se metabolicen vía CYP2C19.

CYP2C9 (citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 9)

El gen CYP2C9 se localiza en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24), en proximidad al CYP2C19, ocupando unas 50.71 kb. Se compone de 9 exones que codifican una proteína de 490 aminoácidos (55.63 kDa), que se expresa en los hepatocitos del hígado, donde despliega su actividad enzimática. Esta monooxigenasa xenobiótica microsomal también es conocida como mefenitoína 4-hidroxilasa. Existen al menos 556 variantes polimórficas del CYP2C9 que determinan la condición fenotípica de EM, IM, y PM en la población mundial (Tabla 11). Esta enzima es responsable del metabolismo de una gran cantidad de fármacos, sustancias químicas y agentes xenobióticos (Tabla 12), que actúan como sustratos, inhibidores o inductores, entre los que destacan casi todos los anti-inflamatorios no esteroideos, algunos agentes hipoglucemiantes, inhibidores de angiotensina II, anticoagulantes (warfarina) y otros muchos fármacos (Tabla 12). Especialmente relevantes son las variantes polimórficas siguientes: rs1057910. CYP2C9*3. PM. Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 1.000, A/C: 0.000; Asiáticos: A/A: 0.911-0.933, A/C: 0.067-0.089; Europeos: A/A: 0.882-0.883, A/C: 0.1170.118; Internacional multiétnico: A/A: 0.920, A/C: 0.080; Norteamericanos: A/A: 0.800-0.984, A/C: 0.016-0.200; Poblaciones del Pacífico: A/A: 0.957, A/C: 0.043. rs1799853. CYP2C9*2. PM. Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: C/C: 1.000, C/T: 0.000; Asiáticos: C/C: 1.000, C/T: 0.000; Europeos: C/C: 0.792, C/T: 0.208; Internacional multiétnico: C/C: 0.868-0.889, C/T: 0.111-0.132; Norteamericanos: C/C: 0.742-0.870, C/T: 0.130-0.258; Poblaciones del Pacífico: C/C: 0.958, C/T: 0.042.

rs72558191. g.14262T>G; c.622T>G; p.Leu208Val. Sensibilidad a Warfarina. rs72558187. g.8301T>C; c.269T>C; p.Leu90Pro. CYP2C9*13. Metabolismo deficiente de gliclizida y lornoxicam. Distribución genotípica y fenotípica en la población española: CYP2C9*1/*1 (EM): 60.87%; CYP2C9*1/*2 (IM): 23.98%; CYP2C9*1/*3 (IM): 10.18%; CYP2C9*2/*2 (PM): 2.55%; CYP2C9*2/*3 (PM): 2.16%; CYP2C9*3/*3 (PM): 0.26%. Aproximadamente un 40% de la población española es susceptible de reacciones adversas importantes a dosis convencionales de fármacos que se metabolicen vía CYP2C9. Especialmente importante es el caso de los consumidores de anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) y anticoagulantes. Un 5% de nuestra población puede sufrir reacciones especialmente tóxicas a anti-inflamatorios, que van desde hemorragias digestivas altas a crisis hipertensivas, y trastornos de la función cerebral. Es aconsejable que toda persona que tenga que recibir un tratamiento crónico con AINEs conozca su condición CYP2C9 para el ajuste adecuado de dosis y/o búsqueda de tratamientos alternativos, si se trata de un PM. De igual modo, toda persona que sea sometida a tratamiento crónico con anticoagulantes (Warfarina) debiera ser conocedora de su capacidad metabolizante, tanto para ajuste de dosis como para control de su INR.

Fig. 6 5 Frecuencias de genotipos VKORC1 asociados con sensibilidad/ resistencia a Warfarina en europeos, americanos y asiáticos

CYP3A4 (citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4)

El gen CYP3A4 se localiza, junto con el CYP3A5, en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21.1), donde ocupa unas 27.2 kb. Está compuesto por 13 exones que codifican una proteína de 503 aminoácidos (57.34 kDa), que se expresa en hígado, intestino y próstata de forma prevalente. Existen al menos 442 variantes polimórficas de este locus (Tabla 13), cuyo enzima, conocida como nifedipino-oxidasa o P450-steroidoinducible, es activa sobre un extenso número de fármacos, sustancias químicas diversas y agentes xenobióticos (Tabla 14). Se dice que la CYP3A4 sola metaboliza más fármacos que la CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 juntas, por lo que se la considera una enzima de vital importancia en el metabolismo de muchos fármacos. Un 38% de antidepresivos, un 23% de neurolépticos y un 90% de las benzodiacepinas se

“En España, sólo un 21% de la población es metabolizadora normal de Warfarina, lo cual indica que un 80% de los pacientes tratados necesitan un riguroso ajuste de su INR para evitar accidentes hemorrágicos o tromboembólicos” Junio 2010

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metabolizan vía CYP3A4 (Fig. 2-4). Los polimorfismos con mayor relevancia clínica son los siguientes: rs28371763. g.162886A>T; c.*948A>T. Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 1.000; A/T: 0.000; Asiáticos: A/A: 1.000; A/T: 0.000; Europeos: A/A: 0.864; A/T: 0.136; Multiétnicos: A/A: 0.971; A/T: 0.029; Norteamericanos: A/A: 0.955-1.000; A/T: 0.000-0.045; Poblaciones del Pacífico: A/A: 0.958; A/T: 0.042. rs4986907. g.150267G>A; p.Arg162Gln.

c.485G>A;

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/G: 0.000-0.083; G/G: 0.917-1.000; Asiáticos: A/G: 0.000; G/G: 1.000; Europeos: A/G: 0.000; G/G: 1.000; Multiétnicos: A/G: 0.020-0.026; G/G: 0.974-0.980; Norteamericanos: A/G: 0.000-0.067; G/G: 0.933-1.000; Poblaciones del Pacífico: A/G: 0.000; G/G: 1.000. CYP3A4*1A: Genotipo Normal (EM). CYP3A4*1B: -392A>G; CYP3A4-V CYP3A4*2: 15713T>C; S222P

CYP3A4*3: 23171T>C; M445T CYP3A4*4: 13871A>G; I118V CYP3A4*5: 15702C>G; P218R CYP3A4*6: 17661_176622insA; 277 Frameshift CYP3A4*7: 6004G>A; G56D CYP3A4*8: 13908G>A; R130Q. PM CYP3A4*9: 14292G>A; V170I CYP3A4*10: 14304G>C; D174H CYP3A4*11: 21867C>T; T363M. PM CYP3A4*12: 21896C>T; L373F. PM CYP3A4*13: 22026C>T; P416L. PM CYP3A4*14: 44 T>C; L15P CYP3A4*15A: 14269G>A; R162Q CYP3A4*15B: -845_-844insATGGAGTGA; -392A>G; 14269G>A; R162Q CYP3A4*16A: 15603C>G ; T185S. PM CYP3A4*16B: 15603C>G; 20230G>A; T185S. PM CYP3A4*17: 15615T>C ; F189S. PM CYP3A4*18A: 20070T>C; L293P. UM CYP3A4*18B: 20070T>C; 20230G>A; L293P CYP3A4*19: 23237C>T; 20230G>A; P467S CYP3A4*20: 25889_25890insA; 488 Frameshift Distribución genotípica y fenotípica en la población española: CYP3A4*1/*1 (UM): 1.36%; CYP3A4*1/*3 (IM): 15.89%; CYP3A4*3/*3 (EM): 82.75%. Aproxima-

Tabla 6. Tarjeta Farmacogenética para pacientes a tratamiento crónico con Tamoxifeno. Gen

Nombre

Locus

OMIM

ABCB1

ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1

7q21.12.

171050

ABCC2

ATP-binding cassette, sub-family C (CFTR/MP), member 2

10q24

601107

BCAR1

breast cancer antiestrogen resistance 1

16q22-q23

602941

BRCA1

breast cancer 1, early onset

17q21

113705

CDK1

cyclin-dependent kinase 1

10q21.1

116940

CYP2A6

cytochrome P450, family 2, subfamily A, polypeptide 6

19q13.2

122720

CYP2B6

cytochrome P450, family 2, subfamily B, polypeptide 6

19q13.2

123930

CYP2C8

cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 8

10q23.33

601129

CYP2C9

cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 9

10q24

601130

CYP2C19

cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19

10q24.1-q24.3

124020

CYP2D6

cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6

22q13.2

124030

CYP2E1

cytochrome P450, family 2, subfamily E, polypeptide 1

10q24.3-qter

124040

CYP3A4

cytochrome P450, family 3 subfamily A, polypeptide 4

7q21.1

124010

ERBB2

v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, neuro/glioblastoma derived oncogene homolog (avian)

17q21.1

164870

ESR1

estrogen receptor 1)

6q25.1

133430

ESR2

estrogen receptor 2 (ER beta)

14q23.2

601663

FMO1

flavin containing monooxygenase 1

1q23-q25

136130

HOXB13

homeobox B13

17q21.2

604607

IL17RB

interleukin 17 receptor B

3p21.1

605458

KRAS

v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog

12p12.1

190070

MTTP

microsomal triglyceride transfer protein

4q24

157147

RRAS2

related RAS viral (r-ras) oncogene homolog 2

11p15.2

600098

SULT1A1

sulfotransferase family, cytosolic, 1A, phenol-preferring, member 1

16p12.1

171150

TP53

tumor protein p53

17p13.1

191170

UGT1A4

UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A4

2q37

606429

damente un 15-18% de la población española es susceptible de padecer reacciones adversas importantes a dosis convencionales de fármacos que se metabolicen vía CYP3A4/5.

VKORC1 (vitamina K complejo epóxido reductasa, subunidad 1) El gen VKORC1 se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), donde ocupa un espacio de 5 kb. Se compone de 3 exones, que codifican una proteína de 163 aminoácidos (18.23 kDa) que se expresa en corazón, páncreas, glándulas salivales y hueso. Mutaciones en este gen dan lugar al déficit combinado de vitamina K, a casos de resistencia o hipersensibilidad a cumarínicos y warfarínicos, y cuadros de coagulopatías. Existen al menos 52 variantes polimórficas del gen VKORC1. Los polimorfismos con mayor relevancia clínica son: rs9923231. g.22420768C>T. G3673A, o -1639 G>A. Polimorfismo presente en el promotor del gen; responsable de la hipersensibilidad a warfarina. Frecuencias alélicas poblacionales: Europeos: C/C: 0.318, C/T: 0.500, T/T: 0.182; Norteamericanos: C/C: 0.750, C/T: 0.250, T/T: 0.000. rs9934438. c.174-136G>C; c.173+1000G>C; g.22417957G>A. C6484T, o 1173C>T. SNP en el primer intrón del VKORC1 asociado a fenotipo de baja dosis de warfarina. Frecuencias alélicas poblacionales: Asiáticos: A/A: 0.917, A/G: 0.083, G/G: 0.000; Europeos: A/A: 0.208-0.227, A/G: 0.500, G/G: 0.273-0.292; Norteamericanos: A/A: 0.000, A/G: 0.261-0.286, G/G: 0.714-0.739. rs7294. c.*134G>A; c.*237G>A; g.22415400C>T. G9041A, o 3730 G>A. Asociado a requerimientos de altas dosis de warfarina. Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.267, A/G: 0.483, G/G: 0.250; Asiáticos: A/A: 0.000, A/G: 0.1000.205, G/G: 0.795-0.900; Europeos: A/A: 0.083-0.087, A/G: 0.478-0.583, G/G: 0.333-0.435; Norteamericanos: A/A: 0.167-0.182, A/G: 0.500-0.542, G/G: 0.292-0.318.

farmacogenética rs7200749. c.358C>T; p.Pro83Leu; g.22415668G>A.

c.248C>T;

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.017-0.033, A/G: 0.333-0.339, G/G: 0.633-0.644; Asiáticos: A/A: 0.000, A/G: 0.000, G/G: 1.000; Europeos: A/A: 0.000, A/G: 0.000, G/G: 1.000; Norteamericanos: A/A: 0.000-0.045, A/G: 0.050-0.318, G/G: 0.636-0.950. rs2359612. c.283+837G>T; c.174-1133G>T; g.22416875A>G. Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.000, A/G: 0.250-0.280, G/G: 0.720-0.750; Asiáticos: A/A: 0.7780.909, A/G: 0.091-0.222, G/G: 0.000; Europeos: A/A: 0.226-0.227, A/G: 0.283-0.455, G/G: 0.318-0.491; Norteamericanos: A/A: 0.065-0.263, A/G: 0.258-0.456, G/G: 0.281-0.677. rs8050894. c.283+124G>C; c.173+1369G>C; g.22417588C>G. Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: C/C: 0.545-0.550, C/G: 0.4000.450, G/G: 0.000-0.055; Asiáticos: C/C: 0.000-0.200, C/G: 0.111-0.800, G/G: 0.000-0.889; Europeos: C/C: 0.304-0.450, C/G: 0.478-0.550, G/G: 0.000-0.217; Norteamericanos: C/C: 0.288-0.625, C/G: 0.375-0.458, G/G: 0.000-0.254.

rs17708472. c.173+525G>C; g.22418432G>A. Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.000, A/G: 0.050, G/G: 0.950; Asiáticos: A/A: 0.000, A/G: 0.0000.042, G/G: 0.958-1.000; Europeos: A/A: 0.042-0.051, A/G: 0.333-0.390, G/G: 0.559-0.625; Norteamericanos: A/A: 0.000, A/G: 0.097-0.217, G/G: 0.783-0.903. rs28940302. c.85G>T; p.Val29Leu; p.Val29Leu; g.22419045C>A. Resistencia a Warfarina. rs28940303. c.134T>C; p.Val45Ala; g.22418996A>G. Resistencia a Warfarina. rs28940304. g.338A>G; c.172A>G; p.Arg58Gly; g.22418958T>C. Resistencia a Warfarina. Leu128Arg: Resistencia a Warfarina. El gen VKORC1 se ha incorporado en la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes por el creciente uso de agentes anticoagulantes orales a nivel internacional, tanto Acenocumarol (Sintrom), predominante en nuestro medio, como Warfarina (Aldocumar), en otros países. Los dos genes de mayor relevancia en el metabolismo de warfarina son el CYP2C9 y el VKORC1 (Fig. 5). La sensibilidad a anticoagulantes ora-

Fig. 7 5 Distribución de frecuencias digénicas (VKORC1+CYP2C9) asociadas a la sensibilidad/resistencia a Warfarina en la población española

“Una forma de disminuir el riesgo de hemorragias o trombos en las personas sensibles/resistentes sería determinando el perfil bigénico (CYP2C9+VKORC1) de todos los pacientes antes de someterles a tratamiento con anticoagulantes orales” les también depende de otros genes (p.e. GGCX: gamma-glutamil carboxilasa). Las variantes VKORC1 explican un 25-30% de la variación en requerimiento de dosis de warfarina. Las variantes CYP2C9 explicarían un 10-15%. Un 5% de la variabilidad interindividual en la respuesta a warfarina y en cambios en el INR depende del gen GGCX, especialmente del genotipo 8016G>A (R325Q). Existe una gran variabilidad en las diferentes poblaciones del mundo en cuanto a la sensibilidad individual al tratamiento con warfarina (Fig. 6). Un 80% de los asiáticos tienen una alta sensibilidad a warfarina y sólo un 3% tiene sensibilidad normal. Un 31% de los europeos presentan una sensibilidad normal a warfarina (Fig. 6). En España, cuando analizamos la sensibilidad a warfarina, integrando polimorfismos del cluster bigénico CYP2C9+VKORC1, comprobamos que sólo un 21% de la población es metabolizadora normal de Warfarina, lo cual indica que un 80% de los pacientes tratados necesitan un riguroso ajuste de su INR para evitar accidentes hemorrágicos o tromboembólicos. Una forma de disminuir el riesgo de hemorragias o trombos en las personas sensibles/resistentes sería determinando el perfil bigénico (CYP2C9+VKORC1) de todos los pacientes antes de someterles a tratamiento con anticoagulantes orales. 

Junio 2010

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

“Estamos al comienzo de una época en la que la administración de fármacos y el tratamiento farmacológico de múltiples enfermedades tienen que personalizarse, puesto que todos sabemos que un mismo medicamento no funciona igual en cualquier persona”

Ramón Cacabelos

Conclusiones La Farmacogenética abre un nuevo horizonte en el uso adecua-

que ha venido consumiendo de forma habitual sin conocer el

do de fármacos. La accesibilidad al conocimiento de nuestro

beneficio o prejuicio que el consumo crónico de fármacos les

genoma es un salto cualitativo y cuantitativo sin precedentes

puede ocasionar. Aproximadamente un 15-20% de los personas

en la capacidad de las personas para predecir riesgos, incorpo-

deben tener especial cuidado con la anestesia cuando tienen

rarse a programas preventivos eficaces que retrasen o eviten la

que someterse a una intervención quirúrgica. Los anestesistas

aparición de enfermedades, y afrontar con seguridad y eficacia

son buenos conocedores de esta situación que, en ocasiones,

la toma necesaria de medicamentos cuando son víctimas de

les crea problemas periquirúrgicos y post-quirúrgicos. Muy re-

una enfermedad o de un percance físico o mental que deteriora

levante es también el uso de medicamentos para el dolor, tanto

la salud. Hasta ahora era imposible disponer de instrumentos

después de la cirugía, como el consumo crónico y anárquico de

fiables para optimizar el consumo de fármacos, salvo la experi-

analgésicos y anti-inflamatorios para paliar cualquier situación

mentación por ensayo y error. Gracias a las nuevas tecnologías

que cause dolor físico o somático. Igualmente importante es la

y al progreso en el conocimiento del genoma humano hemos

Tarjeta para los farmacéuticos, que cada vez tienen que enfren-

podido avanzar en el entendimiento de cómo nuestro genoma

tarse con mayor frecuencia a la situación de prescribir fármacos

influye en el éxito o fracaso de un tratamiento. Hoy conocemos

a los clientes que demandan su ayuda. El papel educativo del

unos 500 genes (de los más de 1000 que aún quedan por carac-

farmacéutico es cada vez más importante, en la medida en que

terizar) que son determinantes en el grado de eficacia o toxici-

muchos medicamentos han sido excluidos de las listas finan-

dad de los más de 1200 fármacos aprobados en la farmacopea

ciadas por la seguridad social y ante el creciente acceso de los

internacional. Estamos al comienzo de una época en la que la

ciudadanos a puntos de venta para adquirir medicamentos para

administración de fármacos y el tratamiento farmacológico de

usos diversos, desde abortivos o potenciadores de la capacidad

múltiples enfermedades tienen que personalizarse, puesto que

viril, hasta anti-inflamatorios, antitusivos y antibióticos.

todos sabemos que un mismo medicamento no funciona igual en cualquier persona. Para poder avanzar en la personalización

En la cúpula de la pirámide informativa de la farmacogenética

del uso de fármacos hacen falta instrumentos que ayuden al

está la industria farmacéutica. Entre las nuevas recomendacio-

médico que prescribe, al farmacéutico que vende y al usuario

nes de la FDA y otras agencias reguladoras del desarrollo y uso

que consume a elegir de forma precisa el producto adecuado

de medicamentos está el que todo nuevo fármaco que desarrolle

en la dosis idónea para conseguir el efecto beneficioso deseado

la industria debe llevar información farmacogenética. En un fu-

y evitar efectos adversos que pongan en peligro la salud de

turo no muy lejano, este requerimiento será incorporado por ley

quien tiene que ser tratado farmacológicamente. Esta tarea no

a los prospectos de los medicamentos para que médicos y usua-

va a ser fácil porque, como toda idea innovadora, encontrará no

rios conozcan las rutas metabólicas de los fármacos y el tipo de

pocos obstáculos hasta que su implementación sea universal y

persona que, en base a su perfil genómico, se puede beneficiar o

plenamente efectiva.

no del consumo de un producto farmacéutico concreto.

La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes es un instrumento pione-

Estamos ante un importante reto en la optimización de nuestros

ro para conseguir este fin. Aunque la disponibilidad de una Tarje-

recursos terapéuticos. La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes es

ta Farmacogenética EuroEspes es recomendable para cualquier

el primer instrumento de ayuda farmacogenética que se pone

persona, pues todos somos susceptibles de requerir tratamiento

a disposición de los ciudadanos y de los médicos en nues-

farmacológico en algún momento de nuestra vida, este instru-

tro país. Sus ventajas son obvias, tanto para el usuario como

mento es especialmente útil en aquellas personas que requieren

para el médico y el farmacéutico; pero también hay que tener

de tratamiento continuado por padecer enfermedades crónicas.

en mente el beneficio que su uso podría reportar al ahorro en

La Tarjeta es útil para el médico que tiene que prescribir y para

gasto farmacéutico en una situación de crisis económica como

el ciudadano que tiene que consumir el producto farmacéutico.

la que nos afecta en estos momentos. Mediante la utilización

Al médico se le facilita enormemente su labor cuando dispone

de este recurso farmacogenético, orientado fundamentalmen-

de una información fidedigna sobre el genoma de su paciente a

te a la optimización del tratamiento farmacológico (seguridad

la hora de tener que elegir el medicamento idóneo en la dosis

y eficacia, mejorar el resultado de la intervención terapéutica y

óptima para conseguir el efecto beneficioso deseado y evitar

reducir efectos adversos), estaríamos en condiciones de reducir

efectos secundarios. Para las personas es fundamental conocer

el gasto farmacéutico en un 10-15% en el tratamiento de enfer-

los medicamentos que pueden consumir y los que deben evitar,

medades comunes y entre un 18% y un 32% en el tratamiento

tanto por lo que se refiere a medicamentos de libre prescripción,

de enfermedades complejas que requieren tratamientos de alto

que no requieren receta médica, como aquellos medicamentos

coste y conllevan riesgos de alta toxicidad. 

rcacabelos@gen-t.es

Referencias Bibliográficas: Cacabelos R (Ed). World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics. EuroEspes Publishing, Coruña (2010).

Pídanos cita: +34 + 902 154 476 + 981 780 505 +34

Más información: w www.euroespes.com info@euroespes.com i

Centro Médico EuroEspes: Santa Marta de Babío s/n, 15165 Bergondo, La Coruña

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico Tabla 4. Fármacos cardiovasculares (188) 7.1. 7.2. 7.3. 7.4. 7.5. 7.6. 7.7. 7.8. 7.9.

Terapia cardiaca (37) Agentes Modificadores de Lípidos (15) Antihipertensivos (65) Vasodilatadores (22) Agentes Esclerosantes (2) Agentes α-Bloqueantes (5) Agentes β-Bloqueantes (13) Antagonistas del Calcio (9) Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (20) 7.1. Terapia cardiaca (37) 7.1.1. Antiarrítmicos (30) 7.1.2. Cardiotónicos (6) 7.1.3. Otros Fármacos Cardiovasculares (1) 7.1.1. Antiarrítmicos (30) 7.1.1.1. Antiarrítmicos Clase Ia (3) 7.1.1.2. Antiarrítmicos Clase Ib (3) 7.1.1.3. Antiarrítmicos Clase Ic (3) 7.1.1.4. Antiarrítmicos Clase II (12) 7.1.1.5. Antiarrítmicos Clase III (4) 7.1.1.6. Antiarrítmicos Clase IV (3) 7.1.1.7. Otros Antiarrítmicos (2) 7.1.1.1. Antiarrítmicos Clase Ia (3) Disopiramida Procainamida Quinidina Gluconato, Quinidina Sulfato 7.1.1.2. Antiarrítmicos Clase Ib (3) Fenitoína, Fenitoína Sódica Lidocaína Mexiletina 7.1.1.3. Antiarrítmicos Clase Ic (3) Encainida Flecainida Propafenona 7.1.1.4. Antiarrítmicos Clase II (12) Acebutolol Atenolol Betaxolol Bisoprolol Carvedilol Esmolol Labetalol Metoprololol Succinato, Metoprolol Tartrato Pindolol Propranolol Sotalol Timolol 7.1.1.5. Antiarrítmicos Clase III (4) Amiodarona Dofetilida Ibutilida Fumarato Sotalol 7.1.1.6. Antiarrítmicos Clase IV (3) Adenosina Diltiazem Verapamilo 7.1.1.7. Antiarrítmicos, Miscelánea (2) Digoxina Glucósidos Cardíacos 7.1.4. Cardiotónicos (6) Digoxina Dobutamina Clorhidrato Dopamina Clorhidrato Glucósidos Cardíacos Inamrinone Lactato Milrinone Lactato 7.1.5. Otros Fármacos Cardiovasculares (1) Ranolazina 7.2. Agentes Modificadores de Lípidos (15) 7.2.1. Quelantes de Ácidos Biliares (3) 7.2.2. Inhibidores de la Absorción del Colesterol (1) 7.2.3. Fibratos (2) 7.2.4. Inhibidores de HMG-CoA Reductasa (7) 7.2.5. Otros Agentes Modificadores de Lípidos (2) 7.2.1. Quelantes de Ácidos Biliares (3) Colesevelam

Colestipol Colestiramina Resina 7.2.2. Inhibidores de la Absorción del Colesterol (1) Ezetimiba 7.2.3. Fibratos (2) Fenofibrato Gemfibrozilo 7.2.4. Inhibidores de HMG-CoA Reductasa (7) Atorvastatina Fluvastatina Lovastatin Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Otros inhibidores de HMG-CoA Reductasa 7.2.5. Otros agentes Modificadores de Lípidos (2) Ácido Omega-3 Niacina 7.3. Antihipertensivos (65) 7.3.1. Agentes Bloqueantes α-Adrenérgicos (2) 7.3.2. Agentes Bloqueantes β-Adrenérgicos (4) 7.3.3. Antagonistas del Calcio (2) 7.3.4. α-Agonistas Centrales (3) 7.3.5. Vasodilatores Directos (4) 7.3.6. Diuréticos (20) 7.3.7. Inhibidores Adrenérgicos Periféricos (1) 7.3.8. Inhibidores del Sistema Renina-AngiotensinaAldosterona (6) 7.3.9. Otros Antihipertensivos (23) 7.3.1. Agentes Bloqueantes α-Adrenérgicos (2) Labetalol Prazosin 7.3.2. Agentes Bloqueantes β-Adrenérgicos (4) Atenolol Esmolol Labetalol Metoprololol Succinato, Metoprolol Tartrato 7.3.3. Antagonistas del Calcio (2) Diltiazem Verapamilo 7.3.4. α-Agonistas Centrales (3) Clonidina Guanabenz Acetato Metildopa 7.3.5. Vasodilatores Directos (4) Diazóxido Hidralazina Minoxidil Nitroprusiato Sódico 7.3.6. Diuréticos (20) 7.3.6.1. Inhibidores de Anhidrasa Carbónica (1) 7.3.6.2. Diuréticos que actúan sobre el Asa de Henle (4) 7.3.6.3. Diuréticos Osmóticos (2) 7.3.6.4. Diuréticos Ahorradores de Potasio (4) 7.3.6.5. Diuréticos Tiazídicos (5) 7.3.6.6. Diuréticos Tiazídicos-Like (3) 7.3.6.7. Otros Diuréticos (1) 7.3.6.1. Inhibidores de Anhidrasa Carbónica (1) Acetazolamida, Acetazolamida Sódica (EENT) 7.3.6.2. Diuréticos que actúan sobre el Asa de Henle (4) Bumetanida Ácido Etacrínico Furosemida Torsemida 7.3.6.3. Diuréticos Osmóticos (2) Manitol (Diurético) Urea 7.3.6.4. Diuréticos Ahorradores de Potasio (4) Amilorida Eplerenone Spironolactona Triamtireno 7.3.6.5. Diuréticos Tiazídicos (5) Bendroflumetiazida

Clorotiazida Hidroclorotiazida Meticlotiazida Politiazida 7.3.6.6. Diuréticos Tiazídicos-Like (3) Clortalidona Indapamida Metolazona 7.3.6.7. Otros Diuréticos (1) Teofilinas 7.3.7. Inhibidores Adrenérgicos Periféricos (1) Rauwolfia (Alcaloides) 7.3.8. Inhibidores del Sistema Renina-AngiotensinaAldosterona (6) 7.3.8.1. Inhibidores ECA (2) 7.3.8.2. Antagonistas del Receptor Angiotensina II (2) 7.3.8.3. Mineralcorticoides, Antagonistas del Receptor Aldosterona (2) 7.3.8.1. Inhibidores ECA (2) Enalaprilato/Enalapril Maleato Perindopril Erbumina 7.3.8.2. Antagonistas del Receptor Angiotensina II (2) Olmesartán Telmisartán 7.3.8.3. Mineralcorticoides, Antagonistas del Receptor Aldosterona (2) Eplerenone Espironolactona 7.3.9. Otros Antihipertensivos (23) Acebutolol Betaxolol Captopril Carvedilol Doxazosina Felodipino Fenoxibenzamina Fentolamina Fosinopril Isradipino Lisinopril Moexipril Nicardipino Nimodipina Nisoldipina Pindolol Propranolol Ramipril Sotalol Terazosina Timolol Trandolapril Valsartán 7.4. Vasodilatadores (22) 7.4.1. Nitratos y Nitritos (5) 7.4.2. Inhibidores de Fosfodiesterasa (3) 7.4.3. Otros Vasodilatadores (14) 7.4.1. Nitratos y Nitritos (5) Amilo Nitrito Isosorbida Dinitrato/Mononitrato Nitratos y Nitritos Generales Nitroglicerina Óxido Nítrico 7.4.2. Inhibidores de Fosfodiesterasa (3) Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo 7.4.3. Otros Vasodilatadores (14) Alprostadil Ambrisentán Bosentán Diltiazem Dipiridamol Epoprostenol Iloprost Isoxsuprina

Nesiritida

Nicardipino

Nimodipino

Papaverina

Treprostinil

Verapamilo

7.5. Agentes Esclerosantes (2)

Morruato Sódico

Talco

7.6. Agentes α-Bloqueantes (5)

Carvedilol

Doxazosina

Labetalol

Prazosina

Terazosina

7.7. Agentes β-Bloqueantes (13)

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Carvedilol

Esmolol

Labetalol

Metoprololol Succinato, Metoprolol Tartrato

Nadolol

Pindolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

7.8. Antagonistas del Calcio (9)

7.8.1. Dihidropiridinas (7)

7.8.2. Otros Antagonistas del Calcio (2)

7.8.1. Dihidropiridinas (7)

Amlodipino Besilato

Felodipino

Isradipino

Nicardipino

Nifedipino

Nimodipino

Nisoldipino

7.8.2. Otros Antagonistas del Calcio (2)

Diltiazem

Verapamilo

7.9. Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (20)

7.9.1. Inhibidores ECA (10)

7.9.2. Antagonistas de Angiotensina II (7)

7.9.3. Mineralcorticoides (Antagonistas del Receptor Aldosterona) (2)

7.9.4. Inhibidores de la Renina (1)

7.9.1. Inhibidores ECA (10)

Benazepril

Captopril

Enalapril Maleato

Fosinopril Sódico

Lisinopril

Moexipril

Perindopril

Quinapril

Ramipril

Trandolapril

7.9.2. Antagonistas de Angiotensina II (7)

Candesartán

Eprosartán

Irbesartán

Losartán

Olmesartán

Telmisartán

Valsartán

7.9.3. Mineralcorticoides (Antagonistas de los Receptores Aldosterona) (2)

Eplerenona

Espironolactona

7.9.4. Inhibidores de la Renina (1)

Aliskiren

farmacogenética Tabla 5. Agentes con acción sobre sistema nervioso central (233) 8.1. Anestésicos Generales (4) 8.2. Analgésicos y Antipiréticos (46) 8.3. Antagonistas Opiáceos (3) 8.4. Anticonvulsivos (29) 8.5. Agentes Psicoterapéuticos (46) 8.6. Agentes Anorexigénicos y Estimulantes Respiratorios y Cerebrales (17) 8.7. Ansiolíticos, Sedantes, e Hipnóticos (34) 8.8. Antimaníacos (3) 8.9. Antimigrañosos (14) 8.10. Antiparkinsonianos (15) 8.11. Agentes Anti-demencia (16) 8.12. Otros Fármacos del Sistema Nervioso Central (6) 8.1. Anestésicos Generales (4) 8.1.1. Barbitúricos (2) 8.1.2. Otros anestésicos generales (2) 8.1.1. Barbitúricos (2) Metohexital Sódico Tiopental 8.1.2. Otros anestésicos generales (2) Etomidato Propofol 8.2. Analgésicos y Antipiréticos (46) 8.2.1. Antiinflamatorios no Esteroideos (22) 8.2.2. Agonistas Opiáceos (15) 8.2.3. Agonistas Opiáceos Parciales (4) 8.2.4. Otros Analgésicos y Antipiréticos (5) 8.2.1. Antiinflamatorios no Esteroideos (22) 8.2.1.1. Inhibidores de Ciclooxigenasa (COX-2) (1) 8.2.1.2. Salicilatos (3) 8.2.1.3. Otros Antiinflamatorios no Esteroideos (18) 8.2.1.1. Inhibidores de Ciclooxigenasa (COX-2) (1) Celecoxib 8.2.1.2. Salicilatos (3) Aspirina Salsalato Otros Salicilatos 8.2.1.3. Otros Antiinflamatorios no Esteroideos (18) Ácido Mefenámico Diclofenaco Sódico, Diclofenaco Potásico Diflunisal Etodolaco Fenoprofeno Cálcico Flurbiprofeno Sódico Ibuprofeno Indometacina Ketoprofeno Ketorolac Meclofenamato Meloxicam Nabumetona Naproxeno, Naproxeno Sódico Oxaprozina Piroxicam Sulindac Tolmetina Sódica 8.2.2. Agonistas Opiáceos (15) Codeína, Codeína Fosfato, Codeína Sulfato (Analgésico) Fentanilo Hidrocodona Bitartrato (Analgésico) Hidromorfona Levorfanol Tartrato Meperidina Metadona Morfina Sulfato Opio Oxicodona, Oxicodona Hidrocloruro, Oxicodona Tereftalato Oximorfona Clorhidrato Propoxifeno Hidrocloruro, Propoxifeno Napsilato Sufentanilo Citrato Tramadol Otros Agonistas Opiáceos 8.2.3. Agonistas Opiáceos Parciales (4) Buprenorfina Butorfanol Tartrato Nalbufina Pentazocina Hidrocloruro, Pentazocina Lactato 8.2.4. Otros Analgésicos y Antipiréticos (5) Acetaminofén (Paracetamol) Gabapentina Salicilamida Tiosalicilato Sódico Ziconotida 8.3. Antagonistas Opiáceos (3) Nalmefena Naloxona Naltrexona 8.4. Anticonvulsivos (29) 8.4.1. Barbitúricos (4) 8.4.2. Benzodiazepinas (5) 8.4.3. Hidantoína (3)

8.4.4. Succinimidas (2) 8.4.5. Otros Anticonvulsivos (14) 8.4.1. Barbitúricos (4) Fenobarbital, Fenobarbital Sódico (Anticonvulsivo) Mefobarbital (Anticonvulsivo) Metohexital Sódico Primidona 8.4.2. Benzodiazepinas (5) Clonazepam Clorazepato Dipotásico Diazepam Lorazepam

Otras Benzodiazepinas 8.4.3. Hidantoína (3) Etotoína Fosfenitoína Sódica Fenitoína, Fenitoína Sódica 8.4.4. Succinimidas (2) Etosuximida Metsuximida 8.4.5. Otros Anticonvulsivos (14) Acetazolamida, Acetazolamida Sódica (EENT) Carbamazepina Felbamato Gabapentina Inhibidores de Anhidrasa Carbónica (EENT) Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Pregabalina Sulfato de Magnesio Tiagabina Topiramato Valproato Sódico, Ácido Valproico, Divalproex Sódico Zonisamida 8.5. Agentes Psicoterapéuticos (46) 8.5.1. Antidepresivos (27) 8.5.2. Antipsicóticos (19) 8.5.1. Antidepresivos (27) 8.5.1.1. Inhibidores MAO (4) 8.5.1.2. Inhibidores Selectivos de la recaptación de Serotonina y Noradrenalina (2) 8.5.1.3. Inhibidores Selectivos de la recaptación de Serotonina (6) 8.5.1.4. Moduladores Serotonina (2) 8.5.1.5. Tricíclicos y otros inhibidores de la recaptación de Noradrenalina (11) 8.5.1.6. Otros Antidepresivos (2) 8.5.1.1. Inhibidores MAO (4) Fenelzina Sulfato Rasagilina Selegilina Tranilcipromina Sulfato 8.5.1.2. Inhibidores Selectivos de la recaptación de Serotonina y Noradrenalina (2) Duloxetina Venlafaxina 8.5.1.3. Inhibidores Selectivos de la recaptación de Serotonina (6) Citalopram Escitalopram Oxalato Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina 8.5.1.4. Moduladores Serotonina (2) Nefazodona Trazodona 8.5.1.5. Tricíclicos y otros inhibidores de la recaptación de Noradrenalina (11) Amitriptilina Amoxapina Antidepresivos Tricíclicos Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Clorhidrato, Imipramina Pamoato Maprotilina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Maleato 8.5.1.6. Otros Antidepresivos (2) Bupropion Mirtazapina 8.5.2. Antipsicóticos (19) 8.5.2.1. Antipsicóticos Atípicos (7) 8.5.2.2. Butirofenonas (1) 8.5.2.3. Fenotiazinas (7) 8.5.2.4. Tioxantenos (1) 8.5.2.5. Otros Antipsicóticos (3) 8.5.2.1. Antipsicóticos Atípicos (7) Aripiprazol

Clozapina Olanzapina Paliperidona Quetiapina Fumarato Risperidona Ziprasidona 8.5.2.2. Butirofenonas (1) Haloperidol, Haloperidol Decanoato, Haloperidol Lactato 8.5.2.3. Fenotiazinas (7) Clorpromazina, Clorpromazina Clorhidrato Flufenazina Decanoato, Flufenazina Clorhidrato Perfenazina Proclorperazina, Proclorperazina Edisilato, Proclorperazina Maleato Tioridazina, Tioridazina Clorhidrato Trifluoperazina Otras Fenotiazinas 8.5.2.4. Tioxantenos (1) Tiotixeno 8.5.2.5. Otros Antipsicóticos (3) Loxapina Succinato Molindona Pimozida 8.6. Agentes Anorexigénicos y Estimulantes Respiratorios y Cerebrales (17) 8.6.1. Anfetaminas (7) 8.6.2. Otros Anorexigénicos y Otros Estimulantes respiratorios y Cerebrales (10) 8.6.1. Anfetaminas (7) Anfetamina Aspartato, Anfetamina Sulfato Benzfetamina Dexmetilfenidato Dextroanfetamina Lisdexanfetamina Metanfetamina Otras Anfetaminas 8.6.2. Otros Anorexigénicos y Otros Estimulantes Respiratorios y Cerebrales (10) Amoníaco Cafeína; Cafeína e inyección Benzoato Sódico Dietilpropion Clorhidrato Doxapram Fendimetrazina Fentermina Metilfenidato Modafinil Sibutramina Teofilinas 8.7. Ansiolíticos, Sedantes e Hipnóticos (34) 8.7.1. Barbitúricos (7) 8.7.2. Benzodiazepinas (14) 8.7.3. Otros Ansiolíticos, Sedantes e Hipnóticos (13) 8.7.1. Barbitúricos (7) Amobarbital, Amobarbital Sódico Butabarbital Fenobarbital, Fenobarbital Sódico (Sedante) Mefobarbital (Sedante) Pentobarbital, Pentobarbital Sódico Secobarbital, Secobarbital Sódico Otros Barbitúricos 8.7.2. Benzodiazepinas (14) Alprazolam Clordiazepóxido, Clordiazepóxido Clorhidrato Clonazepam Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Midazolam Oxazepam Quazepam Temazepam Triazolam Otras Benzodiazepinas 8.7.3. Otros Ansiolíticos, Sedantes e Hipnóticos (13) Buspirona Cloral Dexmedetomidina Difenhidramina Droperidol Eszopiclona Hidroxizina Clorhidrato Meprobamato Prometazina Clorhidrato (Antiemético/Sedante) Propofol Ramelteon Zaleplon Zolpidem 8.8. Antimaníacos (3) Carbamazepina

Sales de Litio Valproato Sódico, Ácido Valproico, Divalproex Sódico 8.9. Antimigrañosos (14) 8.9.1. Agonistas Selectivos de Serotonina (7) 8.9.2. Otros Antimigrañosos (7) 8.9.1. Agonistas Selectivos de Serotonina (7) Almotriptan Eletriptan Frovatriptan Naratriptan Rizatriptan Benzoato Sumatriptan, Sumatriptan Succinato Zolmitriptan 8.9.2. Otros Antimigrañosos (7) Cafeína; Cafeína e inyección de Benzoato sódico; Ketoprofeno Propranolol Timolol Topiramato Valproato Sódico, Ácido Valproico, Divalproex Sódico Otros agonistas opiáceos 8.10. Antiparkinsonianos (15) 8.10.1. Adamantanos (1) 8.10.2. Anticolinérgicos (4) 8.10.3. Inhibidores de Catecol-O-Metiltransferasa (COMT) (1) 8.10.4. Precursores Dopaminérgicos (2) 8.10.5. Agonistas de Dopamina (5) 8.10.6. Inhibidores MAOB (2) 8.10.1. Adamantanos (1) Amantadina 8.10.2. Anticolinérgicos (4) Benztropina Biperideno Prociclidina Trihexifenidil 8.10.3. Inhibidores de Catecol-O-Metiltransferasa (COMT) (1) Tolcapone 8.10.4. Precursores Dopaminérgicos (2) Carbidopa Levodopa 8.10.5. Agonistas de Dopamina (5) 8.10.5.1. Agonistas Ergoloides del Receptor Dopaminérgico (2) Bromocriptina Pergolida 8.10.5.2. Agonistas No Ergoloides del Receptor Dopaminérgico (3) Apomorfina Pramipexol Ropinirol 8.10.6. Inhibidores MAOB (2) Rasagilina Selegilina 8.11. Agentes Anti-demencia (16) 8.11.1. Inhibidores de Acetilcolinesterasa (4) 8.11.2. Nootrópicos (2) 8.11.3. Neuroprotectores (2) 8.11.4. Agentes Vasoactivos (4) 8.11.5. Inmunotrofinas (2) 8.11.6. Compuestos Anti-aterogénicos (1) 8.11.7. Otros agentes Anti-demencia (1) 8.11.1. Inhibidores de Acetilcolinesterasa (4) Donepezilo Galantamina Rivastigmina Tacrina 8.11.2. Nootrópicos (2) Piracetam Ginkgo biloba 8.11.3. Neuroprotectores (2) CDP-Colina Hidergina 8.11.4. Agentes Vasoactivos (4) Cinarizina Nimodipino Nicergolina Vinpocetina 8.11.5. Inmunotrofinas (2) Anapsos Cerebrolysin 8.11.6. Compuestos Anti-aterogénicos (1) Sardilipina 8.11.7. Otros agentes Anti-demencia (1) Memantina 8.12. Otros Fármacos del Sistema Nervioso Central (6) Acamprosato Atomoxetina Entacapona Flumazenil Riluzol Oxibato Sódico

Junio 2010

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

Tabla 7. Variantes alélicas, haplotipos y nomenclatura internacional del gen CYP2D6 Alelo

Proteína

Cambio Nucleotídico

Nombre

Actividad Enzimática

Efecto

In vivo CYP2D6*1

CYP2D6.1

Ninguno

Wild-type

CYP2D6*1B

CYP2D6.1

3828G>A

CYP2D6*1C

CYP2D6.1

1978C>T

CYP2D6*1D

CYP2D6.1

2575C>A

CYP2D6*1E

CYP2D6.1

1869T>C

CYP2D6*1XN

CYP2D6.1

CYP2D6*2ª

CYP2D6.2

-1584C>G; -1235A>G; -740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

CYP2D6*2B

CYP2D6.2

1039C>T; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

CYP2D6*2C

CYP2D6.2

1661G>C; 2470T>C; 2850C>T; 4180G>C

CYP2D6*2D

CYP2D6.2

2850C>T; 4180G>C

Normal Normal (d, s)

CYP2D6L

Normal (s)

N genes activos

Alta

R296C; S486T

Normal (dx,d,s)

Normal (b, dx)

R296C; S486T R296C; S486T M10

R296C; S486T

CYP2D6*2E

CYP2D6.2

997C>G; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

M12

R296C; S486T

CYP2D6*2F

CYP2D6.2

1661G>C; 1724C>T; 2850C>T; 4180G>C

M14

R296C; S486T

CYP2D6*2G

CYP2D6.2

1661G>C; 2470T>C; 2575C>A; 2850C>T; 4180G>C

M16

R296C; S486T

CYP2D6*2H

CYP2D6.2

1661G>C; 2480C>T; 2850C>T; 4180G>C

M17

R296C; S486T

CYP2D6*2J

Ver CYP2D6*59

CYP2D6*2K

CYP2D6.2

1661G>C; 2850C>T; 4115C>T; 4180G>C

M21

R296C; S486T

CYP2D6*2L (antes CYP2D6*41B)

CYP2D6.2

-1584C; -1298G>A; -1235A>G; -740C>T; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1513C>T; 1661G>C; 1757C>T; 2850C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

R296C; S486T

CYP2D6*2M

CYP2D6.2

-1584C; -1237_-1236insAA; -1235A>G; -750_-749delGA; -740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 2850C>T; 2988G; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C; 4481G>A

R296C; S486T

CYP2D6*2xN (N=2, 3, 4, 5 o 13)

CYP2D6.2

1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

R296C; S486T; N genes activos

Alta (d)

259Frameshift

Ninguna (d, s)

Ninguna (b)

CYP2D6*3ª

2549delA

CYP2D6*3B

1749A>G; 2549delA

CYP2D6A

CYP2D6*4ª

100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 4180G>C

CYP2D6B

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; S486T

Ninguna (d, s)

Ninguna (b)

CYP2D6*4B

100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1846G>A; 4180G>C

CYP2D6B

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; S486T

Ninguna (d, s)

Ninguna (b)

CYP2D6*4C

100C>T; 1661G>C; 1846G>A; 3887T>C; 4180G>C

K29-1

P34S; defecto splicing; L421P; S486T

Ninguna

CYP2D6*4D

100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 1846G>A; 4180G>C

P34S; defecto splicing; S486T

Ninguna (dx)

CYP2D6*4E

100C>T; 1661G>C; 1846G>A; 4180G>C

P34S; defecto splicing; S486T

CYP2D6*4F

100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 1858C>T; 4180G>C

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; R173C; S486T

CYP2D6*4G

100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 2938C>T; 4180G>C

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; P325L; S486T

CYP2D6*4H

100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 3877G>C; 4180G>C

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; E418Q; S486T

CYP2D6*4J

100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A

P34S; L91M; H94R; defecto splicing

CYP2D6*4K

100C>T; 1661G>C; 1846G>A; 2850C>T; 4180G>C

P34S; defecto splicing; R296C; S486T

N166D; 259Frameshift

CYP2D6*4L

100C>T; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 4180G>C

CYP2D6*4M

-1235A>G; 746C>G; 843T>G 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 2097A>G; 3384A>C; 3582A>G; 4401C>T

L91M; H94R; defecto splicing

CYP2D6*4N Encontrado en duplicación genética

-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 2097A>G; 3384A>C; 3582A>G; conversión a CYP2D7 en exon 9; 4180G>C; 4401C>T

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

Ninguna

P34S; defecto splicing; S486T

CYP2D6*4X2

Ninguna

CYP2D6*5

CYP2D6 deleción

CYP2D6D

CYP2D6 deleción

Ninguna (d, s)

CYP2D6*6

1707delT

CYP2D6T

118Frameshift

Ninguna (d, dx)

CYP2D6*6B

1707delT; 1976G>A

118Frameshift

Ninguna (s, d)

CYP2D6*6C

1707delT; 1976G>A; 4180G>C

118Frameshift

Ninguna (s)

CYP2D6*6D

1707delT; 3288G>A

118Frameshift

CYP2D6*7

CYP2D6.7

CYP2D6*8

In vitro Normal

2935A>C

CYP2D6E

H324P

Ninguna (s)

1661G>C; 1758G>T; 2850C>T; 4180G>C

CYP2D6G

G169X

Ninguna (d, s)

CYP2D6*9

CYP2D6.9

2615_2617delAAG

CYP2D6C

K281del

Baja (b,s,d)

CYP2D6*10

CYP2D6.10

100C>T; 1661G>C; 4180G>C

CYP2D6J

P34S; S486T

Baja (s)

Baja (b, dx)

CYP2D6*10B

CYP2D6.10

-1426C>T; -1237_-1236insAA; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 4180G>C

CYP2D6Ch1

P34S; S486T

Baja (d)

Baja(b)

CYP2D6*10C

CYP2D6*36

CYP2D6*10D

CYP2D6.10

100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 4180G>C, CYP2D7-3'-flanking region

CYP2D6*10X2

CYP2D6.10

P34S; S486T Baja (dx)

Continúa 4

farmacogenética

Alelo

Proteína

Cambio Nucleotídico

Nombre

Actividad Enzimática

Efecto

In vivo CYP2D6*11 CYP2D6*12

883G>C; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

Defecto splicing; R296C; S486T

Ninguna (s)

124G>A; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

G42R; R296C; S486T

Ninguna (s)

CYP2D7P/CYP2D6 híbrido: Exon 1 CYP2D7, exones 2-9 CYP2D6

Frameshift

Ninguna (dx)

CYP2D6.14A

100C>T; 1758G>A; 2850C>T; 4180G>C

P34S; G169R; R296C; S486T

Ninguna (d)

CYP2D6.14B

intron 1 conversión con CYP2D7 (214-245); 1661G>C; 1758G>A; 2850C>T; 4180G>C

G169R; R296C; S486T

137_138insT

46Frameshift

CYP2D6.12

CYP2D6*13 CYP2D6*14ª CYP2D6*14B CYP2D6*15 CYP2D6*16 CYP2D6*17

CYP2D6.17

CYP2D6*17XN

CYP2D6.17

CYP2D6*18

CYP2D6.18

CYP2D6F

Baja (b)

CYP2D7P/CYP2D6 híbrido: Exones 1-7 CYP2D7P, exones 8-9 CYP2D6.

CYP2D6D2

Frameshift

Ninguna (d)

1023C>T; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

CYP2D6Z

T107I; R296C; S486T

Baja (d)

Baja (b)

4125_4133dupGTGCCCACT

CYP2D6(J9)

Baja (b, dx)

468_470dupVPT

Ninguna (s)

1661G>C; 2539_2542delAACT; 2850C>T; 4180G>C

255Frameshift

Ninguna

CYP2D6*20

1661G>C; 1973_1974insG; 1978C>T; 1979T>C; 2850C>T; 4180G>C

211Frameshift

Ninguna (m)

CYP2D6*21

-1584C>G; -1426C>T; -1258_-1257insAAAAA; -1235A>G; -740C>T; -678G>A; -629A>G; 214G>C; 221C>A; 223C>G; 227T>C; 310G>T; 601delC; 1661G>C; 2573_2574insC; 2850C>T; 3584G>A; 4180G>C

267Frameshift

Ninguna

267Frameshift

Ninguna

CYP2D6*22

-1584C>G; -1235A>G; -740C>T; -678G>A;intron 1 conversión con CYP2D7 (214-245); 1661G>C; 2573_2574insC; 2850C>T; 4180G>C CYP2D6.22

82C>T

CYP2D6*23

CYP2D6.23

957C>T

A85V

CYP2D6.24

2853A>C

I297L

CYP2D6*25

CYP2D6.25

3198C>G

R343G

CYP2D6*26

CYP2D6.26

3277T>C

I369T

CYP2D6*27

CYP2D6.27

3853G>A

E410K

CYP2D6*28

CYP2D6.28

19G>A; 1661G>C; 1704C>G; 2850C>T; 4180G>C

M11

V7M; Q151E; R296C; S486T

CYP2D6*29

CYP2D6.29

1659G>A; 1661G>C; 2850C>T; 3183G>A; 4180G>C

M13

V136M; R296C; V338M; S486T

CYP2D6*30

CYP2D6.30

1661G>C; 1863_1864insTTTCGCCCC; 2850C>T; 4180G>C

M15

174_175insFRP; R296C; S486T

CYP2D6*31

CYP2D6.31

-1770G>A; -1584C>G; -1253A>G;-740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 2850C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4042G>A; 4180G>C; 4481G>A

M20

R296C; R440H; S486T

CYP2D6*32

CYP2D6.32

1661G>C; 2850C>T; 3853G>A; 4180G>C

M19

R296C; E410K; S486T

CYP2D6*33

CYP2D6.33

2483G>T

CYP2D6*1C

A237S

CYP2D6*34

CYP2D6.34

2850C>T

CYP2D6*1D

R296C

CYP2D6*2B

V11M; R296C; S486T

CYP2D6*35

CYP2D6.35

-1584C>G; 31G>A; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

CYP2D6*35X2

CYP2D6.35

31G>A; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

CYP2D6*36 Dupl. o tandem

CYP2D6.36

-1426C>T; -1237_-1236insA; -1235A>G;-1000G>A; 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; conversión a CYP2D7 en exon 9; 4180G>C

CYP2D6*36

CYP2D6.36

-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 843T>G; 1039C>T; 1661G>C; 2097A>G; 3384A>C; 3582A>G; conversión a CYP2D7 en exon 9; 4180G>C

CYP2D6*37

CYP2D6.37

CYP2D6Ch2

Normal (b, dx) Baja

Baja

Normal (s) Normal (s)

V11M; R296C; S486T

Alta

P34S; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

Insignificante (d)

Insignificante (b)

P34S; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

Insignificante (d)

Insignificante (b, dx)

100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 1943G>A; 4180G>C

CYP2D6*10D

P34S; R201H; S486T

2587_2590delGACT

271Frameshift

Ninguna

CYP2D6*39

CYP2D6.39

1661G>C; 4180G>C

S486T

CYP2D6*40

CYP2D6.40

1023C>T; 1661G>C; 1863_1864ins(TTT CGC CCC)2; 2850C>T; 4180G>C

T107I; 174_175ins(FRP)2; R296C; S486T

Ninguna (dx)

CYP2D6*41

CYP2D6.2

-1584C; -1235A>G;-740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 1661G>C; 2850C>T; 2988G>A; 4180G>C

R296C; defecto splicing; S486T

Baja (s)

CYP2D6*42

CYP2D6.42

-1584C; 1661G>C; 2850C>T; 3259_3260insGT; 4180G>C

R296C; 365Frameshift

Ninguna (dx)

R28C

CYP2D6*24

CYP2D6*38

Ninguna (b, dx)

Ninguna (d, dx)

CYP2D6*19

CYP2D6*21B

In vitro

Normal (b, dx)

Baja

CYP2D6*43

CYP2D6.43

77G>A

CYP2D6*44

CYP2D6.44

82C>T;2950G>C

Defecto splicing

R26H

CYP2D6*45ª

CYP2D6.45

-1601_-1600GA>TT; -1584C; -1238_-1237delAA; -1094_-1093insA; -1011T>C; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 1716G>A; 2129A>C; 2575C>A; 2661G>A; 2850C>T; 3254T>C; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

E155K; R296C; S486T

CYP2D6*45B

CYP2D6.45

-1584C; -1543G>A; -1298G>A; -1235A>G; -1094_-1093insA; -740C>T; -695_-692delTGTG; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 1716G>A; 2575C>A; 2661G>A; 2850C>T; 3254T>C; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

E155K; R296C; S486T

CYP2D6*46

CYP2D6.46

-1584C; -1543G>A; -1298G>A; -1235A>G; -740C>T; 77G>A; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 1716G>A; 2575C>A; 2661G>A; 2850C>T; 3030G>G/A*; 3254T>C; 3384A>C; 3491G>A; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

R26H; E155K; R296C; S486T

CYP2D6*47

CYP2D6.47

-1426C>T; -1235A>G;-1000G>A; 73C<T; 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 4180G>C

R25W; P34S; S486T

Insignificante (b, dx)

CYP2D6*48

CYP2D6.48

972C>T

A90V

Normal (b, dx)

CYP2D6*49

CYP2D6.49

-1426C>T; -1235A>G;-1000G>A; 100C>T; 1039C>T; 1611T>A; 1661G>C; 4180G>C

P34S; F120I; S486T

Baja (b, dx)

CYP2D6*50

CYP2D6.50

1720A>C

E156A

Baja (b, dx)

Ninguna

Continúa 4

Junio 2010

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

Alelo

Proteína

Cambio Nucleotídico

Nombre

Actividad Enzimática

Efecto

In vivo

In vitro

CYP2D6*51

CYP2D6.51

-1584C>G; -1235A>G; -740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 1661G>C; 2850C>T; 3172A>C; 4180G>C

R296C; E334A; S486T

CYP2D6*52

CYP2D6.52

-1426C>T; -1245_-1244insGA; -1235A>G; -1028T>C; -1000G>A; -377A>G; 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 3877G>A; 4180G>C; 4388C>T; 4401C>T

P34S; E418K

CYP2D6*53

CYP2D6.53

1598A>G; 1611T>A; 1617G>T

F120I; A122S

Alta (b, dx)

CYP2D6*54

CYP2D6.54

100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 2556C>T; 4180G>C

P34S; T261I; S486T

Baja (b, dx)

CYP2D6*55

CYP2D6.55

1661G>C; 2850C>T; 3790C>T; 3835A>C; 4180G>C

R296C; K404Q; S486T

Baja (b, dx)

CYP2D6*56

-1584C>G; -1235A>G; -740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 1661G>C; 2850C>T; 3201C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

R296C; R344X

Ninguna

CYP2D6*56B

-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 843T>G; 1039C>T; 1661G>C; 2097A>G; 3201C>T; 3384A>C; 3582A>G, 4180G>C

P34S; R344X

CYP2D6*57 conjuntamente con CYP2D6*10

CYP2D6.57

100C>T; 310G>T; 843T>G; 887C>T; 1039C>T; 1661G>C; 3384A>C; 3582A>G; conversión a CYP2D7 en exon 9; 4180G>C

P34S; R62W; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

CYP2D6*58

CYP2D6.58

-1426C>T; -1235A>G; -740C>T; conversión CYP2D7 en intron 1; 310G>T; 843T>G; 1023C>T; 1661G>T; 1863_1864insTTTCGCCCC; 2850C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

T107I; 174_175insFRP; R296C; S486T

CYP2D6*59

CYP2D6.2

1661G>C; 2291G>A; 2850C>T; 2939G>A; 4180G>C

R296C; S486T

CYP2D6*60

CYP2D6.60

18887insTA; 2303C>T

S183X

CYP2D6*61

CYP2D6.61

conversión a CYP2D7 en exon 9

Insignificante (b, dx)

Baja

P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

CYP2D6*62

CYP2D6.62

4044C>T

R441C

CYP2D6*63

CYP2D6.63

2850C>T; conversión a CYP2D7 en exon 9

R296C; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

CYP2D6*64

CYP2D6.64

-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 843T>G; 1023C>T; 1661G>C; 2097A>G; 3384A>C; 3582A>G; 4180G>C; 4401C>T; 4722T>G

P34S; T107I; S486T

CYP2D6*65

CYP2D6.65

100C>T; 310G>T; 843T>G; 1661G>C; 2850C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C; 4481G>A

P34S; R296C; S486T

CYP2D6*66

CYP2D6.66

Híbrido CYP2D7P/CYP2D6: Exones 1-6 CYP2D7, exones 7-9 CYP2D6

Frameshift

CYP2D6*67

CYP2D6.67

Híbrido CYP2D7P/CYP2D6: Exones 1-5 CYP2D7, exones 6-9 CYP2D6

Frameshift

-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1062A>G; 1661G>C; 2850C>T; 2988G>A; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C; 4401C>T; 4481G>A

P34S; R296C; defecto splicing; S486T

Ninguna

CYP2D6*68 CYP2D6*69 CYP2D6*70

CYP2D6.70

-175G>A; 310G>T; 843T>G; 1608G>A; 1659G>A; 1661G>C; 3183G>A; 3384A>C; 4180G>C; 4722T>G

V119M; V136M; V338M; S486T

CYP2D6*71

CYP2D6.71

-1584C>G; 125G>A; 1494 T>C

G42E

CYP2D6.72

-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 843T>G; 1039C>T; 1661G>C; 2097A>G; 3318G>A; 3384A>C; 3582A>G; 4180G>C; 4401C>T

P34S; E383K; S486T

CYP2D6.75

4045G>T

R441H

CYP2D6*72 CYP2D6*73 CYP2D6*74 CYP2D6*75

Otros SNP [Haplotipo por determinar] -98C>T; -43insG; 1923C>T; 1998T>C; 2303C>T; 2663G>A; 2760T>A; 3408T>C; 3435C>A; 4172C>T 4155C>T

H478Y

1707T>G/C/A

W152G/R/R

1847G>A

G169E

CYP2D7 conversión en intron 4 (2050-2392) 2466T>C

L231P

2606G>A*

E278K

2610A>T*

M279K

1621 G>T

R123L

4057 G>A

G445E

Baja

farmacogenética Tabla 8. Fármacos, productos químicos y agentes xenobióticos relacionados con la actividad metabólica de enzimas codificadas en el gen CYP2D6. Lista General: 1-(2-Metil-4-metoxifenil)-4-((2-hidroxietil)amino)-6-trifluorometoxi-2,3-dihidropirrolo(3,2-c)quinolina; 1-(4-(4-(4-((4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-3-(1-metiletil)-2imidazolidinona; 1,1,1-Tricloro-2-(4-hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)etano; 1,2,3,5-Tetraclorobenceno; 1,2,4-Triclorobenceno; 1,4-Dihidropiridina calcio antagonistas; 1,4-Naftoquinona; 1,7-Dimetilxantina; 1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]2-[(3R)-3-piperidinil]-1H-bencimidazol; 1-Aminobenzotriazol; 1-Fenilazo-2-naftol; 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP); 1-Metiloxi-4-sulfona-benceno; 1-Naftol; 2-Anisidina; 2-Diclorobenceno; 2-Dietilaminoetil-2,2difenilvalerato-hidrocloruro (SKF525A); 2-Fenil-2-(1-piperidinil)propano (PPP); 3-(2-(4-(3-Cloro-2-metilfenil)1-piperazinil)etil)5,6-dimetoxi-1-(4-imidazolilmetil)-1H-indazol dihidrocloruro 3,5 hidrato (DY-9760e); 3,4-Metilenedioximetanfetamina; 3',4'-Metilenedioxi-α-pirrolidinopropiofenona (MDPPP); 3-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-{4-[4-(quinolin-2-il)piperazin-1-il]-butil}quinazolin-4(3H)-ona (TZB-30878); 3-Metoximorfina; 4-(N-metil-N-nitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona; 4',4''dicl BZT; 4-Diclorobenceno; 4-Ipomeanol; 4-Metiltioanfetamina; 4'-Metil-α-pirrolidinobutirofenona; 4'-Metoxi-α-pirrolidinopropiofenona (MOPPP); 5-(4-(3-(4-Ciclohexil-2-propilfenoxi)propoxi)fenil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona; 5-Metoxi-N,Ndiisopropiltriptamina; 5-Metoxitriptamina (5-MT); 6-Aminobenzo[c]fenantridinas; 7-Benziloxi-4-trifluorometilcumarina (BFC); 8-Fenilteofilina; 9-(4'-Aminofenil)-9H-pirido(3,4-b)indol; 17α-Etinil estradiol; Acetaminofén; Ácido acetilsalicílico; Ácido cinámico; Ácido esteárico; Ácido mefenámico; Ácido palmítico; Ácido perfluorooctanoico; Ácido úsnico; Ácido valproico; Ácidos grasos poliinsaturados; Adinazolam; Agonistas dopaminérgicos; Agonistas muscarínicos; Ajmalicina; Almotriptán; Alprazolam; Alprenolol; AMD070; Amiodarona; Amitriptilina; Amodiaquina; Amoxapina; Analgésicos; Análogos de clorobenztropina; Anfetaminas; Anilina; Ansiolíticos; Antagonistas adenosínicos A2A; Antagonistas de receptores de angiotensina-II; Antagonistas del calcio; Antagonistas histamínicos H1; Anticonceptivos orales; Antidepresivos; Antiepilépticos; Antifungales; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs); Antiparasitarios; Antipsicóticos; Antofloxacino; Aprepitant; Arilpiperazina; Aripiprazol; Aroclor 1254; Artemisinina; Aspirina; Atomoxetina; Atorvastatina; Azatioprina; Azelastina; Barnidipino; Benceno; Bencilpiperazina; Benidipino; Benztropina; beta-Bloqueantes; beta-Carbolinas; Bisfenol A; Bisoprolol; Bortezomib; Bufuralol; Bunitrolol; Bupivacaína; Buprenorfina; Bupropión; Buspirona; Cafeína; Cannabidiol; Carbamazepina; Carteolol; Carvedilol; Cefalosporinas; Celecoxib; Celsior; Cerivastatina; Cevimelina; Cibenzolina (Cifenlina); Ciclizina; Ciclobenzaprina; Ciclodextrinas; Ciclofosfamida; Cicloguanil; Ciclosporina; Cilostazol; Cimetidina; Cinacalcet; Cisaprida; cis-Tiotixeno; Citalopram; Clemastina; Clomifeno; Clomipramina; Clorfeniramina; Clorofenilpiperazina; Cloroquina; Clorpirifos; Clorpromazina; Clozapina; Cocaína; Codeína; Complejos de platino; Criptotanshinona; Curcumina; Dapsona; Darifenacina; Dasatinib; Debrisoquina; DEET; Delavirdina; Deprenilo; Deramciclano; Derivados de 2,5-dimetoxianfetamina; Desipramina; Desloratadina; Desmetilamodiaquina; Desmetilcitalopram; Desvenlafaxina; Dexametasona; Dexfenfluramina; Dextroanfetamina; Dextrometorfano; Dextrorfano; Diazinón; Diclofenaco; Difenhidramina; Diltiazem; Dimemorfan; Dimetil-4,4'-dimetoxi-5,6,5',6'-dimetilenodioxibifenil-2,2'-dicarboxilato; Dimetil benzoilfenilurea; Disolventes orgánicos; Disopiramida; Disulfiram; Docetaxel; Dofetilida; Dolasetrón; Domperidona; Donepezilo; Doxepina; Doxorubicina; DRF-4367; Duloxetina; Efavirenz; Eletriptán; Encainida; Enfuvirtida; Epinastina; Eritromicina; Escitalopram; Esomeprazol; Esparteína; Estatinas; Estazolam; Estiripentol; Estrógenos; Etanol; Etodolac; Extractos vegetales; Ezlopitant; Factores nutricionales; Febuxostato; Fenacetina; Fenantreno; Fenciclidina; Fenetil isotiocianato (PEITC); Fenfluramina; Fenformina; Fenitoína; Fenobarbital; Fenoprofeno; Fenproporex; Ferroquina; Fesoterodina; Flavonoides; Flavopiridol; Flecaínida; Flufenazina; Fluorofenilpiperazina; Fluoxetina; Flurbiprofeno; Fluvastatina; Fluvoxamina; Fondaparinux sódico; GA2-50; Galantamina; Gallopamil; gama-Orizanol; GBR-12935; Gefitinib; Gemfibrozilo; Gepirona; Glibenclamida; Glicazida; Halofantrina; Haloperidol; Hidrocodona; Hidroxiurea; Hidroxizina; Hipnosedantes; Hormona de crecimiento; Ibogaína; Ibuprofeno; Imatinib; Imipramina; IN-1130; Indiplón; Indolalquilaminas; Indolina; Indometacina; Inductores de enzimas; Inhibidores de acetilcolinesterasa; Inhibidores de la bomba de protones; Interferones; Irbesartán; Irinotecán; Isoniazida; Itraconazol; Ketamina; Ketobemidona; Ketoconazol; Ketoprofeno; Ketorolaco; L-754394; Lansoprazol; Lasofoxifeno; Levetiracetam; Levomepromazina; Lidocaína; Lisdexanfetamina dimesilato; Loperamida; Loratadina; Losartán; Lovastatina; Manidipino; Maprotilina; Maribavir; Medroxiprogesterona; Mefenitoína; Mefobarbital; Meloxicam; Melperona (Metilperona); Meperidina; Mepiramina; Mequitazina; Mercaptopurina; Mestranol; Metadona; Metanol; Metilbencilpiperazina; Metilendioxibencilpiperazina; Metilendioximetanfetamina; Metilendioxifenílicos; Metoclopramida; Metoprolol; Metoxianfetamina; Metoxicloro; Metoxifenilpiperazina; Metoxilamina; Mexiletina; Mianserina; Mibefradil; Miconazol; Midazolam; Midodrina; Miel; Milnaciprán; Minaprina; Mipomersen; Mirtazapina; Mitoxantrona; Moclobemida; Modafinilo; Morfina; Motesanib; (-)-N-3-Bencil-fenobarbital (NBPB); N-(3-Cloro-4-morfolin-4-il)fenil-N'-hidroxi-imido formamida; N,N-Dietil-2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etanamina hidrocloruro (DPPE); N,N-Dietil-3hidroximetilbenzamida; Nabumetona; Naltrexona; Naproxeno; NE-100; Nebivolol; Nefazodona; Nelfinavir; Neuroesteroides; Nevirapina; Nicardipina; Nicotina; Nilotinib; Nilvadipina; N-Metil,N-propargil-2-feniletilamina (MPPE); N-Metil-3,4metilenedioxianfetamina; N-metil-benzodioxolil-butanamina (MBDB); N-Metil-N-benzilnitrosamina; N-Nitrosobencilmetilamina (NBzMA); N-nitrosodialquilaminas; Nonilfenol; Norbuprenorfina; Norharman; Norlevorfanol; Nortriptilina; Olanzapina; Olivacina; Omeprazol; Ondansetrón; Opioides; Oxaprozina; Oxatomida; Oxazepam; Oxcarbazepina; Oxibutinina; Oxicodona; Ozagrel; Paclitaxel; Pactimibe; Paliperidona; Pantoprazol; Paratión; Paroxetina; Pentaclorobenceno; Perazina; Perfenazina; Perhexilina; Perospirona; Pesticidas organofosforados; Pesticidas; Pilocarpina; Pimozida; Pinolina; Pioglitazona; Piperazinas; Pirantel; Pireno; Piroxicam; Plantas medicinales; PLD118; PNU-96391; Posaconazol; Pranidipina; Pranlukast; Prasugrel; Pravastatina; Primaquina; Proadifeno; Probucol; Procainamida; Proguanil; Promazina; Prometazina; Propafenona; Propoxifeno; Propranolol; Proteínas séricas; Protriptilina; Quercetina; Quetiapina; Quinidina; Quinina; R-125528; R126638; Rabeprazol; Raloxifeno; Ranitidina; Ranolazina; Rasagilina; Reboxetina; Repinotán; Resveratrol; Ribavirina; Rifampicina; Rifampina; Risperidona; Ritonavir; Ro 03-7410; Rofecoxib; Romidepsina; Rosiglitazona; Rosuvastatina; Ruboxistaurina; Rutaecarpina; (S,S)-3-[3-(Metilsulfonil)fenil]-1-propilpiperidina hidrocloruro [(-)-OSU6162]; S-Metoprolol; Safrol; Sarizotan; Selegilina; Serpentina (alcaloide); Sertralina; Sibutramina; Silibina; Silibinina; Simvastatina; Sinomenina; Sirolimús; SKF-525A; Somatostatina (análogos); Stiripentol; Sulconazol; Sulpirida; Tacrina; Tamoxifeno; Tamsulosina; Tandospirona; Tanshinona; Tegafur; Tegaserod; Telitromicina; Tensirolimús; Teofilina; Terbinafina; Terfenadina; Terodilina; Tetrahidrocannabinol; Tiazolidinedionas; Ticlopidina; Timolol; Tioridazina; Tiospirona; Tiotropio; Tipranavir; Tolbutamida; Tolterodina; Tolueno; Toremifeno; Tramadol; Tranilcipromina; trans-1,2-Dihidro-1,2-naftalen-diol; Traxoprodil; Trazodona; Tretinoína; Triamtereno; Trietilenotiofosforamida; Trifluorometilfenilpiperazina; Trimipramina; Tripelenamina; Troglitazona; Trospio (cloruro); V11294; Valdecoxib; Valsartán; Vanoxerina; Venlafaxina; Vinblastina; Vinorelbina; Warfarina; Xenobióticos; XK469; YM17E; YM758; Yohimbina; Zafirlukast; Zaleplón; Zidovudina; Zileutón; Ziprasidona; Zolpidem; Zopiclona; Zuclopentixol.

Sustratos: 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP); 4’,4’’-dicl BZT; 5-Metoxitriptamina (5-MT); Alprenolol; Amitriptilina; Anfetaminas; Aripiprazol; Atomoxetina; Azelastina; Benztropina; beta-Carbolinas; Bufuralol; Bunitrolol; Cafeína; Carvedilol; Cevimelina; Cibenzolina (Cifenlina); Ciclobenzaprina; Citalopram; Clomifeno; Clomipramina; Clorfeniramina; Cloroquina; Clorpromazina; Clozapina; Codeína; Debrisoquina; Delavirdina; Desipramina; Dexfenfluramina; Dextrometorfano; Difenhidramina; Diltiazem; Dimemorfan; Dimetil benzoilfenilurea; Donepezilo; Doxepina; DRF-4367; Duloxetina; Encainida; Epinastina; Escitalopram; Esparteína; Ezlopitant; Fenacetina; Fenformina; Ferroquina; Fesoterodina; Flecaínida; Fluoxetina; Fluvoxamina; GA2-50; Galantamina; GBR-12935; Gepirona; Glicazida; Haloperidol; Ibogaína; Imipramina; IN-1130; Indometacina; Lidocaína; Loratadina; Lovastatina; Maprotilina; Mequitazina; Metoclopramida; Metoxianfetamina; Mexiletina; Mianserina; Minaprina; Mirtazapina; Morfina; Motesanib; N,N-dietil-2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etanamina hidrocloruro (DPPE); Nabumetona; NE-100; Nebivolol; Nevirapina; N-metil-benzodioxolil-butanamina (MBDB); Nortriptilina; Olanzapina; Ondansetrón; Oxatomida; Oxicodona; Ozagrel; Pactimibe; Paliperidona; Paroxetina; Perfenazina; Perhexilina; Pesticidas; Pinolina; Pioglitazona; PNU-96391; Pranidipina; Prasugrel; Primaquina; Procainamida; Prometazina; Propafenona; Propranolol; R-125528; Ranolazina; Risperidona; Ritonavir; (S,S)-3-[3-(Metilsulfonil)fenil]-1-propilpiperidina hidrocloruro [(-)-OSU6162]; S-Metoprolol; Simvastatina; Tacrina; Tamoxifeno; Tamsulosina; Tandospirona; Teofilina; Timolol; Tioridazina; Tramadol; Traxoprodil; Trazodona; Trimipramina; Venlafaxina; YM758; Yohimbina; Zolpidem; Zuclopentixol.

Inhibidores: Ácido úsnico; Ácido valproico; Amiodarona; Amodiaquina; Antagonistas Histamínicos H1; Antofloxacino; Artemisinina; Atomoxetina; Atorvastatina; Azelastina; Benzilpiperazina; Bisfenol A; Buprenorfina; Bupropión; Celecoxib; Cerivastatina; Cicloguanil; Ciclosporina; Cimetidina; Cinacalcet; Cisaprida; cis-Tiotixeno; Citalopram; Clemastina; Clomipramina; Clorfeniramina; Clorofenilpiperazina; Cloroquina; Clorpromazina; Clozapina; Cocaína; Criptotanshinona; Curcumina; Delavirdina; Deramciclano; Desmetilamodiaquina; Desvenlafaxina; Dexfenfluramina; Difenhidramina; Disopiramida; Doxepina; Doxorubicina; Duloxetina; Epinastina; Escitalopram; Esomeprazol; Febuxostato; Fenetil isotiocianato (PEITC); Fenfluramina; Flecaínida; Flufenazina; Fluorofenilpiperazina; Fluoxetina; Fluvastatina; Fluvoxamina; Gefitinib; Halofantrina; Haloperidol; Hidrocodona; Hidroxiurea; Hidroxizina; Imatinib; Indiplón; Lansoprazol; Lasofoxifeno; Levomepromazina; Lovastatina; Medroxiprogesterona; Melperona (Metilperona); Mepiramina; Metadona; Metilbencilpiperazina; Metilendioxibencilpiperazina; Metilendioxifenílicos; Metoclopramida; Mibefradil; Miconazol; Midodrina; Moclobemida; Nefazodona; Nelfinavir; Nicardipina; Nilotinib; Nonilfenol; Norbuprenorfina; Omeprazol; Oxatomida; Oxibutinina; Pantoprazol; Paroxetina; Perfenazina; Pilocarpina; Pimozida; Proadifeno; Proguanil; Prometazina; Propafenona; Propoxifeno; Propranolol; Quinidina; Ranitidina; Reboxetina; Risperidona; Ritonavir; Rutaecarpina; Sertralina; Silibina; Simvastatina; Sirolimús; Stiripentol; Sulconazol; Tanshinona; Tensirolimús; Terbinafina; Terfenadina; Ticlopidina; Tioridazina; Tipranavir; Tranilcipromina; Tripelenamina; Trospio (cloruro); Valdecoxib; Zafirlukast; Zileutón; Ziprasidona

Inductores Aroclor 1254; Dexametasona; Fenobarbital; Ozagrel; Rifampina.

Tabla 9. Variantes alélicas, haplotipos y nomenclatura internacional del gen CYP2C19 Alelo

Cambio nucleotídico

Proteína

cDNA

Gen

Nombre

Efecto

Actividad enzimática In vivo

CYP2C19*1A

CYP2C19.1A

Ninguno

Normal

CYP2C19*1B

CYP2C19.1B

99C>T; 991A>G

99C>T; 80161A>G

I331V

Normal

CYP2C19*1C

CYP2C19.1B

991A>G

80161A>G

I331V

Normal

99C>T; 681G>A; 990C>T; 991A>G

99C>T; 19154G>A; 80160C>T; 80161A>G

m1; m1A

Defecto splicing; I331V

Ninguna

99C>T; 276G>C; 681G>A; 990C>T; 991A>G

99C>T; 12460G>C; 19154G>A; 80160C>T; 80161A>G

m1B

E92D; defecto splicing; I331V

Ninguna

CYP2C19*2C (CYP2C19*21)

99C>T; 481G>C; 681G>A; 990C>T; 991A>G

-98T>C; 99C>T; 12122G>A; 12662A>G; 12834G>C; 19154G>A; 19520A>G; 57740C>G; 79936T>A; 80160C>T; 80161A>G

CYP2C19*3A

636G>A; 991A>G; 1251A>C

17948G>A; 80161A>G; 87313A>C

636G>A;991A>G; 1078G>A; 1251A>C

-889T>G; 12013T>G; 12122G>A; 12306G>A; 13166T>C; 17948G>A; 18911A>G; 80161A>G; 80248G>A; 87313A>C

CYP2C19*2A CYP2C19*2B

CYP2C19*3B (CYP2C19*20)

In vitro Normal

A161P, defecto splicing, I331V m2

W212X; I331V

Ninguna

W212X; D360N; I331V

Continúa 4

Junio 2010

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

Alelo

Cambio nucleotídico

Proteína

CYP2C19*4

cDNA

Gen

Nombre

In vivo

1A>G; 99C>T, 991A>G

1A>G; 99C>T; 80161A>G

m3 m4

CYP2C19*5A

CYP2C19.5A

1297C>T

90033C>T

CYP2C19*5B

CYP2C19.5B

99C>T; 991A>G; 1297C>T

99C>T; 80161A>G; 90033C>T

CYP2C19*6

CYP2C19.6

99C>T; 395G>A; 991A>G

99C>T; 12748G>A; 80161A>G

CYP2C19*7

19294T>A

Actividad enzimática

Efecto

GTG iniciación; I331V

In vitro

Ninguna

R433W

Ninguna

I331V; R433W

Ninguna

R132Q; I331V

Ninguna

Defecto splicing

Ninguna Ninguna

CYP2C19*8

CYP2C19.8

358T>C

12711T>C

W120R

CYP2C19*9

CYP2C19.9

99C>T; 431G>A; 991A>G

99C>T; 12784G>A; 80161A>G

R144H; I331V

Baja Baja

CYP2C19*10

CYP2C19.10

99C>T; 680C>T; 991A>G

99C>T; 19153C>T; 80161A>G

P227L; I331V

CYP2C19*11

CYP2C19.11

99C>T; 449G>A; 991A>G

99C>T; 12802G>A; 80161A>G

R150H; I331V

CYP2C19*12

CYP2C19.12

99C>T; 991A>G; 1473A>C

99C>T; 80161A>G; 90209A>C

I331V; X491C; 26 extra aa

CYP2C19*13

CYP2C19.13

991A>G; 1228C>T

80161A>G; 87290C>T

I331V; R410C

CYP2C19*14

CYP2C19.14

50T>C; 99C>T; 991A>G

50T>C; 99C>T; 80161A>G

L17P; I331V

CYP2C19*15

CYP2C19.15

55A>C; 991A>G

55A>C; 80161A>G

I19L; I331V

CYP2C19*16

CYP2C19.16

1324C>T; 681G>A

90060C>T

R442C

CYP2C19*17

CYP2C19.1

99C>T; 991A>G

-3402C>T; -1041A>G; -806C>T; 99C>T; 80161A>G

I331V

CYP2C19*18

CYP2C19.18

99C>T; 986G>A; 991A>G

99C>T; 80156G>A; 80161A>G; 87106T>C

R329H; I331V

CYP2C19*19

CYP2C19.19

99C>T; 151A>G; 991A>G

99C>T; 151A>G; 80161A>G; 87106T>C

S51G; I331V

CYP2C19*20

Ver CYP2C19*3B

CYP2C19*21

Ver CYP2C19*2C

CYP2C19*22

CYP2C19.22

557G>C; 991A>G

17869G>C; 80161A>G

R186P; I331V

CYP2C19*23

CYP2C19.23

99C>T; 271G>C; 991A>G

99C>T; 12455G>C; 80161A>G

G91R; I331V

CYP2C19*24

CYP2C19.24

99C>T; 991A>G; 1004G>A; 1197A>G

99C>T; 80161A>G; 80174G>A; 87259A>G

I331V; R335Q

CYP2C19*25

CYP2C19.25

99C>T; 991A>G; 1344C>G

99C>T; 80161A>G; 90080C>G

I331V; F448L

Baja

Inestable

Alta

Transcrip. alta

Otros SNP [Haplotipo por determinar] 221T>C; 502T>C; 636G>T/C/A; 337G>A; 905C>G

M74T; F168L; W212C/C/X; V113I; T302R

Tabla 10. Fármacos, productos químicos y agentes xenobióticos relacionados con la actividad metabólica de enzimas codificadas en el gen CYP2C19. Lista General 1-(4-{4-[4-({(2S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-4-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1,3-dioxolan-2-il}metoxi)fenil]piperazin-1-il}fenil)-3-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona; 1,1,1-Tricloro-2-(4-hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)ethano; 1,2,4-Trihidroxi9,10-antracenodiona; 1,4-Naftoquinona; 1,7-Dimetilxantina; 1-Fenilazo-2-naftol; 1-Naftol; 3-(2-(4-(3-Cloro-2-metilfenil)1-piperazinil)etil)5,6-dimetoxi-1-(4-imidazolilmetil)-1H-indazol dihidrocloruro 3,5 hidrato; 3-Keto-desogestrel; 4-(N-metil-N-nitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona; 4-Hidroxiciclofosfamida; 4-Hidroximefenitoína; 4-Ipomeanol; 4-Nitrofenol; 5-(4-(3-(4-Ciclohexil-2-propilfenoxi)propoxi)fenil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona; 7-Etoxi-4-trifluorometilcumarina; 9-(4’-Aminofenil)-9H-pirido(3,4-b)indol; 10,11-Dihidro-10-hidroxicarbamazepina; Abciximab; Acenocumarol; Ácido alfa-linolénico; Ácido araquidónico; Ácido carmínico; Ácido cinámico; Ácido eicosapentaenoico; Ácido esteárico; Ácido linoleico; Ácido palmítico; Ácido ursólico; Ácido valproico; Ácidos docosahexaenoicos; Agonistas muscarínicos; Alizarina; Alprazolam; Ambrisentán; Aminoglutetimida; Amiodarona; Amitriptilina; Amoxicilina; Amprenavir; Anilina; Ansiolíticos; Antidepresivos; Antipsicóticos; Apomorfina; Aprepitant; Arformoterol; Armodafinilo; Aspirina; Atomoxetina; Atorvastatina; Atovacuona; Avasimiba; Azelastina; Barnidipino; Bencidamina; Benidipino; Benzodiazepinas; Benztropina; betaNaftoflavona; Bortezomib; Bosentán; Bufuralol; Bupivacaína; Buprenorfina; Cafeína; Canabidiol; Carbamazepina; Carbofurano; Carisoprodol; Carvedilol; Celsior; Cerivastatina; Ciclodextrinas; Ciclofosfamida; Cicloguanil; Ciclosporina; Cilostazol; Cimetidina; Cisaprida; Citalopram; Claritromicina; Clobazam; Clomipramina; Clopidogrel; Clorocicloguanil; Clorodifenilo; Cloroguanida; Clorpirifos; Clorproguanil; Clorpromazina; Clotrimazol; Clozapina; Colecalciferol; Compuestos organofosforados; Dapsona; Dasatinib; Debrisoquina; Delavirdina; Desipramina; Desmetilclobazam; Desogestrel; Dexametasona; Dextrometorfano; Diazepam; Diazinón; Diclofenaco; Difenhidramina; Dihidrometisticina; Ditiocarb; Doxazosina; Doxepina; Efavirenz; Enfuvirtida; Eptifibatida; Escitalopram; Esomeprazol; Estazolam; Estradiol; Estradiol-17β-3-metil éter; Estrógenos; Etinilestradiol; Etizolam; Etotoína; Etravirina; Extractos vegetales; Famotidina; Felbamato; Fenciclidina; Fenitoína; Fenobarbital; Fenofibrato; Flavocoxid; Fluconazol; Flufenazina; Flunitrazepam; Fluorouracilo; Fluoxetina; Fluvastatina; Fluvoxamina; Formoterol; Fosamprenavir; Fosfenitoína; Gefitinib; Gemfibrozilo; Ginkgo biloba L.; Gliburida; Gliclazida; Glipizida; Glucocorticoides; Haloperidol; Hexobarbital; Ibuprofeno; Ifosfamida; Imatinib; Imipramina; Indinavir; Indometacina; Inhibidores de la bomba de protones; Irinotecán; Isoniazida; Ketoconazol; Lansoprazol; Lapatinib; Leflunomida; Letrozol; Levonorgestrel; Loratadina; Losartán; Lovastatina; Maprotilina; Mefenitoína; Mefobarbital; Melatonina; Meperidina; Mepirodipina; Meprobamato; Metadona; Metiltestosterona; Metimazol; Metisticina; Metoprolol; Metoxicloro; Metoxsalén; Metsuximida; Miconazol; Midazolam; Moclobemida; Modafinilo; N-(3-cloro-4-morfolin-4-il)fenil-N’-hidroxiimida formamida; N-(4-ciano-benzo(b)tiofeno-2-carbonil)guanidina; N,N-Dietil-m-toluamida (DEET); N-3benzilnirvanol; Nabumetona; N-desmetilclobazam; Nelfinavir; N-etil-3-toluamida; Nevirapina; Nicardipino; Nicotina; NADP; Nilutamida; Noretindrona; Norgestimato; Norharman; Nortriptilina; Olanzapina; Olivacina; Omeprazol; Orfenadrina; Oxcarbazepina; Paclitaxel; Pantoprazol; Paratión; Paroxetina; Pentamidina; Perfenazina; Pimozida; Pioglitazona; Pireno; PLD118; Posaconazol; Pranlukast; Prasugrel; Pravastatina; Prazicuantel; Prednisona; Probenecid; Progesterona; Proguanil; Propofol; Propranolol; Quazepam; Quinina; R-138727; R-95913; Rabeprazol; Raloxifeno; Ranitidina; Rifampina; Ritonavir; Romidepsina; Rosiglitazona; Rosuvastatina; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sildenafilo; Simvastatina; Sitaxentán; Stiripentol; Sulconazol; Tacrolimús; Talidomida; Tamoxifeno; Telmisartán; Temazepam; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tetraclorodibenzodioxina; Tetrahidrocanabinol; Ticlopidina; Tienopiridinas; Tinidazol; Tioridazina; Tiotepa; Tirofiban; Tolbutamida; Tolterodina; Topiramato; Toremifeno; Torsemida; Tranilcipromina; trans-1,2-Dihidro-1,2-nafthalenodiol; Tretinoína; Trimipramina; Troglitazona; Valeriana; Valsartán; Venlafaxina; Voriconazol; Warfarina; Xenobióticos; Zafirlukast; Zidovudina; Zolpidem; Zonisamida.

Sustratos Acenocumarol; Ácido valproico; Ambrisentán; Amiodarona; Amitriptilina; Aprepitant; Arformoterol; Atomoxetina; Atovacuona; Azelastina; Bencidamina; Bortezomib; Bupivacaína; Carisoprodol; Carvedilol; Ciclofosfamida; Cilostazol; Cisaprida; Citalopram; Clobazam; Clomipramina; Clopidogrel; Clozapina; Dapsona; Dextrometorfano; Diazepam; Diclofenaco; Difenhidramina; Doxazosina; Doxepina; Escitalopram; Esomeprazol; Estradiol; Estrógenos; Etravirina; Fenitoína; Fenobarbital; Fluoxetina; Formoterol; Fosfenitoína; Gliclazida; Ibuprofeno; Ifosfamida; Imatinib; Imipramina; Indometacina; Lansoprazol; Lapatinib; Leflunomida; Levonorgestrel; Mefobarbital; Meperidina; Meprobamato; Metadona; Metiltestosterona; Metoprolol; Metsuximida; Midazolam; Moclobemida; Nabumetona; Nelfinavir; Nicotina; Nilutamida; Nortriptilina; Omeprazol; Pantoprazol; Pentamidina; Perfenazina; Progesterona; Proguanil; Propanolol; Propofol; Quazepam; Quinina; Rabeprazol; Ranitidina; Selegilina; Sertralina; Talidomida; Temazepam; Terbinafina; Testosterona; Tioridazina; Tolbutamida; Tolterodina; Trimipramina; Venlafaxina; Voriconazol; Warfarina; Zidovudina; Zolpidem; Zonisamida.

Inhibidores Ácido valproico; Amiodarona; Amitriptilina; Amprenavir; Apomorfina; Aprepitant; Armodafinilo; Azelastina; Bortezomib; Buprenorfina; Cimetidina; Citalopram; Clotrimazol; Clozapina; Colecalciferol; Delavirdina; Diazepam; Efavirenz; Esomeprazol; Etotoína; Felbamato; Fenofibrato; Flavocoxid; Fluconazol; Fluoxetina; Fluvoxamina; Fosamprenavir; Gefitinib; Gemfibrozilo; Ibuprofeno; Imipramina; Indinavir; Indometacina; Isoniazida; Ketoconazol; Lansoprazol; Letrozol; Loratadina; Losartán; Mefobarbital; Metimazol; Metoxsalén; Metsuximida; Miconazol; Moclobemida; Modafinilo; Nelfinavir; Nicardipino; Nilutamida; Olanzapina; Omeprazol; Orfenadrina; Oxcarbazepina; Paroxetina; Pentamidina; Pimozida; Pioglitazona; Probenecid; Progesterona; Propofol; Rabeprazol; Rifampin; Ritonavir; Rosiglitazona; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sildenafil; Sitaxentán; Sulconazol; Telmisartán; Ticlopidina; Topiramato; Torsemida; Tranilcipromina; Voriconazol; Warfarina; Zafirlukast.

Inductores Aminoglutetimida; Bosentán; Carbamazepina; Fenitoína; Fosfenitoína; Noretindrona; Prednisona; Valeriana.

farmacogenética Tabla 11. Variantes alélicas, haplotipos y nomenclatura internacional del gen CYP2C9 Alelo

Cambio nucleotídico

Proteína

cDNA

Gen

In vivo

Ninguno

Normal

In vitro

CYP2C9*1A

CYP2C9.1

CYP2C9*1B Probable

CYP2C9.1

-2665_-2664delTG, -1188T>C

CYP2C9*1C Probable

CYP2C9.1

-1188T>C

CYP2C9*1D Probable

CYP2C9.1

CYP2C9*2A Probable

CYP2C9.2

430C>T

-1188T>C, -1096A>G; -620G>T; -485T>A; -484C>A; 3608C>T

R144C

Baja

CYP2C9*2B Probable

CYP2C9.2

430C>T

-2665_-2664delTG, -1188T>C; -1096A>G; -620G>T; -485T>A; -484C>A; 3608C>T

R144C

Baja

CYP2C9*2C Probable

CYP2C9.2

430C>T

-1096A>G; -620G>T; -485T>A; -484C>A; 3608C>T

R144C

CYP2C9*3A Probable

CYP2C9.3

1075A>C

-1911T>C; -1885C>G; -1537G>A; -981G>A; 42614A>C

I359L

Baja

CYP2C9*3B Probable

CYP2C9.3

1075A>C

-1911T>C; -1885C>G; -1537G>A; -1188T>C; -981G>A; 42614A>C

I359L

Baja

CYP2C9*4

CYP2C9.4

1076T>C

42615T>C

I359T

CYP2C9*5

CYP2C9.5

1080C>G

42619C>G

D360E

Baja

818delA

10601delA

273 Frameshift

Ninguna

CYP2C9*6

Ninguno

Actividad enzimática

Efecto

Normal

-2665_-2664delTG

Baja

CYP2C9*7

CYP2C9.7

55C>A

L19I

CYP2C9*8

CYP2C9.8

449G>A

3627G>A

R150H

CYP2C9*9

CYP2C9.9

752A>G

10535A>G

H251R

CYP2C9*10

CYP2C9.10

815A>G

10598A>G

E272G

CYP2C9*11A Probable

CYP2C9.11

1003C>T

42542C>T

R335W

CYP2C9*11B Probable

CYP2C9.11

1003C>T

-2665_-2664delTG; -1188T>C; 42542C>T

R335W

CYP2C9*12

CYP2C9.12

1465C>T

50338C>T

P489S

CYP2C9*13

CYP2C9.13

269T>C

3276T>C

L90P

CYP2C9*14

CYP2C9.14

374G>A

3552G>A

R125H

Baja

CYP2C9*15

CYP2C9.15

485C>A

9100C>A (-1188T>C no descartable)

S162X

Ninguna

CYP2C9*16

CYP2C9.16

895A>G

-1188T>C; 33497A>G

T299A

Baja

CYP2C9*17

CYP2C9.17

1144C>T

42683C>T

P382S

CYP2C9*18

CYP2C9.18

1075A>C; 1190A>C; 1425A>T

-1911T>C; -1885C>G; -1537G>A; -1188T>C; -981G>A; 42614A>C; 47391A>C; 50298A>T

I359L; D397A

CYP2C9*19

CYP2C9.19

1362G>C

-1188T>C; 50235G>C

Q454H

CYP2C9*20

CYP2C9.20

208G>C

-1188T>C; 3215G>C

G70R

CYP2C9*21

CYP2C9.21

89C>T

P30L

CYP2C9*22

CYP2C9.22

121A>G

N41D

CYP2C9*23

CYP2C9.23

226G>A

3233G>A

V76M

CYP2C9*24

CYP2C9.24

1060G>A; 430C>T

42599G>A

E354K

CYP2C9*25

CYP2C9.25

353_362delAGAAATGGAA

3531_3540delAGAAATGGAA

118 Frameshift

Ninguna

CYP2C9*26 Probable

CYP2C9.26

389C>G

1565C>T; -1188T>C; 3567C>G; 3856G>A; 8763C>T; 9032G>C; 10311A>G; 33349A>G; 50056A>T

T130R

Baja

CYP2C9*27 Probable

CYP2C9.27

449G>T

-3089G>A; -2665_-2664delTG; -1188T>C; 3627G>T; 3898C>T; 47639C>T; 50056A>T

R150L

CYP2C9*28

CYP2C9.28

641A>T

9256A>T

Q214L

CYP2C9*29 Probable

CYP2C9.29

835C>A

251T>C; 3411T>C; 33437C>A; 33658A>G; 50056A>T

P279T

CYP2C9*30

CYP2C9.30

1429G>A

50302G>A

A477T

CYP2C9*31

CYP2C9.31

980T>C

42519T>C

I327T

CYP2C9*32

CYP2C9.32

1468G>T

50341G>T

V490F

CYP2C9*33

CYP2C9.33

395G>A

3573G>A

R132Q

CYP2C9*34

CYP2C9.34

1004G>A

42543G>A

R335Q

Baja

Alta

Baja

Baja Baja Baja

Baja

Baja Baja

Baja

Otros SNP [Haplotipo por determinar] 96C>G; 251T>C; 2191T>A; 2340G>A; 2638G>T; 2737T>C; 3162G>C; 3235G>A; 3898C>T; 3924T>C; 4033A>G; 4157C>T; 4309A>G; 4628T>A; 4670G>T; 9032G>C; 9069G>A; 10682T>C; 10787G>A; 10814G>T; 33658A>G; 42469T>C; 42726C>T; 47545A>T; 47593T>C; 50053G>A; 50066G>A; 50081G>C; 50434C>T; 50454C>G; 50566A>G; 50658A>G; 50742T>A; 52104C>A; 52175T>C; 52236C>T; 52319G>C; 53194insTGACAT; 53403C>T; 53498delT; 53538G>C; 53557T>C; -8897C>A; -8553C>A; -8422A>G; -8416T>G; -7419A>G; -7336G>A; -5813A>G; -5661C>A; -5146G>C; -5143A>C; -5140A>T; -4877G>A; -4302C>T; -3597A>G; -3579G>A; -3360T>C 49C>A

L17I

47439T>C

L413P

42612A>G

Y358C

50294A>G

N474S

8C>A

S3Y

1078G>A

D360N

Junio 2010

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

Tabla 12. Fármacos, productos químicos y agentes xenobióticos relacionados con la actividad metabólica de enzimas codificadas en el gen CYP2C9. Lista General 1-(2-Metil-4-metoxifenil)-4-((2-hidroxietil)amino)-6-trifluoromethoxi-2,3-dihidropirrolo(3,2-c)quinolina; 1-(4-(4-(4-((4-(2,4-Difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmethil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-3-(1-metiletil)-2imidazolidinona; 1,1,1-Tricloro-2-(4-hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)ethano; 1,4-Naftoquinona; 1,7-Dimetilxantina; 1-Aminobenzotriazol; 1-Fenilazo-2-naftol; 1-Naftol; 2-(1-Hexiloxietil)-2-devinil pirofeoforbida; 3-(2-(4-(3-Cloro-2-metilfenil)1piperazinil)etil)5,6-dimetoxi-1-(4-imidazolilmetil)-1H-indazol dihidrocloruro 3.5 hidrato; 3-Keto-desogestrel; 4-((4-Bromofenil)-(etoxiimino)metil)-1'-((2,4-dimetil-3-piridinil)carbonil)-4'-metil-1,4'-bipiperidino N-oxido; 4-Hidroxiciclofosfamida; 4'-Hidroxidiclofenaco; 4-Hodroxovalproato; 5-(4-(3-(4-Ciclohexil-2-propilfenoxi)propoxi)fenil)-1,3-oxazolidino-2,4-diona; 5-Hidroxivalproato; 8-Fenilteofilina; 9-(4'-Aminofenil)-9H-pirido(3,4-b)indol; Aceclofenaco; Acenocumarol; Acetaminofén; Acetona; Acetonitrilo; Ácido 2-propil-4-pentenoico; Ácido alfa-linolénico; Ácido araquidónico; Ácido cinámico; Ácido clofíbrico; Ácido eicosapentaenoico; Ácido esteárico; Ácido láurico; Ácido linoleico; Ácido mefenámico; Ácido palmítico; Ácido valproico; Ácidos docosahexaenoicos; AINEs; Alosetrón; Ambrisentán; Amiodarona; Amitriptilina; Amlodipino; Amodiaquina; Amprenavir; Anastrozol; Anilina; Apocarotenal; Apomorfina; Aprepitant; Aspirina; Atazanavir; Atenolol; Atorvastatina; Avasimibe; Azelastina; Barnidipino; Benidipino; Benzbromarona; beta-Caroteno; beta-Naftoflavona; Bilirrubina; Bortezomib; Bosentán; Bufuralol; Bupropión; Cadmio; Cafeína; Canabidiol; Candesartán; Capecitabina; Carbamazepina; Carvedilol; Celecoxib; Celsior; Cerivastatina; Ciclodextrinas; Ciclofosfamida; Ciclosporina; Cimetidina; Cisaprida; Cisplatino; Clomipramina; Clopidogrel; Cloramfenicol; Clorproguanil; Clorpromazina; Clorpropamida; Clotrimazol; Clozapina; Colchicina; Colecalciferol; Cotrimoxazol; Cumarina; Curcumina; Dapsona; Debrisoquina; Delavirdina; Desipramina; Desogestrel; Dexametasona; Dexmedetomidina; Dextrometorfano; Diazepam; Diazinón; Diciclanil; Diclofenaco; Difenhidramina; Dihidrometisticina; Diltiazem; Disulfiram; Dolasetrón; Dorzolamida; Doxepina; Dronabinol; Efavirenz; Entacapona; Eprosartán; Estazolam; Estradiol; Estrógenos conjugados; Etinilestradiol; Etodolaco; Etopósido; Etravirina; Extracto de Ginkgo biloba 761; Extractos vegetales; Felodipino; Fenciclidina; Fenilbutazona; Fenitoína; Fenobarbital; Fenofibrato; Fenprocoumona; Flavocoxid; Fluconazol; Flufenazina; Fluorouracilo; Fluoxetina; Flurbiprofeno; Fluvastatina; Fluvoxamina; Formoterol; Fosamprenavir; Fosfenitoína; Gefitinib; Gemfibrozilo; Gliburida; Gliclazida; Glimepirida; Glipizida; Griseofulvina; Haloperidol; Halotano; Hidroximetiltolbutamida; Hiperforina; Hipericum perforatum L; Hipoglucemiantes; Ibuprofeno; Ifosfamida; Imatinib; Indinavir; Indometacina; Irbesartán; Irinotecán; Isoniazida; Isotretinoína; Itraconazol; Ketamina; Ketobemidona; Ketoconazol; Ketoprofeno; Lansoprazol; Leflunomida; Lidocaína; Lornoxicam; Losartán; Lovastatina; Lumiracoxib; Manidipino; Mefenitoína; Mefobarbital; Meloxicam; Memantina; Mepirodipina; Metadona; Metiltestosterona; Metimazol; Metisticina; Metoxiclor; Metoxsalén; Metronidazol; Miconazol; Midazolam; Mirtazapina; Modafinilo; Montelukast; N-(3-cloro-4-morfolin-4-il) fenil-N'-hidroxiimido formamida; Naproxeno; Nateglinida; Nelfinavir; Nevirapina; Nicardipino; Nicotina; Nicotinamida NADP; Nifedipino; Norharman; Olanzapina; Olivacina; Olmesartán; Omeprazol; Ondansetrón; Orfenadrina; Paclitaxel; Pantoprazol; Paratión; Paroxetina; Perazina; Perfenazina; Pioglitazona; Pireno; Pirimetamina; Piroxicam; Pitavastatina; PLD118; Pranlukast; Prasugrel; Pravastatina; Primidona; Progesterona; Propofol; Propoxifeno; Quinidina; Quinina; Rifampina; Rifapentina; Ritonavir; Romidepsina; Rosiglitazona; Rosuvastatina; Saquinavir; Secobarbital; Selegilina; Sertralina; Sildenafilo; Silibina; Simvastatina; Sitaxentán; Sorafenib; Sulconazol; Sulfadiazina; Sulfafenazol; Sulfametoxazol; Sulfisoxazol; Sulfonilurea; Tamoxifeno; Telmisartán; Temazepam; Tenipósido; Tenoxicam; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tetraclorodibenzodioxina; Tetracloruro de carbono; Tetrahidrocannabinol; Ticlopidina; Ticrinafeno; Tiocoralina; Tioridazina; Tiotepa; Tizanidina; Tolbutamida; Tolterodina; Torasemida; Tranilcipromina; trans-1,2-Dihidro-1,2-naftalenediol; Tretinoína; Triazolam; Trimetoprima; Troglitazona; Valsartán; Venlafaxina; Verapamilo; Voriconazol; Warfarina; Xenobióticos; Zafirlukast; Zidovudina; Zileuton; Zolpidem; Zopiclona.

Sustratos Aceclofenaco; Acenocumarol; Acetaminofén; Ácido mefenámico; Ácido valproico; Alosetrón; Ambrisentán; Amitriptilina; Amodiaquina; Amprenavir; Apomorfina; Aspirina; Bortezomib; Bosentán; Bupropión; Cafeína; Candesartán; Carvedilol; Celecoxib; Ciclofosfamida; Cisaprida; Clorpropamida; Clozapina; Dapsona; Dextrometorfano; Diazepam; Diclofenaco; Difenhidramina; Diltiazem; Dolasetrón; Dorlozamida; Doxepina; Dronabinol; Estradiol; Estrógenos conjugados; Etodolaco; Etravirina; Fenitoína; Fenobarbital; Fluoxetina; Flurbiprofeno; Fluvastatina; Formoterol; Fosamprenavir; Fosfenitoína; Gliburida; Glicazida; Glimepirida; Glipizida; Halotano; Ibuprofeno; Ifosfamida; Imatinib; Indometacina; Irbesartán; Isotretinoína; Ketamina; Lansoprazol; Lidocaína; Lornoxicam; Losartán; Mefobarbital; Meloxicam; Metadona; Metiltestosterona; Mirtazapina; Montelukast; Naproxeno; Nateglinida; Nelfinavir; Nicardipino; Nicotina; Olmesartán; Omeprazol; Ondansetrón; Paclitaxel; Pantoprazol; Perfenazina; Piroxicam; Progesterona; Propofol; Quinidina; Rosiglitazona; Rosuvastatina; Sertralina; Sildenafilo; Sitaxentán; Sulfadiazina; Sulfisoxazol; Tamoxifeno; Telmisartán; Temazepam; Tenoxicam; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tolbutamida; Tolterodina; Torasemida; Tretinoína; Trimetoprima; Venlafaxina; Verapamilo; Voriconazol; Warfarina; Zafirlukast; Zidovudina; Zileuton; Zolpidem; Zopiclona.

Inhibidores Ácido mefenámico; Ácido valproico; Amiodarona; Amitriptilina; Amlodipino; Anastrozol; Aprepitant; Atazanavir; Azelastina; Bortezomib; Candesartán; Capecitabina; Ciclosporina; Cimetidina; Clopidogrel; Cloramfenicol; Clotrimazol; Clozapina; Colecalciferol; Delavirdina; Dexmedetomidina; Diclofenaco; Diltiazem; Disulfiram; Efavirenz; Entacapona; Eprosartán; Etopósido; Felodipino; Fenofibrato; Flavocoxid; Fluconazol; Flufenazina; Fluorouracilo; Fluoxetina; Flurbiprofeno; Fluvastatina; Fluvoxamina; Gemfibrozilo; Imatinib; Indinavir; Indometacina; Irbesartán; Isoniazida; Ketoconazol; Ketoprofeno; Lansoprazol; Leflunomida; Losartán; Lovastatina; Meloxicam; Memantina; Metimazol; Metoxsalén; Metronidazol; Miconazol; Midazolam; Modafinilo; Montelukast; Nateglinida; Nelfinavir; Nicardipino; Nifedipino; Olanzapina; Omeprazol; Ondansetrón; Orfenadrina; Pantoprazol; Paroxetina; Pioglitazona; Pirimetamina; Piroxicam; Pravastatina; Progesterona; Propofol; Propoxifeno; Quinidina; Quinina; Ritonavir; Rosiglitazona; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sildenafilo; Simvastatina; Sitaxentán; Sorafenib; Sulconazol; Sulfadiazina; Sulfisoxazol; Tamoxifeno; Tenipósido; Ticlopidina; Tioridazina; Tolbutamida; Tranilcipromina; Tretinoína; Triazolam; Trimetoprima; Valsartán; Verapamilo; Voriconazol; Warfarina; Zafirlukast.

Inductores Aprepitant; Bosentán; Carbamazepina; Ciclofosfamida; Colchicina; Dexametasona; Fenitoína; Fenobarbital; Fosfenitoína; Griseofulvina; Hipericum perforatum L; Ifosfamida; Primidona; Rifampina; Rifapentina; Ritonavir; Secobarbital.

Tabla 13. Variantes alélicas, haplotipos y nomenclatura internacional del gen CYP3A4 Cambio nucleotídico

Alelo CYP3A4*1A

Proteína

cDNA CYP3A4.1

Ninguno

Gen

Nombre

Efecto

Actividad enzimática In vivo

Ninguno

Wild-type CYP3A4-V

Normal

CYP3A4*1B

CYP3A4.1

-392A>G

CYP3A4*1C

CYP3A4.1

-444T>G

CYP3A4*1D

CYP3A4.1

-62C>A

CYP3A4*1E

CYP3A4.1

-369T>A

CYP3A4*1F

CYP3A4.1

-747C>G

CYP3A4*1G

CYP3A4.1

20230G>A

CYP3A4*1H

CYP3A4.1

20230G>A; 26206C>A

CYP3A4*1J

CYP3A4.1

6077A>G

CYP3A4*1K

CYP3A4.1

-655A>G

CYP3A4*1L

CYP3A4.1

-630A>G

CYP3A4*1M

CYP3A4.1

-156C>A

CYP3A4*1N

CYP3A4.1

14200T>G

CYP3A4*1P

CYP3A4.1

15727G>A

CYP3A4*1Q

CYP3A4.1

15809T>C

CYP3A4*1R

CYP3A4.1

16775A>G

CYP3A4*1S

CYP3A4.1

17815_17816delAT

CYP3A4*1T

CYP3A4.1

26013T>C

CYP3A4*2

CYP3A4.2

664T>C

15713T>C

S222P

CYP3A4*3

CYP3A4.3

1334T>C

23171T>C

M445T

CYP3A4*4

CYP3A4.4

352A>G

13871A>G

I118V

CYP3A4*5

CYP3A4.5

653C>G

15702C>G

P218R

CYP3A4*6

830_831insA

17661_176622insA

277Frameshift

CYP3A4*7

CYP3A4.7

167G>A

6004G>A

G56D

In vitro Normal

Continúa 4

farmacogenética Cambio nucleotídico

Alelo CYP3A4*8

Proteína

cDNA CYP3A4.8

389G>A

Gen 13908G>A

Nombre

Efecto

Actividad enzimática In vivo

R130Q

In vitro Baja

CYP3A4*9

CYP3A4.9

508G>A

14292G>A

V170I

CYP3A4*10

CYP3A4.10

520G>C

14304G>C

D174H

CYP3A4*11

CYP3A4.11

1088C>T

21867C>T

T363M

Baja

CYP3A4*12

CYP3A4.12

1117C>T

21896C>T

L373F

Baja Baja

CYP3A4*13

CYP3A4.13

1247C>T

22026C>T

P416L

CYP3A4*14

CYP3A4.14

44T>C

44 T>C

L15P

CYP3A4*15A

CYP3A4.15

485G>A

14269G>A

R162Q

CYP3A4*15B

CYP3A4.15

485G>A

-845_-844insATGGAGTGA; -392A>G; 14269G>A

R162Q

CYP3A4*16A

CYP3A4.16

554C>G

15603C>G

T185S

Baja

CYP3A4*16B

CYP3A4.16

554C>G

15603C>G; 20230G>A

T185S

Baja

CYP3A4*17

CYP3A4.17

566T>C

15615T>C

F189S

Baja Alta (t; c; e)

CYP3A4*18A

CYP3A4.18

878T>C

20070T>C

L293P

CYP3A4*18B

CYP3A4.18

878T>C

20070T>C; 20230G>A

L293P

CYP3A4*19

CYP3A4.19

1399C>T

23237C>T; 20230G>A

P467S

CYP3A4*20

1461_1462insA

25889_25890insA

488Frameshift

Baja (m)

Ninguna

6152G>A; 15837T>A; 17128T>G; 17186C>T; 17292C>T; 23081C>T; 25853G>A; 26084T>C; 26418C>T; 26530T>C; 26707delT; 26888A>T 23197_23198insA

453Frameshift

11451A>G

K96E

16898T>G

S252A

23130T>C

I431T

15575T>G

F176V

15717T>G

I223R

Tabla 14. Fármacos, productos químicos y agentes xenobióticos relacionados con la actividad metabólica de enzimas codificadas en el gen CYP3A4. Lista General 3,4-Metilendioximetanfetamina; 6,7-Dihidroxibergamotina; Acetaminofén; Acetazolamida; Ácido valproico y derivados; Agentes antineoplásicos; Albendazol; Alfentanilo; Alfuzosina; Aliskiren; Almotriptán; Alosetrón; Alprazolam; Ambrisentán; Amifostina; Aminofilina; Aminoglutetimida; Amiodarona; Amitriptilina; Amlodipino; Amprenavir; Anastrozol; Anfetamina; Antihistamínicos; Antagonistas del Calcio; Anti-Retrovirales; Anti-Proteinásicos; Antraciclina; Apomorfina; Aprepitant; Argatroban; Aripiprazol; Armodafinilo; Asparaginasa; Astemizol; Atazanavir; Atorvastatina; Atovacuona; Azelastina; Azetazolamida; Azitromicina; Beclometasona; Bencidamina; Benzfetamina; Benzodiazepinas; Betametasona; Bexaroteno; Bezafibrato; Bisoprolol; Bortezomib; Bosentán; Brinzolamida; Bromazepam; Bromocriptina; Brotizolam; Budesónida; Bupivacaína; Buprenorfina; Bupropión; Buspirona; Busulfano; Cafeína; Camomila; Carbamazepina; Carboplatino; Carvedilol; Celecoxib; Cerivastatina; Cetirizina; Cevimelina; Ciclesonida; Ciclobenzaprina; Ciclofosfamida; Ciclosporina; Cilostazol; Cimetidina; Cinacalcet; Ciprofloxacino; Cisaprida; Citalopram; Citarabina; Claritromicina; Clemastina; Clobazam; Clomipramina; Clonazepam; Clopidogrel; Cloramfenicol; Clorazepato; Clordiazepóxido; Clorfeniramina; Cloroquina; Clorpromazina; Clorzoxazona; Clotrimazol; Clozapina; Cocaína; Codeína; Colchicina; Conivaptán; Cortisona; Cumarina; Danazol; Dantroleno; Dapsona; Darifenacina; Darunavir; Dasatinib; Daunorubicina; Debrisoquina; Delavirdina; Desipramina; Dexametasona; Dexmedetomidina; Dextrometorfano; Diazepam; Diclofenaco; Dicloxacilina; Digoxina; Dihidroergotamina; Diltiazem; Dipirona; Disopiramida; Disulfiram; Docetaxel; Dofetilide; Dolasetrón; Domperidona; Donepezilo; Dorzolamida; Doxazosina; Doxepina; Doxiciclina; Doxorubicina; Dutasterida; Ebastina; Echinacea; Efavirenz; Eletriptán; Enalapril; Entacapona; Epipodofilotoxina; Eplerenona; Ergoloides mesilato; Ergonovina; Ergotamina; Eritromicina; Erlotinib; Escitalopram; Esomeprazol; Espiramicina; Estatinas; Estazolam; Estradiol; Estrógenos conjugados; Estropipato; Eszopiclone; Etonogestrel; Etopósido; Etoricoxib; Etosuximida; Etravirina; Exemestano; Felbamato; Felodipino; Fenciclidina; Fenitoína; Fenobarbital; Fenofibrato; Fentanilo; Fexofenadina; Finasterida; Flavocoxid; Flucloxacilina; Fluconazol; Flufenazina; Flunisolida; Fluoxetina; Flurazepam; Flutamida; Fluticasona; Fluvastatina; Fluvoxamina; Fosamprenavir; Galantamina; Gefitinib; Gemfibrozilo; Gliburida; Glucocorticoides; Granisetrón; Griseofulvina; Haloperidol; Halotano; Hesperidina; Hidralazina; Hidrocodona; Hidrocortisona; Hidromorfona; Hipericum perforatum L; Ifosfamida; Imatinib; Imipramina; Indinavir; Interferón alfa; Irbesartán; Irinotecán; Isoniazida; Isosorbida dinitrato; Isosorbida mononitrato; Isotretinoína; Isradipino; Itraconazol; Ivabradina; Ivermectina; Ketamina; Ketoconazol; Lacidipino; Lansoprazol; Lapatinib; Letrozol; Leucovorina; Levobupivacaína; Levonorgestrel; Lidocaína; Lisinopril; Lisurida; Lomustina; Loperamida; Lopinavir; Loprazolam; Loratadina; Lormetazepam; Losartán; Lovastatina; Maraviroc; Medroxiprogesterona; Mefenitoína; Mefloquina; Meloxicam; Meperidina; Mepivacaína; Mercaptopurina; Metadona; Metilergonovina; Metilprednisolona; Metiltestosterona; Metimazol; Metisergida; Metotrexato; Metoxsalén; Metronidazol; Micafungina; Miconazol; Midazolam; Mifepristona; Mirtazapina; Mitoxantrona; Modafinilo; Montelukast; Moricizina; Moxifloxacino; Nabumetona; Nafcilina; Naringenina; Naringina; Nateglinida; Nefazodona; Nelfinavir; Neurolépticos; Nevirapino; Nicardipino; Nicotina; Nifedipino; Nimodipino; Nisoldipino; Nitrendipino; Noretindrona; Norfloxacino; Nortriptilina; Olanzapina; Omeprazol; Ondansetrón; Orfenadrina; Oxcarbazepina; Oxibutinina; Oxicodona; Paclitaxel; Paliperidona; Palonosetrón; Pantoprazol; Paricalcitol; Paroxetina; Pentamidina; Pentobarbital; Perfenazina; Pergolida; Periciazina; Pilocarpina; Pimecrolimús; Pimozida; Pioglitazona; Pipotiazina; Pitavastatina; Posaconazol; Pravastatina; Prazicuantel; Prednisolona; Prednisona; Primaquina; Primidona; Progesterona; Proguanil; Propafenona; Propanolol; Propofol; Propoxifeno; Psicofármacos; Quazepam; Quetiapina; Quinidina; Quinina; Quinupristina; Rabeprazol; Raloxifeno; Ramelteon; Ranolazina; Reboxetina; Repaglinida; Retapamulina; Ribavirina; Rifabutina; Rifampina; Rifapentina; Rifaximina; Risperidona; Ritonavir; Ropinirol; Ropivacaína; Rosuvastatina; Salmeterol; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sevoflurano; Sibutramina; Sildenafilo; Simvastatina; Sirolimús; Sitaglipitina; Sitaxentán; Solifenacina; Sorafenib; Sufentanilo; Sulconazol; Sulfadiazina; Sunitinib; Tacrolimús; Tadalafilo; Tamoxifeno; Tamsulosina; Telitromicina; Temazepam; Temsirolimús; Tenipósido; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tetraciclina; Tetrahidrocannabinol; Tiagabina; Ticlopidina; Tinidazol; Tiotepa; Tiotropio; Tipranavir; Tizanidina; Tolbutamida; Tolterodina; Topiramato; Topotecan; Toremifeno; Tramadol; Tranilcipromina; Trazodona; Triazolam; Trimetoprima; Trimipramina; Valeriana; Vardenafilo; Venlafaxina; Verapamilo; Vinblastina; Vincristina; Vinorelbina; Voriconazol; Warfarina; Xenobióticos; Yohimbina; Zafirlukast; Zaleplón; Zidovudina; Zileuton; Ziprasidona; Zolpidem; Zonisamida; Zopiclona; Zumo de pomelo.

Sustratos Acetaminofén; Albendazol; Alfentanilo; Alfuzosina; Aliskirén; Almotriptán; Alosetrón; Alprazolam; Ambrisentán; Aminofilina; Amiodarona; Amitriptilina; Amlodipino; Amprenavir; Apomorfina; Aprepitant; Argatroban; Aripiprazol; Armodafinilo; Astemizol; Atazanavir; Atorvastatina; Atovacuona; Azelastina; Azitromicina; Beclometasona; Bencidamina; Benzfetamina; Bexaroteno; Bezafibrato; Bisoprolol; Bortezomib; Bosentán; Brinzolamida; Bromazepam; Bromocriptina; Brotizolam; Budesónida; Bupivacaína; Buprenorfina; Bupropión; Buspirona; Busulfano; Cafeína; Carbamazepina; Carvedilol; Celecoxib; Cetirizina; Cevimelina; Clordiazepóxido; Clorfeniramina; Ciclenosida; Ciclobenzaprina; Ciclofosfamida; Ciclosporina; Cilostazol; Cinacalcet; Cisaprida; Citalopram; Claritromicina; Clobazam; Clomipramina; Clonazepam; Clorazepato; Cloroquina; Clorpromazina; Clorzoxazona; Clozapina; Cocaína; Codeína; Colchicina; Conivaptán; Cortisona; Dantroleno; Dapsona; Darifenacina; Darunavir; Dasatinib; Delavirdina; Dexametasona; Dextrometorfano; Diazepam; Diclofenaco; Digoxina; Dihidroergotamina; Diltiazem; Disulfiram; Docetaxel; Dofetilide; Dolasetrón; Domperidona; Donezepilo; Dorzolamida; Doxazosina; Doxepina; Doxorubicina; Dutasteride; Ebastina; Echinacea; Efavirenz; Eletriptán; Enalapril; Eplerenona; Ergoloides mesilato; Ergonovina; Ergotamina; Eritromicina; Erlotinib; Escitalopram; Esomeprazol; Espiramicina; Estazolam; Estradiol; Estrógenos conjugados; Eszopiclona; Etonogestrel; Etopósido; Etoricoxib; Etosuximida; Etravirina; Exemestano; Felbamato; Felodipino; Fenitoína; Fenofibrato; Fentanilo; Fexofenadina; Finasterida; Flunisolida; Fluoxetina; Flurazepam; Flutamida; Fluticasona; Fluvastatina; Galantamina; Gefitinib; Gemfibrozilo; Granisetrón; Haloperidol; Halotano; Hidrocodona; Hidrocortisona; Hidromorfona; Ifosfamida; Imatinib; Imipramina; Indinavir; Irinotecán; Isosorbida dinitrato; Isotretinoína; Isradipino; Itraconazol; Ivabradina; Ivermectina; Ketamina; Ketoconazol; Lacidipino; Lansoprazol; Lapatinib; Letrozol; Levobupivacaína; Levonorgestrel; Lidocaína; Lisinopril; Lisurida; Loperamida; Lopinavir; Loprazolam; Loratadina; Lormetazepam; Losartán; Lovastatina; Maraviroc; Medroxiprogesterona; Mefloquina; Meloxicam; Meperidina; Mepivacaína; Metadona; Metilergonovina; Metilprednisolona; Metiltestosterona; Metisergida; Micafungina; Miconazol; Midazolam; Mifepristona; Mirtazapina; Modafinilo; Montelukast; Moricizina; Nabumetona; Nateglinida; Nefazodona; Nelfinavir; Nevirapino; Nicardipino; Nicotina; Nifedipino; Nimodipino; Nisoldipino; Nitrendipino; Noretindrona; Nortriptilina; Omeprazol; Ondansetrón; Orfenadrina; Oxibutinina; Oxicodona; Paclitaxel; Paliperidona; Palonosetrón; Pantoprazol; Paricalcitol; Perfenazina; Pergolida; Periciazina; Pimecrolimús; Pimozida; Pioglitazona; Pipotiazina; Pravastatina; Prazicuantel; Prednisolona; Prednisona; Primaquina; Progesterona; Proguanil; Propafenona; Propanolol; Propofol; Quazepam; Quetiapina; Quinidina; Quinina; Rabeprazol; Raloxifeno; Ramelteon; Ranolazina; Reboxetina; Repaglinida; Retapamulina; Rifabutina; Risperidona; Ritonavir; Ropinirol; Ropivacaína; Rosuvastatina; Salmeterol; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sevoflurano; Sibutramina; Sildenafilo; Simvastatina; Sirolimús; Sitagliptina; Sitaxentán; Solifenacina; Sorafenib; Sufentanilo; Sulfadiazina; Sunitinib; Tacrolimús; Tadalafilo; Tamoxifeno; Tamsulosina; Telitromicina; Temazepam; Temsirolimús; Tenipósido; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tetraciclina; Tiagabina; Ticlopidina; Tinidazol; Tiotropio; Tipranavir; Tolterodina; Toremifeno; Tramadol; Trazodona; Triazolam; Trimetoprima; Trimipramina; Vardenafilo; Venlafaxina; Verapamilo; Vinblastina; Vincristina; Vinorelbina; Voriconazol; Warfarina; Yohimbina; Zaleplón; Zidovudina; Zileuton; Ziprasidona; Zolpidem; Zonisamida; Zopiclona.

Continúa 4

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Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

Inhibidores Acetaminofén; Acetazolamida; Ácido valproico; Amiodarona; Amlodipino; Amprenavir; Anastrozol; Anfetamina; Apomorfina; Aprepitant; Atazanavir; Atorvastatina; Azelastina; Azitromicina; Betametasona; Bortezomib; Bromocriptina; Cafeína; Ciclofosfamida; Ciclosporina; Cimetidina; Ciprofloxacino; Cisaprida; Claritromicina; Clemastina; Cloramfenicol; Clorzoxazona; Clotrimazol; Clozapina; Cocaína; Conivaptán; Danazol; Darifenacina; Dasatinib; Delavirdina; Desipramina; Dexmedetomidina; Diazepam; Diclofenaco; Dihidroergotamina; Diltiazem; Disulfiran; Docetaxel; Doxorubicina; Efavirenz; Entacapona; Eritromicina; Etopósido; Felodipino; Fentanilo; Flavocoxid; Fluconazol; Fluoxetina; Fluvastatina; Fluvoxamina; Gliburida; Haloperidol; Hidralazina; Ifosfamida; Imatinib; Indinavir; Irbesartán; Isoniazida; Isradipino; Itraconazol; Ketoconazol; Lansoprazol; Lidocaína; Lomustina; Losartán; Lovastatina; Mefloquina; Metadona; Metilprednisolona; Metimazol; Metoxsalén; Metronidazol; Micafungina; Miconazol; Midazolam; Mifepristona; Mirtazapina; Mitoxantrona; Modafinilo; Nefazodona; Nevirapino; Nicardipino; Nifedipino; Nisoldipino; Nitrendipino; Norfloxacino; Olanzapina; Omeprazol; Orfenadrina; Oxibutinina; Pantoprazol; Paroxetina; Pentamidina; Pilocarpina; Pimozida; Posaconazol; Pravastatina; Prednisolona; Primaquina; Progesterona; Propofol; Propoxifeno; Quinidina; Quinina; Quinupristina; Rabeprazol; Ranolazina; Reboxetina; Risperidona; Ritonavir; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sildenafilo; Sirolimús; Sitaxentán; Sulconazol; Tacrolimús; Tamoxifeno; Telitromicina; Temsirolimús; Tenipósido; Testosterona; Tetraciclina; Ticlopidina; Tranilcipromina; Trazodona; Venlafaxina; Verapamilo; Vinblastina; Vincristina; Vinorelbina; Voriconazol; Zafirlukast; Ziprasidona.

Inductores Aminoglutetimida; Aprepitant; Armodafinilo; Bexaroteno; Bosentán; Carbamazepina; Colchicina; Dexametasona; Dicloxacilina; Dipirona; Efavirenz; Estradiol; Estrógenos conjugados; Etravirina; Fenitoína; Fenobarbital; Flucloxacilina; Griseofulvina; Hipericum perforatum L; Medroxiprogesterona; Modafinilo; Moricizina; Nafcilina; Nevirapino; Oxcarbazepina; Paclitaxel; Pentobarbital; Pioglitazona; Prednisona; Primidona; Rifabutina; Rifampina; Rifapentina; Rifaximina; Ritonavir; Terbinafina; Topiramato; Valeriana.

ciencia

ver con el cerebro Pablo Carnota. Departamento de Neuro-Oftalmología. Centro Médico EuroEspes. Bergondo, Coruña.

a Neuro-Oftalmología es una especialidad médica a caballo entre la oftalmología y la neurología. Trata del estudio de la fisiología y patología de aquellos elementos del sistema nervioso central y periférico que forman parte del sistema visual. Comprende, por tanto, amplias áreas de estudio que incluyen el nervio óptico, la vía visual (formada por las neuronas que viajan desde el nervio óptico a través de los hemisferios cerebrales hasta la corteza cerebral occipital), las pupilas, los nervios craneales oculomotores y los centros supranucleares de la mirada conjugada (aquellos que nos permiten mover los ojos conjuntamente y de manera coherente). Sin embargo, nuestro país no cuenta con un programa de especialización en este campo y son oftalmólogos y neurólogos los que se disputan este territorio que, como su nombre indica, pertenece a ambos.

Ver con el cerebro

Los rayos luminosos atraviesan los llamados medios transparentes del ojo (córnea, humor acuoso, cristalino y humor vítreo) para enfocarse en la retina (Fig. 1). Allí estimulan los fotorreceptores, de los que existen dos tipos: los conos, responsables de la visión en condiciones de buena luminosidad, que nos permiten la visión de los colores; y los bastones, que hacen posible la visión en condiciones de baja luminosidad a costa de ver solamente en blanco y negro. En los fotoreceptores se produce el importante fenómeno de la transducción: la transformación de una señal lumínica (el objeto que estamos viendo) en una señal eléctrica que va a ser transmitida hasta la corteza cerebral. Por lo tanto, la retina es la encargada de registrar las imágenes que enJunio 2010

Neuro-Oftalmología, ver con el cerebro

tran en el ojo; pero es el cerebro el responsable de integrar estas imágenes. También es evidente que el proceso perceptivo de la visión posee más cualidades que el mero hecho de registrar imágenes: el contraste, el movimiento, la visión en tres dimensiones… todo esto lo podemos percibir gracias a diversas estructuras cerebrales. No sería incorrecto decir que vemos con el cerebro más que con el ojo. Esto se entiende mejor con un ejemplo: si cerramos los ojos somos capaces de evocar imágenes (la cara de una persona, un paisaje) que en ese momento no estamos viendo. ¡Incluso podemos “ver” personas u objetos que no existen!

“La retina registra las imágenes que entran en el ojo pero es el cerebro el responsable de integrarlas” La agudeza visual

Fig. 1 Los medios transparentes del ojo son la córnea, el humor acuoso que rellena la cámara anterior y posterior, el cristalino y el humor vítreo. Permiten enfocar los rayos de luz en la retina, principalmente en la mácula y en el centro de ésta, la fóvea.

Se calcula que hasta en un 70% de las enfermedades neurológicas existe algún grado de afectación del sistema visual. Por ejemplo, en pacientes con esclerosis múltiple el evento neurológico más frecuente es la neuritis óptica, un proceso inflamatorio del nervio óptico que cursa con pérdida de visión que puede ser parcialmente irreversible. De hecho se estima que uno de cada tres pacientes con una neuritis óptica desarrollará esclerosis múltiple en los siguientes 5 años1. Vemos cómo a partir de un síntoma que parece originarse de forma local en el ojo (la pérdida de visión) podemos llegar a diagnosticar enfermedades sistémicas tan incapacitantes como la esclerosis múltiple. Cuando un oftalmólogo está ante un paciente con sospecha de

neuritis óptica, debe poner en marcha un protocolo diagnóstico (que incluye la evaluación del paciente por parte de un neurólogo y la realización de una resonancia magnética) encaminado a descartar la esclerosis múltiple. De esta forma puede hacerse un diagnóstico precoz de la enfermedad e instaurar un tratamiento que permita frenar la progresión de la patología2. Los pacientes con factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia y tabaquismo) puede tener afectación en prácticamente cualquier órgano del cuerpo y el ojo no es una excepción. Así sabemos que el principal factor de riesgo para sufrir una neuropatía óptica isquémica (un “infarto” del nervio óptico) es la hipertensión arterial. Una tensión arterial alta favorece la formación de placas de ateroma en el interior de las arterias de grande, mediano y pequeño calibre. Estas placas pueden trombosarse, ocluyendo el vaso de forma repentina y dando lugar al episodio isquémico correspondiente (infarto de miocardio, infarto cerebral, etc.). Esto es lo que ocurre en las oclusiones arteriales de la retina (Fig. 2). Sin embargo, este no es el mecanismo por el que la hipertensión arterial actúa en los vasos del nervio óptico. En estos pacientes lo que ocurre es una hipotensión severa nocturna que disminuye el flujo sanguíneo a través de unas arterias que ya están estrechadas por la hipertensión3,4. Esta falta de aporte sanguíneo al nervio óptico es lo que provoca su infarto. Esto se descubrió tras constatarse que los pacientes hipertensos que tomaban la medicación hipotensora antes de dormir (lo que agravaba la hipotensión nocturna) eran más propensos a tener estos infartos del nervio óptico que aquellos que tomaban la medicación por la mañana. A partir de este hallazgo se empezó a recomendar a los pacientes hipertensos que tomasen su medicación por la mañana y no por la noche. El ojo, junto con el cerebro, el corazón y el riñón, es uno de los llamados órganos diana de la diabetes mellitus (Fig. 3). Los pacientes diabéticos de largo tiempo de evolución y, sobre todo, con mal control de los niveles de azúcar en sangre (glucemia), pueden llegar a desarrollar una retinopatía diabética tan avanzada que los deje prácticamente sin visión. El oftalmólogo cuenta con varias armas para prevenir esta pérdida de visión como son el láser, las inyecciones de fármacos intravítreos o la cirugía de retina; pero, a pesar de todos los avances médicos y tecnológicos conseguidos en los últimos años, se sabe que la mejor forma de prevención es el control de la glucemia por parte del paciente. De hecho, una de las formas de evaluar la evolución de un paciente diabético es realizando un examen del fondo de ojo de forma periódica.

ciencia

El campo visual

Además de la pérdida de visión, existe otro síntoma visual muy común en pacientes con enfermedades neurológicas: la pérdida de campo de visión. Como se ha mencionado anteriormente, las fibras nerviosas responsables de la visión parten de los nervios ópticos, en la parte anterior del cerebro, y atraviesan los lóbulos parietal y temporal en forma de radiaciones ópticas hasta llegar a la corteza cerebral occipital, que es donde realmente se perciben los estímulos visuales. Cualquier lesión que afecte a los lóbulos parietal, temporal u occipital puede provocar una pérdida mayor o menor del campo de visión. La lesión más frecuente de este tipo es el ictus o accidente cerebrovascular (ACV) que suele causar una pérdida de la percepción del hemicampo de visión contrario al lado de la lesión (hemianopsia homónima contralateral). Así, un ACV que afecta al hemisferio cerebral izquierdo provocaría una pérdida del campo de visión derecho (Fig. 4). Esto puede ser referido por el paciente como una pérdida de visión en su ojo derecho, pero si examinamos su agudeza visual veremos que es normal. Aclararemos la confusión fácilmente si le hacemos una campimetría computerizada.

Fig. 25 Se aprecia un trombo fibrino-plaquetario en la bifurcación de la arteria retiniana temporal inferior del ojo izquierdo (flecha). El área de retina infartada se ve de un color más pálido que el resto de la retina sana.

“El 70% de las enfermedades neurológicas cursan con algún grado de afectación del sistema visual” Existen muchas otras lesiones que pueden conllevar una pérdida de campo visual: tumores, traumatismos, migraña, enfermedades inflamatorias e infecciosas, etc. Es de especial importancia el campo visual en aquellos tumores que afectan a la hipófisis, una glándula secretora de hormonas como la hormona de crecimiento (GH), la hormona reguladora del tiroides (TSH), la hormona que estimula la secreción de leche materna (prolactina) o la hormona que regula la producción de corticoides endógenos (ACTH). En su crecimiento estos tumores comprimen la vía óptica de tal forma que pueden hacer perder el campo de visión que está de la línea media vertical hacia fuera en ambos ojos (hemianopsia bitemporal) (Fig. 5). Precisamente la afectación del campo visual es la principal indicación para intervenir quirúrgicamente este tipo de tumores. De hecho muchos casos de tumores hipofisarios se pueden manejar de forma conservadora (con tratamiento hormonal sustitutivo o supresor si se requiere) si el campo visual no está afectado.

Fig. 35 Retinografía del ojo izquierdo de un paciente diabético que muestra los cambios microvasculares típicos de la retinopatía diabética: microaneurismas (flechas blancas), exudados lipídicos (de color amarillo, flechas azules), hemorragias en punto-mancha (flechas negras). Además se observa un nevus coroideo (flecha amarilla).

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Neuro-Oftalmología, ver con el cerebro

Fig. 45 Campo visual de un paciente que ha sufrido un accidente cerebrovascular en su hemisferio cerebral izquierdo. El gráfico de la derecha corresponde al ojo izquierdo y el de la izquierda al ojo derecho. El área de visión del paciente está representada en color blanco mientras que las zonas de no visión son de color negro. Se observa la pérdida del campo de visión derecho en ambos ojos.

Las pupilas La pupila no es más que el espacio central comprendido entre las fibras del iris. La función del iris es la misma que realiza el diafragma de una cámara fotográfica: regula la cantidad de luz que entra dentro del ojo. Así, en condiciones de mucha luminosidad, el iris se contrae, reduciéndose el tamaño de la pupila; en condiciones de oscuridad o escasa luminosidad, el iris se dilata y el tamaño de la pupila aumenta. Al contrario que los movimientos oculares, el control del tamaño pupilar es involuntario y se debe al sistema nervioso autónomo (sistemas simpático y parasimpático). Debido a interacciones neuronales a nivel del tronco cerebral, ambas pupilas actúan de forma simultánea, de manera que, en condiciones normales, las dos pupilas tienen el mismo tamaño. La diferencia en el tamaño de las pupilas (anisocoria) es otro de los motivos de consulta habituales en una unidad de neuro-oftalmología. En muchos casos se trata de una asimetría que ya existía desde siempre pero que no había sido percibida por el paciente. De hecho, una diferencia en el tamaño pupilar de 0.3 o 0.4 mm se encuentra en el 50% de la población (anisocoria fisiológica)5. En otros casos traduce la existencia de una enfermedad por herpes, un aneurisma intracraneal, un tumor cerebral o incluso un tumor en la región más superior del pulmón (vértice pulmonar). Cuanto mayor es la diferencia, mayor es la probabilidad de que sea patológica y no fisiológica.

La visión doble El último de los principales síntomas en neurooftalmología es la visión doble o diplopia. En condiciones normales los ojos captan dos imágenes del mismo objeto desde ángulos ligeramente distintos. El cerebro recibe ambas imágenes y las fusiona (por eso no tenemos visión doble) y esa pequeña diferencia de perspectiva entre uno y otro ojo es la que nos permite tener visión en tres dimensiones. La visión doble se produce cuando los dos ojos no están alineados; de este modo llegan al cerebro dos imágenes totalmente distintas y éste, por tanto, no las puede fusionar. Esta falta de alineamiento entre los dos ojos se debe a una actuación anormal de uno o más músculos extraoculares, aquellos músculos anclados a la pared del ojo, que permiten el movimiento ocular. Es muy importante distinguir entre una alteración muscular propiamente dicha y una alteración de algún nervio craneal que inerva dichos músculos (lo que, por otra parte, es mucho más frecuente). Las alteraciones musculares suelen ser debidas a procesos inflamatorios (miositis, orbitopatía tiroidea) o a alteraciones de la unión neuromuscular (miastenia gravis, botulismo, síndrome paraneoplásico de Eaton-Lambert). Las alteraciones en los llamados nervios oculomotores (por inervar los músculos que mueven los ojos) son debidas principalmente a microinfartos, traumatismos, aneurismas y tumores, además de otras causas mucho menos frecuentes.

ciencia Vemos de nuevo cómo a partir de un síntoma neuro-oftalmológico podemos ir tirando del hilo hasta encontrarnos con una enfermedad sistémica o neurológica.

Más allá de lo puramente físico La oftalmología es una especialidad médica en la que los diagnósticos se hacen principalmente de visu, es decir, mirando directamente el ojo del paciente. La neuro-oftalmología es la excepción a esta regla ya que generalmente precisa de una historia clínica más detallada complementada en muchas ocasiones por pruebas de imagen y de laboratorio. Quizá este es el motivo por el que los neurooftalmólogos se enfrentan a los casos de pérdida de visión “inexplicada”. Se trata de aquellos pacientes con visión disminuida en los que no se detecta ninguna alteración orgánica que justifique la pérdida de visión. Entre estos pacientes se encuentran aquellos con retinopatías ocultas (como la distrofia de conos) en los que tras una apariencia macroscópica normal subyace una alteración molecular que sólo puede ser detectada mediante pruebas electrofisiológicas específicas como el electrorretinograma. Sin embargo, el grupo de pacientes más frecuente con pérdida de visión “inexplicada” es el de los simuladores y los pacientes con trastornos psicógenos (histeria, neurosis, somatizaciones…). Tienen en común la pérdida de visión sin sustrato orgánico pero mientras los primeros son conscientes de su engaño, los segundos lo hacen de forma inconsciente. Los trastornos simulados se dan sobre todo en adultos de sexo masculino, siendo su motivación más frecuente

la ganancia financiera con motivo de un litigio. En cambio, los trastornos psicógenos se observan sobre todo en los niños, especialmente del sexo femenino, y su motivo más habitual son los problemas psico-sociales (familiares, escolares, personales, etc.)6,7. Existen diferentes estrategias para desenmascarar a los simuladores, si bien el éxito de las mismas depende en gran parte de la pericia del examinador. En ocasiones se trata de una competición para ver quién es más listo aunque el médico debe saber que tiene las de ganar. Sin embargo en algunos casos hay que recurrir a pruebas electrofisiológicas (como los potenciales evocados visuales o el electrorretinograma) para demostrar objetivamente que el paciente no sufre la pérdida de visión que dice tener.

“La Oftalmo-farmacogenómica trata de determinar si cierta acción terapéutica es más o menos eﬁcaz según el perﬁl genético del paciente.” El futuro… cada vez más cerca Desde hace años el campo de la genética viene desarrollándose de forma exponencial. En el grupo de enfermedades neurodegenerativas el conocimiento de las alteraciones genéticas subyacentes es fundamental en varios aspectos. La oftalmogenómica es un arma diagnóstica de primer orden. Por ejemplo, diferentes

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reside en el consejo genético a los familiares del paciente (riesgo de sufrir la misma enfermedad, edad a la que probablemente aparecerá, etc.) o al propio paciente (en el caso en que se esté planteando tener hijos, informar de la probabilidad de transmisión del defecto genético a los mismos). Hoy en día están descritas cientos de mutaciones genéticas responsables de diversas enfermedades degenerativas de la retina y el nervio óptico y cada año se descubren muchas más.

Fig. 5 5 Campo visual de una paciente con un tumor en la hipófisis. En este caso se produce una pérdida del hemicampo visual que está de la línea media vertical hacia fuera en ambos ojos.

Pablo Carnota pablokarnota@hotmail.com

neuropatías ópticas hereditarias degenerativas pueden manifestarse de forma tan similar que puede llegar a ser imposible hacer un diagnóstico clínico solamente con la exploración y las pruebas complementarias. Muchas de estas enfermedades requieren un análisis genético para realizar el diagnóstico. Al hacer un diagnóstico genético de certeza podremos informar al paciente acerca del pronóstico de su patología (si no va a tener consecuencias en la visión o si, por el contrario, irá perdiendo progresivamente la vista hasta la ceguera). Muchos pacientes ya presentan un déficit severo de la visión cuando se realiza el diagnóstico; en estos casos la utilidad del análisis genético

El futuro de la Oftalmogenética tiene un nuevo horizonte: la Oftalmofarmacogenómica. Trata de determinar si un fármaco o una determinada intervención quirúrgica es más o menos eficaz (o incluso si es perjudicial) según el perfil genético del paciente. Así podríamos llegar a una medicina personalizada en la que se aplicaría un tratamiento no porque estadísticamente fuese eficaz en un grupo grande de enfermos sino porque sabemos que va a ser beneficioso en un paciente en concreto. Las ventajas de esta medicina personalizada saltan a la vista: optimizaríamos más los recursos y mejoraríamos los resultados en cada paciente. Puede parecer ciencia-ficción, pero hace no muchas décadas nadie pensaba que mediante un simple análisis de sangre podríamos diagnosticar enfermedades neurodegenerativas y, sin embargo, hoy es un hecho rutinario que nos acompaña en el día a día. 

Referencias Bibliográﬁcas

Optic Neuritis Study Group. The five year risk of multiple sclerosis after optic neuritis: Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial. Neurology 1997; 49:1404-13.

Jacobs LD, Beck RW, Simon JH et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343:898-90.

Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P et al. Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. Am J Ophthalmol 1994; 117:603-24.

Hayreh SS, Podhajsky P, Zimmerman MB et al. Role of nocturnal arterial hypotension in optic nerve head ischemic disorders. Ophthalmologica 1999; 213:79-96.

Lam BL, Thompson HS, Corbett JJ. The prevalence of simple anisocoria. Am J Ophthalmol 1987; 104:69-73.

Arruga-Ginebreda J, Sánchez-Dalmau B. Neuropatías Ópticas: diagnóstico y tratamiento. LXXVIII Ponencia Oficial de la Sociedad Española de Oftalmología. 2002.

Keltner JL, May WN, Johnson CA et al. The California syndrome. Functional visual complaints with functional economic impact. Ophthalmology 1985; 92:427-35.

ciencia

Genómica predictiva y muerte súbita en el deporte Juan C. Carril. Departamento de Genómica Humana. EuroEspes Biotecnología. Bergondo, Coruña.

“En Europa se estima una incidencia de muerte súbita de 2.1 muertes por cada 100.000 atletas al año por complicaciones cardiovasculares con base genética”

a muerte súbita de deportistas de élite es un suceso especialmente trágico, no sólo porque estas tragedias ocurren a menudo ante el público, sino porque estos deportistas son individuos jóvenes y considerados como verdaderos privilegiados de nuestra sociedad. Pocas noticias resultan más impactantes que ver caer fulminado a un deportista en mitad de un partido, y todos recordamos casos en nuestro país, tan sonados como los de los futbolistas Daniel Jarque y Antonio Puerta, ocurridos en los últimos tiempos. La incidencia real de la muerte súbita en atletas jóvenes es un dato a día de hoy incierto y que varía mucho de unos estudios a otros. Así en EEUU se baraja la cifra de 1 muerte por cada 200.000

jóvenes atletas por año en los institutos de Minnesota; mientras que en Italia, en un estudio hecho en la región de Veneto, se calculó una incidencia de 2.1 muertes por cada 100.000 atletas al año por complicaciones cardiovasculares. De hecho, las causas más comunes de este tipo de muertes son las enfermedades cardiovasculares hereditarias. Según datos de la Asociación Americana del Corazón (AHA), la miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la responsable del 36% de estas muertes, seguida por las anomalías congénitas de las arterias coronarias con un 17%. La miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD) y las canalopatías hereditarias (síndrome del QT largo y de Brugada) representan el 4% y el 3%, respectivamente. Junio 2010

Genómica predictiva y muerte súbita en el deporte

“La muerte súbita consiste en la pérdida abrupta de la función cardiaca debida a un problema eléctrico, por lo que no debemos confundirla con el ataque cardíaco, causado por problemas en la circulación sanguínea” En Europa la principal causa parece ser la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, con un 22%, seguida de las anomalías coronarias (12%), mientras que la miocardiopatía hipertrófica parece ser la causa de tan sólo el 2% de las muertes súbitas en jóvenes atletas. Pero, ¿en qué consiste la muerte súbita? Ésta no es sino la pérdida abrupta de la función cardíaca debida a un problema eléctrico, por lo que no debemos confundirla con el ataque cardíaco, causado por problemas en la circulación sanguínea. Se desencadena principalmente por arritmias, como bradicardia, taquicardia ventricular y, con más frecuencia, por fibrilación ventricular. Así, la causa más importante suele ser la existencia de una enfermedad cardiovascular previa, es decir, toda alteración de la función cardíaca Tabla 1. Genes involucrados en la Miocardiopatía Hipertrófica Gen

Locus

OMIM 160760

Producto Génico β-myosin heavy chain

Frecuencia

MYH7

14q12

30-40%

MYBPC3

11p11.2

600958

myosin-binding protein C

30-40%

TNNT2

1q32

191045

cardiac troponin T

TNNI3

19q13.4

191044

cardiac troponin I

TPM1

15q22.1

191010

α-tropomyosin 1

1-2%

MYL2

12q23-q24.3

160781

cardiac myosin light chain 2

MYL3

160790

myosin light chain 3

ACTC

15q14

102540

cardiac actin

TTN

2q31

188840

titin

< 1%

MYH6

14q12

160710

α-myosin heavy chain

TCAP

17q12

604488

titin cap or telethonin

< 1%

MYOZ2

4q26-q27

605602

myozenin 2

< 1%

CSRP3

11p15.1

600824

muscle LIM protein

< 1%

MYLK2

20q13.3

606566

myosin light chain kinase 2

< 1%

LDB3

10q22.2-q23.3

605906

LIM domain-binding 3

< 1%

VCL

10q22.1-q23

193065

metavinculin

< 1% < 1%

ACTN2

1q42-q43

102573

α-actinin 2

PLN

6q22.1

172405

phospholamban

< 1%

JPH2

20q12

605267

junctophilin 2

< 1%

CAV3

3p25

601253

caveolin 3

< 1%

CALR3

19p13.12

611414

calreticulin

< 1%

causada por una dilatación del corazón, por una válvula dañada o por anomalías congénitas en el músculo del corazón, podrían motivar el episodio. No obstante, también se han dado casos de personas que no habían padecido ninguna patología de este tipo. Entre las principales enfermedades cardíacas que pueden desencadenar la muerte súbita y que poseen un componente genético preponderante se encuentran la miocardiopatía hipertrófica (MCH), la miocardiopatía dilatada (MCD), la displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD), el síndrome del QT largo, el síndrome de Brugada y la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica.

Miocardiopatía Hipertrófica La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una patología heterogénea tanto desde el punto de vista morfológico como desde el punto de vista clínico pudiendo presentarse con sintomatología variada que puede llegar hasta la muerte súbita, siendo la principal causa de muerte súbita en adultos jóvenes (menores de 50 años), quienes desconocen padecer esta enfermedad. La herencia de esta miocardiopatía es autosómica dominante, es decir que con heredar la mutación o las mutaciones responsables de uno solo de los progenitores ya se padece la enfermedad. Los descendientes de un paciente afectado tienen el 50% de probabilidades de poseer la mutación y desarrollar la enfermedad. Su prevalencia es de 1 de cada 500 individuos. Se caracteriza por la hipertrofia del ventrículo izquierdo y/o derecho, usualmente asimétrica y que compromete al tabique interventricular. Histopatológicamente se caracteriza por miocitos hipertróficos que se disponen de forma desorganizada (disarray) en una matriz de tejido conectivo prominente e hipertrofia de la íntima de las arterias coronarias intramurales. La desorganización de los miocitos se considera la característica patológica de la miocardiopatía hipertrófica. Se han identificado más de 20 genes asociados con esta patología (Tabla 1), de los cuales 9 codifican proteínas sarcoméricas: MYL2, MYL3, ACTC, TPM1, TNNT2, TNNI3, TTN (PRKAG2), MYH7 y MYBPC3. Si bien se han descrito muchas mutaciones asociadas a esta miocardiopatía en todos esos genes, las más recurrentes hasta el momento se encuentran en los genes MYBPC3 y MYH7.

ciencia Miocardiopatía Dilatada La miocardiopatía dilatada (MCD) se define por la presencia de dilatación y disfunción sistólica ventricular izquierda en ausencia de condiciones anormales de sobrecarga (hipertensión, enfermedad valvular) o enfermedad de las arterias coronarias suficiente para causar empeoramiento global de la función sistólica. Afecta aproximadamente a 1 de cada 3000 individuos y representa la tercera causa más común de fallo cardíaco, siendo la primera causa de transplante cardíaco. Hasta un 50% de los casos de miocardiopatía dilatada tienen una presentación familiar y causa genética. Hasta la fecha se han identificado mutaciones asociadas con esta enfermedad en más de 25 genes diferentes, relacionados con proteínas del citoesqueleto, el sarcómero, las uniones intercelulares, la membrana nuclear, canales iónicos y proteínas mitocondriales (Tabla 2). El modo predominante de herencia es autosómico dominante (ACTC, TPM1, MYH7, TNNT2, MYBPC-3, TTN, TCAP, DES, DMD, VCL, SGSD, ACTN2 y LMNA/C), siendo las formas recesivas ligadas al sexo y la herencia mitocondrial menos frecuentes (DMD, TAZ/G4.5, TNNI3).

Tabla 2. Genes involucrados en la Miocardiopatía Dilatada Gen

Locus

OMIM

Producto Génico

Frecuencia

LMNA

1q21.2

150330

lamin A/C

4–8%

MYH7

14q12

160760

β-myosin heavy chain

4–6%

TNNT2

1q32

191045

cardiac troponin T

SCN5A

3p21

600163

sodium channel

2–3%

MYH6

14q12

160710

α-myosin heavy chain

2–3%

DES

2q35

125660

desmin

<1%

VCL

10q22.1-23

193065

metavinculin

<1%

LDB3

10q22.2-23.3

605906

LIM domain-binding 3

<1%

TCAP

17q12

604488

titin-cap or telethonin

<1%

PSEN1

14q24.3

104311

presenilin 1

<1%

PSEN2

1q31-q42

600759

presenilin 2

<1%

ACTC

15q14

102540

cardiac actin

<1%

TPM1

15q22.1

191010

α-tropomyosin 1

<1%

SGCD

5q33–34

601411

δ-sarcoglycan

<1%

CSRP3

11p15.1

600824

muscle LIM protein

<1%

ACTN2

1q42-q43

102573

α-actinin 2

<1%

ABCC9

12p12.1

601439

SUR2A

<1%

TNNC1

3p21.3-p14.3

191040

cardiac troponin C

<1%

TTN

2q31

188840

titin

MYBPC3

11p11.2

600958

myosin-binding protein C

PLN

6q22.1

172405

phospholamban

EYA4

6q23

603550

eyes-absent 4

TMPO

12q22

188380

thymopoietin

DMD

Xp21.2

300377

dystrophin

TAZ/G4.5

Xq28

300394

tafazzin

TNNI3

19q13.4

191044

cardiac troponin I

<1%

Displasia Arritmogénica del Ventrículo Derecho La Displasia Arritmogénica del Ventrículo Derecho es una enfermedad del corazón de herencia autosómica dominante, con expresividad variable y penetrancia en los familiares de los afectados que varía entre el 15 y el 25%. Se caracteriza por la pérdida progresiva de miocitos, los cuales son reemplazados por tejido fibroadiposo. Si bien afecta al ventrículo derecho, también puede comprometer al ventrículo izquierdo. Esta enfermedad se presenta con más frecuencia

en los jóvenes, afectando en el 80% de los casos a menores de 40 años. Su diagnóstico clínico es difícil, de manera que en muchas ocasiones la primera manifestación de la enfermedad es la muerte súbita, principalmente en personas menores de 30 años. La DAVD es tres veces más frecuente en varones, y suele presentarse en edades comprendidas entre 5 y 40 años. La prevalencia de esta condición se estima en 1:10000, pero se encuentra infradiagnosticada por la dificultad a la hora de detectarla.  Fig. 1.

Fundamento del método de secuenciación de Sanger

Junio 2010

Genómica predictiva y muerte súbita en el deporte

Se han identificado mutaciones responsables en 9 genes (Tabla 3), de los cuales 4 codifican proteínas del desmosoma: Desmocolina 2, Desmogleína 2, Placofilina 2 y Desmoplaquina. En el 25% de los casos, la Plakofilina 2 está mutada.

Síndrome del QT Largo Bajo este nombre genérico se han descrito 4 síndromes hereditarios: síndrome de Romano-Ward, síndrome de AndersenTawil, síndrome de Timothy y síndrome de Jervell-Lange-Nielsen. El primero es el más común, con una prevalencia de 1:5000 y representando el 85% de los QT largos. Los tres primeros son de herencia autosómica dominante, mientras que el último es de herencia autosómica recesiva (hay que heredar la mutación patógena tanto del padre como de la madre). En todos los casos la enfermedad se caracteriza por arritmias cardíacas, las cuales pueden evidenciarse en el electrocardiograma como un aumento del intervalo QT. Estas arritmias son consecuencia de anomalías estructurales en los canales de sodio y potasio del corazón. Los síntomas pueden aparecer en situaciones de estrés o bien como reacciones adversas de algunos medicamentos, aunque hay pacientes que permanecen asintomáticos durante toda su vida.

Fig. 2.  Método de “secuenciación por síntesis” del sistema Genome Analyzer IIx de Illumina

Tabla 3. Genes involucrados en la Displasia Arritmogénica del Ventrículo Derecho Gen

Locus

OMIM

Producto Génico

Frecuencia

PKP2

12p11

602861

plakophilin 2

11-43%

DSG2

18q12

125671

desmoglein 2

12-40%

DSP

6p24

125647

desmoplakin

6-16%

DSC2

18q12

125645

desmocollin 2

<1%

JUP

17q21

173325

junction plakoglobin

<1%

RYR2

1q42

180902

ryanodine receptor 2

<1% <1%

TGFB3

14q24

190230

transforming growth factor β-3

TMEM43

3p25

612048

transmembrane protein 43

PKP2

12p11

602861

plakophilin 2

Se conocen 12 genes asociados con el desarrollo de esta enfermedad (Tabla 4). Estos genes codifican proteínas que regulan el transporte de sodio, potasio o calcio a través de las membranas plasmáticas de los miocitos. Los genes KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 y KCNE2 están asociados al síndrome de Romano-Ward; el gen KCNJ2, al síndrome de Andersen-Tawil; el gen CACNA1C, al síndrome de Timothy; y los genes KCNQ1 y KCNE1, al síndrome de Jervell-LangeNielsen. Entre el 60% y el 70% aproximadamente de los sujetos con este síndrome presentan mutaciones en alguno de estos once genes. No obstante, se ha identificado un nuevo gen, el ANK2, que codifica la ankyrina B, y que es el único no implicado en los canales iónicos.

Síndrome de Brugada <1%

Esta enfermedad se caracteriza por episodios de taquicardia ventricular polimórfi-

ciencia ca rápida, pudiendo originar episodios de síncope (desmayos) o muerte súbita. Se hereda de manera autosómica dominante y afecta mayoritariamente a individuos varones (8:1). Se estima que entre un 4% y un 12% de las muertes súbitas se dan como consecuencia de este síndrome, teniendo lugar en menores de 50 años sin síntomas previos. Se calcula que puede tener una prevalencia de 5 de cada 10000 individuos. El único gen relacionado hasta la fecha con la enfermedad es SCN5.

“El interés médico del test genético es evidente, tanto desde el punto de vista de la prevención de la muerte súbita, como para el consejo genético de familiares del individuo objeto de estudio” También aparece con patrón de herencia autosómica recesiva con mutaciones en el gen CASQ2, que codifica a la proteína calciquestrina.

Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica Es una enfermedad caracterizada por desencadenarse ante episodios de liberación de catecolaminas (hormonas producidas por las glándulas suprarrenales, entre ellas la adrenalina y noradrenalina) en situaciones de estrés físico o emocional. Los síntomas suelen aparecer entre los 5 y los 10 años, aunque los casos de muerte súbita en estos rangos de edad son raros. Un 30% de los casos presentan historia familiar de síncope y muerte súbita. Su prevalencia, aunque no bien conocida, se estima en 1 por cada 2000 habitantes. Suele presentar un patrón de herencia autosómica dominante, fundamentalmente debido a una mutación en el gen RYR2.

Genómica de las Miocardiopatías

Existen diversas guías con recomendaciones para la detección de las causas genéticas de miocardiopatías y canalopatías. La justificación del test genético, para éstas y otras enfermedades que involucran tantos genes, reside en la identificación de la mutación causante de la enfermedad. El interés médico es evidente, tanto desde el punto de vista de la prevención de la muerte súbita, como para el consejo genético de familiares del individuo objeto de estudio. No obstante, con las tecnologías disponibles hasta la fecha, el esfuerzo de “screening” es, en muchos casos, inabordable desde el punto de vista del personal requerido y, sobre todo, no resulta viable económicamente. Fig. 3. 6 Método de “secuenciación por ligamiento” del sistema Applied Biosystems SOLiD™ 4

Genómica predictiva y muerte súbita en el deporte

Tabla 4. Genes involucrados en el Síndrome del QT Largo Gen

Locus

OMIM

Producto Génico

Frecuencia

KCNQ1

11p15.5

607542

potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 1

35-40%

KCNH2

7q35-q36

152427

potassium voltage-gated channel, subfamily H (eag-related), member 2

30-35%

SCN5A

3p21

600163

sodium channel, voltage-gated, type V, alpha subunit

5-10%

ANK2

4q25-q27

106410

ankyrin 2, neuronal

KCNE1

21q22.12

176261

potassium voltage-gated channel, Iskrelated family, member 1

KCNE2

21q22.12

603796

potassium voltage-gated channel, Iskrelated family, member 2

KCNJ2

17q23.1-q24.2 600681

potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 2

CACNA1C

12p13.3

114205

calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit

CAV3

3p25

601253

caveolin 3

SCN4B

11q23.3

608256

sodium channel, voltage-gated, type IV, beta

AKAP9

7q21-q22

604001

A kinase (PRKA) anchor protein

SNTA1

20q11.2

601017

syntrophin, alpha 1

Secuenciación de 2ª generación Desde que la secuenciación del ADN fue descrita en 1977, sucesivas mejoras en las técnicas y equipos de análisis, así como en la bioinformática necesaria para el análisis, han permitido la automatización y han mejorado el coste de este tipo de análisis genéticos y su utilidad en la práctica médica (Fig. 1). En los últimos dos años han surgido en el panorama de la genómica médica diversos métodos de secuenciación masiva en paralelo denominados genéricamente como “next-generation

Fig. 4.  Método de “pirosecuenciación” del sistema GS-FLX Genome Sequencer de Roche

sequencing” o secuenciación de segunda generación, que permiten la secuenciación de grandes extensiones de ADN de manera rápida y asequible. La secuenciación de segunda generación aún no tiene un gran impacto en la clínica diagnóstica, pero con la promesa del “genoma de 1000 dólares” de la mano del proyecto “1000 genomes”, parece cuestión de tiempo para que esta nueva tecnología se implante de manera rutinaria en todos los laboratorios de diagnóstico molecular. La secuenciación de 2ª generación permite buscar simultáneamente mutaciones en cientos de loci para desórdenes genéticamente heterogéneos, entre los que podemos citar la muerte súbita, así como las principales enfermedades complejas: cáncer, enfermedades degenerativas y accidentes cardio- y cerebrovasculares. Además, la secuenciación masiva en paralelo permitirá abordar de manera más comprensiva disciplinas tales como la farmacogenética y la epigenética, integrando datos globales que permitan interpretar interacciones génicas y mecanismos epigenéticos de regulación en la expresión. El genoma humano comprende 6000 millones de nucleótidos en dos dotaciones de 23 cromosomas. Las variaciones interindividuales abarcan aproximadamente 6 millones de SNPs (“Single Nucleotide Polymorphisms”), unas 1000 variantes estructurales (SVs) de más de 3 kb y muchas más variaciones estructurales pequeñas, responsables de la variación fenotípica entre individuos.

ciencia Las estrategias actualmente empleadas para detectar esta variabilidad pasan por la utilización de arrays de hibridación de SNPs, PCR en Tiempo Real y secuenciación cíclica de Sanger, con lo que la capacidad de detección de variaciones responsables de cambios fenotípicos es relativamente limitada. La llegada de la secuenciación “next-generation” permitirá cambiar la escala en la longitud de la secuencia analizada, pasando de estudios de kilobases a megabases y, a medio plazo, estudios genómicos completos. Conceptos tales como la PCR en emulsión (“emPCR”), la pirosecuenciación y la “profundidad” de la secuenciación en paralelo, son términos que, por la naturaleza del presente artículo, no podemos abordar en extenso, pero que pronto nos serán ciertamente familiares a los profesionales del diagnóstico molecular. Sin entrar en grandes complejidades técnicas, haremos a continuación un breve repaso de los fundamentos de las tres principales plataformas de secuenciación masiva, actualmente disponibles: Illumina Genome Analyzer, Applied biosystems SOLID Sequencer y Roche GS-FLX 454 Genome Sequencer. La tecnología de Illumina utiliza “secuenciación por síntesis” para generar lecturas sencillas de 75 bp con un rendimiento de 17 GB de secuencia en 7 días (Fig. 2). El secuenciador SOLID de Applied se fundamenta en la “secuenciación por ligamiento” secuenciando fragmentos de 50 bp con un rendimiento de 10-15 GB en 3-7 días (Fig. 3).

“La capacidad predictiva de la secuenciación masiva se incrementará de manera exponencial acercando el cálculo de riesgo a niveles próximos al diagnóstico correcto” En cuanto a la tecnología utilizada por Roche y su GS-FLX Genome Sequencer, ésta se basa por un lado en la em-PCR, al igual que Applied, y por otro lado en la “pirosecuenciación”, una metodología que aprovecha la liberación de los pirofosfatos que tiene lugar durante la incorporación de nucleótidos, para generar luz mediante una cascada enzimática. La ventaja sobre sus competidores es que genera secuencias de 400500 bp, dando lugar a 400-600 Mb de datos en 10 horas, si bien el coste en reactivos es bastante superior al de sus competidores (Fig.4). Actualmente, cuando hablamos de paneles genéticos predictivos que abarcan 30 o 40 genes, realmente estamos analizando unas decenas de SNPs, con lo que el esfuerzo de análisis se queda en la superficie de la variabilidad de estos genes y, por lo tanto, en la superficie de los cambios fenotípicos que explican el riesgo de padecer la enfermedad. La secuenciación masiva permitirá abordar el análisis de estos 30 o 40 genes de manera global, toda la secuencia y toda la variabilidad que puedan entrañar, por lo que la capacidad predictiva de estos análisis se incrementará de manera exponencial acercando el cálculo de riesgo a niveles próximos al diagnóstico correcto. 

Juan C. Carril geneticaforense@ebiotec.com

Referencias Bibliográficas: 1.

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Junio 2010

ciencia

Manifiesto científico de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Dinámica de Protones en el Cáncer (ISPDC) “Sólo podremos curar lo que podamos entender primero” Otto Warburg Veronica Huber1, Angelo De Milito2,9, Salvador Harguindey3, Stephan J. Reshkin 4, Miriam L. Wahl5, Cyril Rauch6, Antonio Chiesi2, Jacques Pouysségur7, Robert A. Gatenby8, Mario Pérez-Sayáns10, Ramón Cacabelos11, Jose Luis Arranz12, Licia Rivoltini1 and Stefano Fais2 1 Unit of Immunotherapy of Human Tumors, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy • 2Department of Therapeutic Research and Medicines Evaluation, Unit of Antitumor Drugs, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy. • 3Institute for Clinical Biology and Metabolism, Vitoria, Spain • 4Department of General and Environmental Physiology, University of Bari, Bari, Italy • 5Department of Cell Biology, Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA • 6School of Veterinary Medicine & Science, University of Nottingham, College Road, Sutton Bonington, LE12 5RD, UK • 7Institute of Developmental Biology & Cancer, CNRS, Centre A. Lacassagne, University of Nice, France • 8Department of Radiology and Integrative Mathematical Oncology, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA. • 9Cancer Center Karolinska, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden • 10Oral Surgery and Implantology Unit. Faculty of Medicine and Dentistry, Santiago de Compostela, Spain • 11 EuroEspes Biomedical Research Center, Bergondo, La Coruña, Spain • 12Jose Joaquim Fernandes Hospital, Beja, Portugal. Correspondencia: Dr. Salvador Harguindey, Instituto de Biología Clínica y Metabolismo, c) Postas 13, 01004 Vitoria, España (salvaszh@telefonica.net).

asta hoy en día el cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad. A pesar de décadas de investigación para identificar nuevos enfoques terapéuticos, la obtención de regresiones duraderas de la enfermedad metastática es algo muy raro, y la mejora en la supervivencia es a menudo insignificante. Un diagnóstico y tratamiento temprano, más que una intervención terapéutica exitosa, cuando el proceso está más avanzado, son los principales responsables de la disminución de la mortalidad observada en algunos tipos de tumores (OMS).

Mientras que la estrategia actual se dedica mayormente a hallar dianas terapéuticas que afecten selectivamente caminos moleculares en las células tumorales, paralelamente existen muchas evidencias para considerar el anormal y específico metabolismo celular de las células cancerosas como un potencial “talón de Aquiles” del cáncer, pudiendo ser éste manipulado para conseguir un beneficio terapéutico. Se conoce que existen diferencias esenciales entre el metabolismo de las células cancerosas y normales. Estos incluyen la exagerada glicólisis tumoral, una producción elevada de ácido láctico, Junio 2010

Manifiesto científico de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Dinámica de Protones en el Cáncer (ISPDC) una acumulación de protones (H+) en el medio intratumoral y una reversión de los gradientes de pH intra-extracelulares. Todo ello crea en el tumor maligno un microambiente hostil en el cual solamente las células cancerosas pueden sobrevivir y proliferar. La inhibición terapéutica de estos procesos bloqueando las bombas y transportadores de protones (IBP y ITP) puede privar a las células cancerosas de un mecanismo clave de detoxificación, lo que representa una nueva estrategia para la supresión pleiotrópica y selectiva del crecimiento tumoral, e incluso para su eventual colapso. Este nuevo paradigma integral defiende que todos los tumores malignos tienen más factores en común que diferencias entre ellos, lo que le lleva a distanciarse radicalmente del actual modelo reduccionista que insiste en que el cáncer son más de 200 enfermedades distintas que han de ser tratadas de casi tantas maneras y combinaciones diferentes.

“La inhibición terapéutica bloqueando las bombas y transportadores de protones puede privar a las células cancerosas de un mecanismo clave de detoxificación, una nueva estrategia para la supresión pleiotrópica y selectiva del crecimiento tumoral” Un creciente número de grupos de investigación diseminados por todo el mundo ha comenzado a investigar varios aspectos de la dinámica de protones en las células cancerosas durante los últimos años, con esperanzadores resultados iniciales. El intento de unificar los esfuerzos de los grupos e investigadores involucrados en estas líneas dio como resultado la formación de la “Sociedad Internacional para el estudio de la Dinámica de Protones en el Cáncer” (ISPDC) en enero, 2010. La presente publicación es un manifiesto de esta nueva sociedad desde la cual se hace una llamada a todos los investigadores a nivel básico y clínico con la intención de progresar en la colaboración interdisciplinaria para el desarrollo de una nueva línea de investigación traslacional dirigida a la materialización de estrategias terapéuticas más específicas, así como efectivas y selectivas, al mismo tiempo que menos tóxicas, basadas en la dinámica de los protones en la biología celular tumoral. La lucha contra el cáncer ha estado muy influenciada por el principio de la “bala mágica” de Paul Ehrlich, una idea introducida hace 100 años y validada por el descubrimiento de los antibióticos 50 años después. La investigación on-

cológica asume implícitamente que con esfuerzo suficiente pueden ser halladas balas mágicas similares1. Sin embargo, aún hoy en día estamos esperando por esa/s bala/s mágica/s dirigida/s contra la mayoría de los tumores malignos. Como resultado de este fracaso se defienden cada vez con mayor asiduidad enfoques terapéuticos alternativos dirigidos a controlar, más que a curar, esta enfermedad2. En la última década la radiología por imagen con el PET PdG se ha popularizado demostrando que más del 90% de los cánceres de un tamaño suficiente consumen varias veces más glucosa que el tejido normal circundante. Es sorprendente que a pesar de que este hecho representa la propiedad más común del “fenotipo maligno”, las causas y consecuencias de la glicólisis tumoral raramente han sido consideradas como una diana terapéutica, al menos en tiempos recientes. Proponemos que un nuevo enfoque en la lucha contra el cáncer puede ser encontrado simplemente reconsiderando las diferencias críticas entre el metabolismo de toda célula tumoral comparado con el de las células normales. Hace más de 80 años el ganador del Premio Nobel Otto Heinrich Warburg descubrió que los tumores utilizan el metabolismo glicolítico incluso en presencia de una tensión de oxígeno normal, una aparente paradoja, ya que la glicólisis es 18 veces menos eficiente que la fosforilización oxidativa para producir energía (ATP). Warburg descubrió también que las células cancerosas eran, al contrario que las células normales, parásitos o depredadores capaces de vivir en un ambiente extracelular e intersticial intratumoral profundamente acidificado como consecuencia de la elevada producción de ácido láctico por la glicólisis. Hoy en día conocemos que los cambios metabólicos que tienen lugar durante la progresión cancerosa están mediados por dos mecanismos principales: la actividad del factor inducido por la hipoxia (HIF-1) y la activación de oncogenes3,4. La extraordinaria habilidad de las células tumorales para adaptar su metabolismo a un ambiente hostil revela nuevas dianas terapéuticas para la eliminación selectiva de tumores y células cancerosas, con la intención final de obligarlas a cometer un “suicidio celular”5,6. Nuestra propuesta desde la ISPDC es que el desarrollo de nuevos tratamientos anticancerosos debería incluir un enfoque basado en la comprensión del metabolismo anormal de la glucosa así como de los mecanismos utilizados por las células malignas para sobrevivir y proliferar en un ambiente tan patológico e inviable. Respecto a la segunda de estas estrategias tumorales, un papel dominante es jugado por los protones acumulados intratumoral y extracelularmente como resultado de la exagerada glicólisis, la ele-

ciencia vada producción de ácido láctico y su limitada eliminación, o evacuación, debido a una pobre perfusión. Para liberarse de una acidificación potencialmente letal del pH intracelular, el ácido producido por todas las células malignas merced a sus elevadas tasas de glicólisis, en forma de protones (H+), es expulsado de las células por la actividad y/o hiperactividad de una serie de transportadores de protones, como la VATPasa7, el intercambiador Na+/H+ (NHE)8, las anhidrasas carbónicas (principalmente la CAIX)9, el transportador monocarboxílico unido a los protones (MCT)4, el intercambiador Cl-/ HCO3- y la ATP sintasa10. La hiperactividad de estos transportadores, ampliamente demostrada en las células cancerosas, origina una inversión de los gradientes normales de protones intra-extracelulares, por lo cual las células cancerosas producen una acidificación muy significativa del microambiente tumoral extracelular, mientras que mantienen un pH intracelular entre normal y ligeramente elevado, e incluso francamente alto y patológico (“neoestrategia de las células cancerosas”). La sobrexpresada actividad de estos transportadores hace que mientras las células cancerosas de cualquier estirpe y origen producen una importante acidificación del microambiente tumoral al mismo tiempo son capaces de mantener un pH intracelular normal o alcalinizado (en vez de la situación normal que es ligeramente ácida dentro y normal o ligeramente alcalina fuera de la célula) (reversión de protones o “proton reversal”). En contraste con lo que sucede en las células cancerosas, el espacio extracelular ácido también reduce la viabilidad y la función de la mayoría de las células normales, incluidas las células T citotóxicas que normalmente median en la respuesta inmune a los antígenos tumorales. Esto resulta en que el tumor se convierte en un santuario relativamente aislado del resto del organismo al que parasita y en el cual las células inmunes y otros componentes celulares del huésped son significativamente inhibidos. El pH acidificado del microambiente tumoral también favorece el reclutamiento de células inmunosupresivas, tales como las células supresoras de origen mieloide, lo que promueve aún más el escape de la vigilancia inmunitaria, así como la neo-angiogénesis y diversas anormalidades en el estroma11. También existe la suficiente evidencia para afirmar que un pH extracelular ácido de los tejidos cancerosos es uno de los principales estímulos, si no el más fundamental y necesario, para impulsar la capacidad invasiva y el comportamiento metastático de diferentes modelos tumorales12,13. Esto se consigue a través de mecanismos concertados, como el aumento del tráfico en las vesículas ácidas14, la activación de la

extrusión de exosomas15, cuyas propiedades protumorigénicas están emergiendo día a día16,17, la estimulación lítico-enzimática con destrucción de la matriz extratumoral12,18, así como una actividad fagocítica aberrante19. Claramente, estas complejas interacciones del tumor y su microambiente representan un sistema dinámico no-lineal, por lo que un cierto número de grupos multidisciplinares en diferentes campos científicos, por ejemplo física, matemáticas y biología, están intentando proporcionar un encuadre unificado e interdisciplinar para coordinar estos cambios teórica y experimentalmente20-22. Ello sugiere la necesidad de comprender las interacciones del microambiente tumoral y las propiedades celulares con la intención de explotar las diferencias cualitativas y cuantitativas del metabolismo tumoral como estrategia terapéutica específica y diferencial. Un tema emergente dentro de este nuevo paradigma es que los mecanismos de detoxificación que permiten a las células cancerosas sobrevivir en dichas condiciones hostiles representan a su vez agentes terapéuticos muy atractivos. Así, la inhibición de las anhidrasas carbónicas unidas a la membrana celular, tanto como los otros transportadores y bombas de protones, constituyen el mayor mecanismo energético para exportar protones de las células23-30, representando una nueva y prometedora diana para ejercer una supresión múltiple y concertada del crecimiento y la progresión tumorales en sus diferentes facetas, estrategias y estadios, desde el crecimiento inicial al proceso metastático. Diversas líneas de evidencia sugieren que la mayoría de los cánceres humanos pueden potencialmente responder a tratamientos basados en la inhibición de los mecanismos responsables de la acidificación tumoral y del trasiego de protones entre el interior de las células malignas y el intersticio del tejido tumoral25-27.

Junio 2010

Manifiesto científico de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Dinámica de Protones en el Cáncer (ISPDC)

“La Sociedad Internacional para el estudio de la Dinámica del Transporte de Protones en el Cáncer” se reunirá de nuevo durante su Primer Congreso Internacional a celebrarse el Roma los días 27 y 28 de Septiembre del 2010”

Salvador Harguindey salvaszh@telefonica.net

Una multiplicidad de recientes investigaciones también apoyan la idea de que la inhibición de los trasportadores y bombas de protones pueden privar a las células cancerosas de su principal mecanismo de detoxificación7,22,23. Durante la última década, este enfoque ha sido crecientemente relacionado con la dinámica del ión de hidrógeno, H+, o protón, un modelo que es capaz de integrar una gran variedad de aspectos, y hasta áreas enteras de investigación oncológica, desde básicas a clínicas y desde la etiopatogenia al tratamiento, bajo una perspectiva unitaria, creando así un nuevo paradigma en oncología traslacional31. Sin embargo, hasta hoy en día al menos, la inhibición del transporte de protones como estrategia antitumoral ha sido prácticamente ignorada en la clínica, a pesar de la enorme evidencia de su prometedora y potencial utilización como una forma barata y mayormente no-tóxica de tratamiento anticanceroso. A modo de ejemplo, una clase de inhibidores de bombas (IBP) de protones que habitualmente son utilizados para el tratamiento de la úlcera péptica ya han entrado en ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes afectados por melanoma y osteosarcoma con el objetivo final de evaluar el efecto quimio-sensibilizador y anti-MDR con altas dosis de esomeprazol7.

recientes sobre las anormalidades del pH intra y extracelular en el origen del cáncer así como en su progresión local y metastática, enfocando principalmente los mecanismos moleculares que dirigen las alteraciones del equilibrio ácido-básico en los diferentes tipos de tumores; y C) arrojar nueva luz sobre las dianas potenciales para inducir apoptosis selectiva en tumores malignos, e incluso leucemias, resistentes a los tratamientos tradicionales. Los investigadores básicos y los oncólogos clínicos que participaron en dicho Simposio pensaron que había llegado la hora de atraer la atención pública, así como la del resto de la comunidad científica, hacia la creciente importancia de las anormalidades de la homeostasis ácido-básica celular y microambiental (la dinámica del ion hidrógeno, o H+), en el origen, la patogenia y el tratamiento del cáncer. Un intenso intercambio de ideas entre los participantes llevó a la formación de la “Sociedad Internacional para el estudio de la Dinámica del Transporte de Protones en el Cáncer” (ISPDC), en Enero, 2010. Esta sociedad está compuesta por investigadores de todo el mundo que comparten la convicción de que atacar la alcalinidad intracelular y el pH tumoral ácido puede representar un enorme avance, e incluso estar escondiendo en la práctica una “bala mágica de Ehrlich” que pueda ser dirigida al tratamiento de la mayoría de los tumores sólidos malignos, e incluso de las leucemias humanas. Una disminución de la producción de protones, el bloqueo de su extrusión celular de las células cancerosas, y el aumento por medios terapéuticos del pH intersticial de los tumores, puede dar como resultado a corto/medio plazo una estrategia selectiva y específica que consiga provocar la muerte celular tumoral, suprimiendo la proliferación celular y la invasión local, e inhibiendo al mismo tiempo el proceso metastático.

Recientemente, varios grupos han comenzado a investigar los diferentes aspectos de la dinámica de protones en las células cancerosas desde el punto de vista terapéutico, con algunos resultados iniciales que han llevado al optimismo. Por ello, con la intención de unificar los esfuerzos de los investigadores involucrados en esta línea de investigación anticancerosa se organizó en Madrid el “Primer Simposio Internacional sobre el Transporte de Protones en el Cáncer”, que se celebró en la Fundación Areces, en Madrid, en abril del 2009. En este encuentro exploramos conjuntamente los principales aspectos de la dinámica de protones y su papel en la etiología, la etiopatogénesis y el tratamiento del cáncer. Los principales objetivos de este Simposio Internacional fueron: A) dirigirse hacia un entendimiento integrado del papel esencial de la dinámica del H+ en la moderna investigación oncológica; B) discutir los datos científicos más

La recientemente constituida “Sociedad Internacional para el estudio de la Dinámica del Transporte de Protones en el Cáncer” se reunirá de nuevo durante su Primer Congreso Internacional a celebrarse el Roma los días 27 y 28 de Septiembre del 2010 (http://ispdc.net). Se invita a los investigadores básicos y clínicos a participar en este Congreso donde esperamos crear un ambiente ideal para discutir diversos aspectos de estos novedosos enfoques terapéuticos e implementar futuros planes de actuación. El objetivo principal de este Congreso será estimular la investigación oncológica traslacional y la colaboración interdisciplinaria para el desarrollo y la materialización de tratamientos antineoplásicos más específicos y efectivos, así como menos tóxicos que los actuales, dentro de la estrategia terapéutica proporcionada por los más recientes avances en el conocimiento de la dinámica de los protones en la biología celular tumoral. 

ciencia

Referencias Bibliográficas

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Agradecimientos Los autores desean agradecer al Journal of Translational Medicine y a su Editor Jefe, Dr. Francesco Mariconola, por permitir a Gen-T la reproducción de este artículo publicado simultáneamente en dicha revista científica.

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C Cátedra EuroEspes de Biotecnología y Genómica Castillo de Alarcón, 49 • Villanueva de la Cañada • 28692 Madrid • Tel.: 91 815 31 31 • Fax: 91 815 31 30 • www.ucjc.edu CIBE (Centro de Investigación Biomédica EuroEspes) +34 981 780 505 • www.euroespes.com

sociedad

Ciencias de la vida e Informática Bio-informática Raúl Isea. Fundación Instituto de Estudios Avanzados IDEA, Valle de Sartenejas, Baruta, Venezuela.

a Bioinformática es una ciencia interdiscipli-

nar que está revolucionando nuestra comprensión de las ciencias biológicas, donde se emplea el computador como herramienta experimental. Citemos por ejemplo el estudio que se propuso investigar un mecanismo alternativo de liberación del material genético a través de la cubierta externa que envuelve a los virus. Dicho estudio planteó la posibilidad de que el material genético podría liberarse de forma espontánea a través de uno de los canales del virus, para lograr su posterior infección en el huésped, sin necesidad que se disolviese la cubierta externa del mismo. Este tipo de afirmación es difícil de corroborar

por vía experimental, pero gracias a la posibilidad que nos brinda la formulación computacional es posible plantear este nuevo paradigma en el mundo de la virología (los detalles técnicos están disponibles en el trabajo publicado en la revista Biophysics Journal en el 2004). Por lo indicado anteriormente, se puede visualizar a la Bioinformática como una ciencia que nos permite elucidar procesos biológicos dinámicos, a diferencia de las “instantáneas” que se pueden obtener a través de técnicas experimentales, las cuales son necesarias para validar nuestras hipótesis de trabajo. Vamos ahora a Junio 2010

Ciencias de la vida e Informática

almacenan 88.554.578 secuencias (conocidas como diferentes loci) compuestos por más de noventa mil millones de nucleótidos (para ser exactos 92.008.611.867 secuencias).

centrarnos en destacar cuál debe ser el proceso para la identificación de posibles medicamentos empleando únicamente las herramientas computacionales desarrolladas por la Bioinformática. Para ello, se deben identificar las proteínas blanco donde puede llegar a interactuar un determinado medicamento y cómo poder descartar aquellos fármacos candidatos contra una enfermedad determinada.

“Un Petabyte de información, es igual a 106 GB de datos (el equivalente del espacio que ocupan veinticinco mil discos duros de 40 GB cada uno)” Para lograrlo, se deben localizar las fuentes de información caracterizadas por el hecho de que la misma está continuamente generándose a nivel mundial, alcanzando una tasa de crecimiento exponencial en los últimos veinte años (gracias a los avances en el proceso de automatización biotecnológicos). Para comprender está última afirmación, se debe recordar que el alfabeto genómico está definido por cuatro letras diferentes conocidas como nucleótidos y continuamente se están almacenando en la base de datos públicos del Centro Nacional para la Información Biotecnológica (conocido por su siglas en inglés NCBI, “National Center for Biotechnology Information”) al ser uno de los tres repositorios de datos en el mundo, donde se

Probablemente no nos parecerán importantes estas cifras, pero debemos tener presente que los medios magnéticos que se emplean en nuestras estaciones de trabajo procesan aproximadamente 90.000 caracteres por segundo en el proceso de lectura y escritura; entonces si se emplea un único computador para leer dicho volumen de información, se requiere aproximadamente 283 horas para leer toda la información que está almacenada en el NCBI, es decir, se requiere más de once días de trabajo continuo sin ningún tipo de interrupción para poder completar la lectura de los datos disponibles en dicho repositorio de datos. Por otra parte, se debe estudiar la información disponible por la comunidad científica (sin incluir las patentes desarrolladas por la cámara farmacéutica), con lo cual obtenemos un poco menos de cuatro millones de publicaciones distribuidas en 134 revistas diferentes (exactamente 3.744.876 trabajos referidos solamente en el NCBI). Esta etapa es fundamental a la hora de diseñar nuevos medicamentos para evitar repetir ensayos científicos que fueron realizados en diversos laboratorios del mundo. Además, permite identificar aquellas secuencias que puedan ser consideradas como blanco de interacción contra un determinado medicamento. Dicha información se complementa con estudios comparativos que permiten identificar nuevas secuencias que pueden ser candidatas a blancos contra una determinada droga. Sin embargo, el principal inconveniente es la integración de datos provenientes de múltiples repositorios distribuidos por todo el mundo, así como unificar los resultados obtenidos en diversos cálculos computacionales derivados por el uso de dicha información, para abarcar el mayor número de posibles soluciones al problema. El próximo paso es emplear programas computacionales que permitan identificar similitudes entre las secuencias identificadas en el proceso anterior que pueden jugar un factor importante para alcanzar la cura contra una determinada enfermedad. En ese sentido, este proceso es complejo y para ello permítanme citar el cálculo que se realizó en el Laboratorio Nacional de Argonne, en una de las supercomputadores más poderosas del mundo, donde se dispuso más de diez mil procesadores para identificar todas aquellas secuencias de los genomas microbianos que eran similares entre sí. Dicha comparación generó un Petabyte de información, es decir 106 GB de datos (el equivalente del espacio que ocupan veinticinco mil discos duros de 40 GB cada uno). Demás está mencionar que este análisis de resultados sería imposible realizarlo manualmente, por lo que es necesario desarrollar programas computacio-

sociedad nales para automatizar el análisis de resultados. En este sentido, se emplean programas llamados “Flujo de Trabajo” (traducción de la palabra Workflow). Dichos programas computacionales están especialmente diseñados para ejecutar una serie de instrucciones de forma automática en cualquier sistema operativo, bien sea Linux, Windows, Unix, etc. Sin embargo, se debe innovar en este tipo de tecnología para permitir a los Workflow la “toma de decisiones inteligentes”, y para ello consideremos el siguiente ejemplo: supóngase que estamos buscando aquellas secuencias que son similares a un grupo de ellas donde se ha mostrado su importancia para ser consideradas como blanco a drogas contra el mal de Parkinson. Por lo que el Workflow debe seleccionar aquellas secuencias que sean similares entre sí basadas en el resultado de la comparación nucleótido por nucleótido (grosso modo), cuya similitud total sea igual o superior al 75%. Si dicha comparación es inferior al 75%, el Workflow desecha dicha secuencia como posible blanco a droga. No obstante, ¿es correcto asignar un 75% como valor correcto de comparación? Quizás una posible solución sea aquella que realiza dichas comparaciones por secciones dentro de una misma secuencia. Sin embargo, esta solución incrementa exponencialmente el tiempo de cómputo así como el volumen de información que se genera, haciendo imposible dicha labor de búsqueda. Por ello, se está innovando en un Workflow especialmente desarrollado en un lenguaje de programación de alto nivel como Python, para definir políticas de toma de decisiones, empleando algoritmos de lógica difusa, teoría de juegos y redes neuronales. Una vez identificada la proteína que probablemente interactuará con el medicamento, es necesario realizar un ensayo computacional conocido como Docking, que consiste en determinar la interacción entre la droga y la proteína empleando cálculos de energía. Se debe ensayar una amplia gama de posibles posiciones aleatorias de la droga alrededor de la proteína, y en cada caso se debe calcular la energía de interac-

ción resultante de la misma, y posteriormente seleccionar aquella conformación que presenta el menor valor de energía producto de su interacción, con la ventaja de incluir otros posibles medicamentos y no centrarse en ensayos experimentales derivados de Levodopa, Carbidopa o Entacapone (por citar algunos ejemplos).

“Los programas Workﬂow (ﬂujo de trabajo) están especialmente diseñados para ejecutar una serie de instrucciones de forma automática en cualquier sistema operativo, bien sea Linux, Windows, Unix, etc.” Para finalizar, comentar la búsqueda de nuevos medicamentos centrados en la malaria o paludismo. Recordemos que la malaria es causada por la picadura de un mosquito infectado llamado Anopheles gambiae, el cual es responsable de la muerte anual de entre dos a tres millones de personas, de las cuales casi la mitad son niños menores de cinco años. Actualmente se han identificado cuatro cepas diferentes que infectan a los humanos, es decir Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale y Plasmodium malariae, de las cuales la primera de ellas es la responsable de más de 500 millones de casos anuales en el mundo. Para poder visualizar dicho problema de salud, permítanme recordarles las estadísticas publicadas por la Organización Panamericana de la Salud del año 2007, donde indicaba que la malaria afectó a 21 países, con una población total de unos 880 millones de personas. Gracias a los avances de la Bioinformática así como de las Tecnologías de la Información ha

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Ciencias de la vida e Informática

“Gracias a los avances de la Bioinformática ha sido posible seleccionar aquellas proteínas que pueden ser empleadas como los receptores de interacción de nuevos medicamentos”

Raúl Isea risea@idea.gob.ve

sido posible seleccionar aquellas proteínas que pueden ser empleadas como receptores de interacción de nuevos medicamentos. Para lograrlo, se debe realizar un análisis en todo el genoma del Plasmodium falciparum 3D7, es decir, estudiar 5.373 genes, 78 pseudogenes, 73 genes ARN y 10.999 proteínas. De todas ellas se debe identificar cuáles presentan carácter antigénico bien sea de datos adquiridos a partir de ensayos experimentales u obtenidos gracias a la aplicación de una amplia gama de programas de Bioinformática. El próximo paso es examinar la expresión de aquellas proteínas que están presentes en dicho genoma en los diferentes estadios en el ciclo de vida del parásito, seleccionando aquellas que estén presentes en la región externa de la membrana y a su vez presenten similitud funcional con otras secuencias que sean ortólogas gracias a los datos depositados en bases de datos especializadas, como por ejemplo en el repositorio OrthoMCL. Este reciente estudio saldrá publicado este año en la revista de vacunología VacciMonitor, donde se demuestran las ventajas de la selección de candidatos vacunales a partir del análisis a gran escala de un genoma completo.

Reseñar también la iniciativa internacional denominada WISDOM (abreviatura de las siglas en inglés que significa “Wide In-Silico Docking Of Malaria”) cuyos datos técnicos se pueden obtener en la publicación Malaria Journal, producto de un esfuerzo de cooperación internacional generado por Francia, España, Tailandia, Sudáfrica, Italia, Alemania, y Venezuela. En dicho estudio se ensayaron más de 4.3 millones de drogas diferentes para una misma secuencia. Se empleó una base de datos de drogas llamada ZINC, y en cada una de las drogas se calcularon todas sus posibles interacciones con la proteína candidata. Dicho cálculo se realizó con varios cientos de procesadores y a pesar de ello, se completó en 76 días. Sin embargo, el principal problema es nuevamente procesar el volumen de información que se generó, (1.6 Terabyte de datos que se deben analizar con la esperanza de poder identificar entre todas ellas una nueva droga útil contra la malaria). Este trabajo equivale a analizar la información que ocupan veinticinco discos duros de 40 GB para poder seleccionar el menor número de drogas para ensayos in vitro. Por todo ello se resalta la necesidad de la innovación en procesos tecnológicos computacionales que permitan realizar búsquedas inteligentes de potenciales fármacos útiles contra cualquier enfermedad. No obstante, aún este problema no está resuelto porque requiere, entre otras cosas: integrar plataformas computacionales heterogéneas entre sí y desarrollar programas científicos especializados para identificar secuencias y medicamentos entre una amplia gama de posibles soluciones. 

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sociedad

La IV Conferencia Anual EuroEspes, promovida por la Fundación EuroEspes, se celebró en A Coruña en diciembre de 2009 en las instalaciones del CIBE

Siendo fiel a su tradición, el Grupo EuroEspes celebró su Conferencia Anual bajo el título “Avances en Medicina Genómica”. El evento contó con la participaron de científicos nacionales y extranjeros, que hicieron una actualización de los progresos realizados en el campo de la Medicina Genómica

EUROESPES

FUNDACIÓN

Junio 2010

 Dr. Andreas Pfützner

 Dr. Antón Álvarez

iendo fiel a su tradición histórica, el 19 de diciembre de 2009, el Grupo EuroEspes celebró su Conferencia Anual bajo el título “Avances en Medicina Genómica”. En el evento, como en ediciones anteriores, participaron científicos nacionales y extranjeros, que hicieron una actualización de los progresos realizados en sus diferentes áreas de trabajo relacionadas con la Medicina Genómica.

CIBE (Centro de Investigación Biomédica EuroEspes), sobre estrategias terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer, en la que hizo una extensa evaluación de los diferentes tratamientos disponibles en la actualidad para el tratamiento de la demencia y las estrategias futuras, entre las que se encuentra la vacuna Mimovax, del consorcio europeo, en el que el Dr. Álvarez participa como investigador principal en representación del CIBE.

El Acto Inaugural estuvo presidido por el Presidente del Grupo EuroEspes y Director de la Cátedra EuroEspes de Biotecnología y Medicina Genómica, el Prof. Ramón Cacabelos, acompañado por el Prof. Adolfo Sánchez, Vice-Rector de Investigación de la Universidad Camilo José Cela, en representación del Rector Rafael Cortés Elvira, el Prof. José Miguel Sempere, de la Universidad de Alicante, y D. José Manuel Pose, Sub-Delegado del Gobierno. En la audiencia había representantes de diversas instituciones del país y un nutrido número de estudiantes de la Universidad de Alicante. Las Conferencias EuroEspes ofrecen Acreditación Académica a los asistentes.

La Dra. Lucía Fernández-Novoa, del Departamento de Genómica Médica de Ebiotec (EuroEspes Biotecnología), disertó sobre la genómica clínica de los trastornos del movimiento, haciendo una amplia revisión de la genómica de la enfermedad de Parkinson y de los marcadores genéticos disponibles en la actualidad para la caracterización del Parkinson familiar y de los genes de susceptibilidad para padecer la enfermedad de Parkinson; asimismo, presentó un estudio piloto del LRRK2 en 175 enfermos españoles.

 Dra. Lucía Fernández-Novoa

 Dr. Ramón Cacabelos

 Asistentes a la IV Conferencia Anual EuroEspes

La primera Sesión Plenaria de la mañana fue impartida por el Prof. Andreas Pfützner, presidente de PharmGenomics, Mainz, Alemania, que abordó el tema de la farmacogenética de los trastornos metabólicos, poniendo especial énfasis en los problemas relacionados con la prevención y tratamiento personalizado de la diabetes. A esta sesión siguió la ponencia del Dr. Antón Álvarez, Jefe del Departamento de Farmacología Clínica y Experimental del

La segunda Sesión Plenaria de la mañana estuvo a cargo del Prof. Ramón Cacabelos, que habló sobre la Medicina Personalizada en el abordaje clínico de la demencia y la farmacogenómica de la enfermedad de Alzheimer. En esta sesión se profundizó sobre el impacto de la medicina genómica en el entendimiento de la etiopatogenia de las enfermedades del cerebro, la utilidad del diagnóstico molecular como instrumento predictivo para anticipar la identificación del riesgo a padecer una enfermedad o poder detectarla en fases tempranas, y los avances más recientes en la farmacogenómica de la demencia y otras enfermedades

 Acto de inauguración IV conferencia Anual EuroEspes

“La tasa de error en el tratamiento, cuando no se echa mano del perﬁl farmacogenético de los pacientes, puede alcanzar del 30% al 50%” del sistema nervioso, como la depresión o la esquizofrenia. Una de las conclusiones más importantes de esta conferencia fue que la tasa de error en el tratamiento, cuando no se echa mano del perfil farmacogenético de los pacientes, puede alcanzar del 30% al 50%. Ruth Llovo, de la Sección de Farmacogenética de Ebiotec, abordó la farmacogenética de los tratamientos anticoagulantes y la problemática de los riesgos hemorrágicos y trombóticos en pacientes tratados con agentes cumarínicos. En esta conferencia se plantearon los criterios y el valor del perfil farmacogenético, especialmente las variantes polimórficas de los genes CYP2C9 y VKORC1, en la instauración de pautas terapéuticas con anticoagulantes orales. El Dr. Juan Carlos Carril, Jefe del Departamento de Genómica Humana de Ebiotec, hizo una presentación sobre la Genómica de la patología cerebrovascular, tercera

causa de muerte en países desarrollados e importante problema de salud por la alta discapacidad que lleva asociada. El Dr. Carril mostró un protocolo genómico para ayuda diagnóstica y prevención del riesgo vascular, siguiendo las directrices que se aplican en el CIBE a pacientes con ictus, demencia vascular o cualquier otra patología que compromete la función cerebrovascular. La tercera Sesión Plenaria del día fue presentada por el Prof. J.A. García-Agúndez, profesor del Departamento de Farmacología y Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Extremadura, Badajoz, y uno de los mejores expertos en farmacogenética de nuestro país. El Prof. Agúndez es un científico de reconocido prestigio internacional, con importantes contribuciones en el campo de la farmacogenética. Su ponencia versó sobre la farmacogenética de los AINEs (anti-inflamatorios no esteroideos) y la importancia de diversos polimorfismos en los genes CYP2C8 y CYP2C9 en la seguridad y eficacia de estos fármacos, cuya utilización indiscriminada puede tener importantes repercusiones para la salud y efectos secundarios de diversa naturaleza, como las hemorragias del tracto digestivo. A continuación, el Dr. Iván Carrera, Jefe del Departamento de Neurociencias de Ebiotec, hizo una presentación sobre los modelos transgénicos que se usan en el estudio de diversas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y otras patologías relevantes. Los modelos transgénicos

 Ruth Llovo

 Dr. Juan C. Carril

 Dr. José A. García-Agúndez

 Dr. Iván Carrera

Junio 2010

 Dr. Salvador Harguindey

 Dr. Stefan Prause

 Dr. Jerzy Leszek

 Dr. Augusto Silva

se están convirtiendo en un instrumento fundamental para la investigación molecular de la patogenia de las enfermedades, así como para la personalización del tratamiento en base al defecto genético subyacente a muchas enfermedades degenerativas, cardiovasculares, metabólicas y tumorales. El Dr. Salvador Harguindey, del Instituto de Biología Clínica y Metabolismo de Vitoria, Álava, presentó una nueva hipótesis basada en la importancia del transporte iónico y la bomba de protones en la etiopatogenia de diversas enfermedades neurodegenerativas y del cáncer. También postuló la posibilidad de usar preparados de factores tróficos plaquetarios para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El Dr. Stefan Prause, Director General de PharmGenomics GmbH, Mainz, Alemania, presentó una serie de aplicaciones actuales de la farmacogenética en la terapia del cáncer, utilizando como paradigmas la relación entre los efectos del 5-fluorouracilo y el gen DPYD y del tamoxifeno y el gen CYP2D6, abogando por la conveniencia de la realización de un perfil farmacogenético previo a la instauración de un protocolo terapéutico anticanceroso.

Las sesiones científicas se cerraron con la Conferencia de Clausura impartida por el Dr. Augusto Silva, Director General de Terapias Avanzadas y Trasplantes, del Ministerio de Sanidad y Consumo del Gobierno de España. El Dr. Silva mostró a los presentes los proyectos europeos en los que participa España y el importante papel que van a tener en el futuro las terapias celulares con células madre, y otras tecnologías innovadoras a la hora de abordar enfermedades complejas.

El Prof. Jerzy Leszek, del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Wroclaw, Polonia, introdujo el papel de la fibronectina como biomarcador en la enfermedad de Alzheimer, basado en una serie de estudios realizados por su grupo en colaboración con otros grupos europeos y norteamericanos.

El acto fue clausurado por el Prof. Cacabelos y el Dr. Silva. Tras la entrega de credenciales académicas a los asistentes, se celebró la Cena Anual en la que el Grupo EuroEspes premia a los Mejores Trabajadores del Año. En esta ocasión el premio fue otorgado a Sandra García Rilo, Laura Varela Sánchez y Vanesa Ferreiro González.  Redacción

Premios Trabajador del Año ´09



Sandra García Rilo

Laura Varela Sánchez

Vanesa Ferreiro González

UNIDAD DE PREDICCIÓN Y PREVENCIÓN DE PROBLEMAS VISUALES

Nuestro ojo es el encargado de captar la luz, pero es el cerebro quien la integra para reconstruir imágenes. El 65% de las enfermedades cerebrales tienen algún tipo de alteración visual y, en bastantes casos, son la primera manifestación de la enfermedad cerebral. El 70% del cerebro participa, de alguna manera, en la función visual.

CENTRO MÉDICO

EuroEspes

INSTITUTO PARA ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y MEDICINA GENÓMICA

Centro Médico EuroEspes: Santa Marta de Babío s/n, 15165 Bergondo, La Coruña

Pharmacogenomics of Metabolic Disease ciencias médicas

¿Qué pasa cuándo nos enfadamos? Ante la ira, aumenta la frecuencia cardiaca, la tensión arterial y la producción de testosterona; disminuye el cortisol (la hormona del estrés), y el hemisferio izquierdo del cerebro se activa más. “La inducción de emociones genera profundos cambios en el sistema nervioso autónomo, que controla la respuesta cardiovascular, y también en el sistema endocrino. Además, se producen cambios en la actividad cerebral, sobre todo en los lóbulos frontales y temporales”, explica Neus Herrero, autora principal del trabajo e investigadora de la Universidad de Valencia. Los investigadores indujeron ira en 30 hombres mediante la versión adaptada al español del procedimiento “Anger Induction” (AI), formado por 50 frases en primera persona que reflejan situaciones cotidianas que provocan enfado. Antes e inmediatamente después de la inducción de ira midieron la frecuencia cardiaca y la tensión arterial, los niveles de testosterona y cortisol, la activación asimétrica del cerebro (utilizando la técnica de la escucha dicótica), el estado de ánimo general y la experiencia subjetiva de la emoción de ira. Los resultados, publicados en la revista Hormones and Behavior, revelan que la ira provoca profundos cambios en el estado de ánimo de los sujetos (“se sintieron enfadados y con un estado de ánimo más negativo”) y en diferentes parámetros psicobiológicos. La frecuencia cardíaca, la tensión arterial y la testosterona aumentan, pero el cortisol disminuye.  Herrero N, Gadea M, Rodríguez-Alarcón G, Espert R, Salvador A. “What happens when we get angry? Hormonal, cardiovascular and asymmetrical brain responses”. Hormones and Behavior 57: 276–283. DOI:10.1016/j. yhbeh.2009.12.008

El padre del Genoma humano, Craig Venter, crea por primera vez una célula artiﬁcial El científico que presentó hace ya 10 años el Genoma humano en la Casa Blanca ha dado un paso más hacia la creación de vida. Tras más de 15 años de trabajo, él y su equipo han logrado fabricar en el laboratorio el ADN completo de la bacteria Mycoplasma mycoides e introducirlo en otra célula de otra especie, llamada célula recipiente por estar vacía de genes propios. Es la primera vez que se crea una forma de vida sintética. Para lograrlo, el equipo de Venter sintetizó “de novo” el genoma de la bacteria Mycoplasma mycoides. e introdujeron este código de genes en una célula recipiente. En poco tiempo, el nuevo “software genético” se adueñó de esta célula y dentro de ella no quedó ni un sólo rasgo de la especie original. A partir de ese momento, sólo expresaba las proteínas de la bacteria sintetizada y sus características eran las que confería el código genético fabricado en el laboratorio. En pocos segundos se había transformado en una especie diferente. Las implicaciones científicas, éticas y filosóficas que tiene esta nueva investigación son muchas. ¿Debemos redefinir el concepto de Vida? Si pudiéramos mejorar el código genético humano, ¿deberíamos hacerlo?  Gibson DG, Glass JI, Lartigue C et al. Creation of a Bacterial CellControlled by a Chemically Synthesized Genome. Science 2010; 329:52-6.

Envejecimiento: el papel de las células madre Un nuevo estudio realizado en Estados Unidos por el Dr. West y sus colaboradores anticipa que en un futuro no muy lejano podrán utilizarse nuevas estrategias para lograr que el proceso de envejecimiento pueda invertirse. Este estudio ha sido realizado utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPS) que parecen presentar un envejecimiento prematuro. Se han comparado los telómeros (estructuras que se encuentran en la extremidad de los cromosomas, considerados indicadores de envejecimiento, ya que en cada ciclo de reproducción celular van reduciéndose de manera significativa) de las células madre embrionarias con las iPS, observándose que si bien la reducción de los telómeros es más rápida, se ha encontrado un aumento de la enzima telomerasa, “enzima de la longevidad” que podría dar lugar a un proceso de reversión y aumentar el tamaño de los telómeros. Un descubrimiento que podría revelarse muy útil a la hora de poner a punto estrategias específicas contra el envejecimiento.  Vaziri H, Chapman KB, Guigova A et al. Spontaneous reversal of the developmental aging of normal human cells following transcriptional reprogramming. Regen Med 2010; 5:345-63.

Nanomedicina Un diagnóstico precoz es clave. Un proyecto desarrollado por el Ministerio alemán de Educación e Investigación y el Instituto Fraunhofer-Gesellschaft ha llevado a cabo el desarrollo de nanopartículas para el diagnóstico del cáncer antes de que se forme el tumor. Se trata de un chip con pequeños canales por donde circula repetidamente una muestra de sangre del paciente. El chip lleva incorporado en nanopartículas anticuerpos que detectan la presencia de determinadas proteínas relacionadas con el desarrollo del cáncer. Mientras que con las técnicas anteriores se necesitaba la presencia de grandes cantidades de proteínas para poder detectarlas, con la nueva técnica se ha aumentado en más de 100 veces la capacidad de detección. Los investigadores creen que en pocos años este sistema saldrá al mercado, proporcionando un nuevo sistema de detección precoz del cáncer, con lo que significa para la salud de las personas.  Detecting cancer early. Fraunhofer-Gesellschaft, 2010. (Accesed July 6, 2010, at http://www.fraunhofer.de/en/press/ research-news/2010/02/detecting-cancer-early.jsp.)

ciencias médicas ciencia

Biomarcadores del LCR son fundamentales en la determinación de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer

Evidencia de la Hiperhomocisteinemia como factor de riesgo de demencia y de la respuesta favorable a nivel cognitivo del tratamiento del déﬁcit de vitamina B12

El análisis de tres biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (T-tau, tau-P, y Abeta42) en pacientes con la enfermedad de Alzheimer mostró un claro patrón de correlación entre altos niveles de estos marcadores (T-tau y tau-P) y una progresión más rápida de los déficits cognitivos. Se estudiaron tres grupos de pacientes con Alzheimer, cada uno de los cuales presentaba niveles bajos, moderados y altos de los biomarcadores analizados. Se observó que el grupo (3) de pacientes con enfermedad de Alzheimer con niveles extremos de biomarcadores LCR presentaba peores resultados clínicos a través del tiempo, incluyendo una progresión más rápida de los déficits cognitivos, sin respuesta al tratamiento de inhibidores de la colinesterasa, y una mayor mortalidad.  Wallin AK, Blennow K, Zetterberg H, Londos E, Minthon L, Hansson O. CSF biomarkers predict a more malignant outcome in Alzheimer disease. Neurology. 2010 11; 74(19):1531-7.

Una revisión en Medline el 31 de enero 2009, reveló 1627 citas relacionadas con la deficiencia de cobalamina (vitamina B12), hiperhomocisteinemia y demencia. Aunque en la actualidad las guías de consenso recomiendan comprobar la vitamina B12 sérica en pacientes con demencia, los médicos dudan a la hora de seleccionar el tipo de pacientes a evaluar, pruebas a solicitar, compatibilidad de la deficiencia de vitamina B12 y la demencia tipo Alzheimer, eficacia del tratamiento en pacientes con deterioro cognitivo, etc. Lo que es evidente es que la hiperhomocisteinemia, con o sin déficit de vitamina B12, es un factor de riesgo para la demencia. En ausencia de hiperhomocisteinemia, el déficit de vitamina B12 es un factor de riesgo para la demencia más controvertido. Las manifestaciones de la hipovitaminosis B12 son variables e incluyen anorma-

lidades psiquiátricas, neurológicas, gastrointestinales y hematológicos. Las imágenes radiológicas de personas con hiperhomocisteinemia demuestran con frecuencia leucoaraiosis. Los datos demuestran que el diagnóstico de demencia tipo Alzheimer es compatible cuando aparece una deficiencia de B12, a menos que ésta sea causada por la anemia perniciosa. La determinación de B12 sérica y el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 es esencial y presenta una respuesta favorable a nivel cognitivo en los pacientes con deterioro cognitivo leve-moderado, presenten o no anemia perniciosa. La evidencia de que el tratamiento suplementario con B12 es beneficioso en pacientes con demencia de moderada a severa sin anemia perniciosa, pero con la deficiencia de B12, es escasa. Por último, se recomienda la cianocobalamina oral frente a la cianocobalamina por vía intramuscular. 

Werder SF. Cobalamin deﬁciency, hyperhomocysteinemia, and dementia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010 May 6;6:159-95.

Detección de placas de amiloide 10 años antes de desarrollar Alzheimer En los cerebros de la enfermedad de Alzheimer se acumula una proteína, la proteína beta amiloide (BA), derivada del metabolismo anómalo de una proteína mayor, la proteína APP. La presencia de acúmulos de BA, denominados placas amiloideas, es la principal característica anatomopatológica de la enfermedad. Un estudio de imagen “in vivo” mediante Tomografía de Emisión de Positrones (PET) presentado en el Congreso

Anual de la SNM (Society of Nuclear Medicine) en Utah por Vilemagne V et al. mostró que las placas de amiloide comienzan a formarse mucho antes de que la enfermedad muestre sus primeros síntomas, aproximadamente 10 años antes. Un gran aumento en la formación de estas placas se asocia con un riesgo 13 veces superior de desarrollar Alzheimer. Para detectar esta formación se utilizó un marcador de alta especificidad por la proteína BA, el 11 C-PiB (11C Pittsburgh Compound-B).

Mediante el uso de esta técnica, podremos observar “in situ” la efectividad de un tratamiento determinado, podremos desarrollar tratamientos más efectivos, comenzar el tratamiento en fases tempranas de la enfermedad y prevenir la aparición de la misma, e incluso podremos adaptar el tratamiento en función del estadio de la enfermedad. 

Villemagne V et al. Longitudinal assessment of Aβ burden and cognition with 11C-PiB PET in aging and Alzheimer’s disease. SNM's 57th Annual Meeting, June 5-9, 2010, Salt Lake City, Utah.

Junio 2010

ciencias médicas

Obesidad: ¿puede combatirse con algas?

Los niveles altos de Colesterol total sérico aumentan el riesgo de Alzheimer y demencia vascular

Esto es lo que parece, según un estudio realizado por los investigadores I. Brownlee y J. Pearson. Después de ver cómo afectaban los distintos tipo de fibra en un intestino artificial, que reproduce las características del humano, han visto que el alginato, una fibra natural presente en las algas marinas pardas, es capaz de reducir la absorción de las grasas en hasta un 75% . El siguiente paso: extrapolar los resultados de laboratorio a la gente real y buscar la manera adecuada de añadir esta fibra a los alimentos de uso habitual.  Brownlee IA, Forster DJ, Wilcox MD, Dettmar PW, Seal CJ, Pearson JP. Physiological parameters governing the action of pancreatic lipase. Nutr Res Rev 2010; 23:146-54.

Receptores D2 de dopamina claves en la disfunción de la adicción por recompensa y la alimentación compulsiva en ratas obesas Recientemente se ha relacionado el consumo masivo de alimento con el desarrollo de la obesidad explicado por la aparición de un déficit progresivo en las respuestas de recompensa neuronal.

Ludopatía y los genes Recientes estudios afirman que la adicción al juego podría estar marcada por los genes. Así lo apunta un estudio publicado en Archives of General Psychiatry, que concluye que la genética desempeña un papel importante en el desarrollo de la ludopatía tanto en hombres como en mujeres. Según afirmaciones de los responsables de la investigación, los factores ambientales son un importante desencadenante, aunque no suficientes para dar una explicación a este trastorno. Investigaciones anteriores han valorado el papel de los factores ambientales y de la genética en una amplia muestra de participantes. El problema era que estaban centrados exclusivamente en hombres y, las conclusiones no se podían extrapolar al género femenino.

Se ha detectado una fuerte inhibición de los receptores dopaminérgicos estriatales D2 en ratas obesas, debido al consumo masivo del alimento disponible, al igual que ocurre en los seres humanos con drogadicción. Esta inhibición desencadenó en las ratas una búsqueda compulsiva de alimentos altos en grasas. Estos datos demuestran que el consumo excesivo de alimentos desencadena respuestas neuroadaptativas en los circuitos neuronales de recompensa del cerebro, como las adicciones, y conduce al desarrollo de una pauta compulsiva de ingesta hipercalórica. 

Así, este novedoso trabajo (en el que se examina a un total de 4.764 personas de 2.889 parejas de gemelos, de las cuales el 57% son mujeres) concluye que la genética influye aproximadamente en un 50% en el desarrollo de la ludopatía y además, no advierte ninguna diferencia entre hombres y mujeres.

Johnson PM, Kenny PJ. Dopamine D2 receptors in addiction-like reward dysfunction and compulsive eating in obese rats. Nat Neurosci. 2010; 13(5):635-41.

Slutske W, Zhu G, Meier M, Martin N. Genetic and Environmental Inﬂuences on Disordered Gambling in Men and Women. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:624-630.

Las futuras investigaciones relativas a este tema vendrán motivadas en la confirmación de los genes que están implicados en el desarrollo de esta enfermedad. 

Un estudio de Solomon A et al ha investigado el efecto de los niveles de colesterol total durante la madurez en relación con la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (DV) en un colectivo multiétnico de edades comprendidas entre los 40 y 45 años. Para ello se utilizaron modelos de riesgo proporcional ajustados por edad, educación, raza/grupo étnico, sexo, diabetes, hipertensión, IMC y accidentes cerebrovasculares. Los resultados obtenidos revelan que, tomando como referencia valores de colesterol normal <200 mg/dL, el riesgo de padecer AD y DV es mayor para los pacientes con niveles de colesterol limítrofes (200-239 mg/dL) y altos (≥ 240 mg/dL). Por lo tanto, los niveles de colesterol total sérico en la mediana edad se asocian con un mayor riesgo de padecer EA y DV. Incluso unos niveles moderadamente elevados de colesterol aumentan el riesgo de padecer demencia. Es necesario abordar los factores de riesgo de demencia ya en la madurez antes de que los síntomas o la enfermedad subyacente(s) aparezcan.  Solomon A, Kivipelto M, Wolozin B, Zhou J, Whitmer R. Midlife Serum Cholesterol and Increased Risk of Alzheimer’s and Vascular Dementia Three Decades Later. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 28:75-80. DOI: 10.1159/000231980

noticias EuroEspes

El Presidente de EuroEspes, Dr. Ramón Cacabelos, clausura en Valencia el Programa de Formación de la Federación Farmacéutica con una conferencia sobre medicina genómica El pasado 3 de junio, el Dr. Ramón Cacabelos, Presidente de EuroEspes, fue el encargado de clausurar el I Curso del VIII Ciclo de Formación Continuada para Farmacéuticos, organizado por la Federación Farmacéutica de Valencia. Este Programa de Formación ha sido reconocido por la Universidad de Valencia como Diploma de Postgrado, por el Ministerio de Sanidad como Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuada, por la Consejería de Sanidad como Curso de interés científico-sanitario para la Comunidad Valenciana y por la Escuela Valenciana de Estudios para la Salud (EVES).

EuroEspes Biotecnología participa en la Feria Internacional de Vita Foods celebrada en Ginebra La filial de la compañía EuroEspes S.A. ha estado presente en Vita Foods con un stand donde ha mostrado los servicios y productos que comercializa. Las visitas al stand han sido un éxito, y se espera comercializar en breve productos en India, Rumania e Israel, así como en otras partes del mundo. Vita Foods es la exposición internacional que se considera el evento más importante del mundo en el calendario de la industria nutracéutica. Con una media de unos 8.000 asistentes por feria, se ha convertido en el referente mundial del mercado.

La filial mexicana de la compañía ha puesto en marcha un laboratorio de última generación para poder ofrecer los servicios en el país y asumir pruebas genéticas, de intolerancias alimentarias y de alergias. De este modo Ebiotec México da un paso para estar en la vanguardia biomédica en Iberoamérica. El laboratorio estará dirigido por Leafar Alfonso Pérez Romero, un bioquímico con amplia experiencia en la industria farmacéutica en México.

Ramón Cacabelos imparte una conferencia sobre Nutracéuticos de origen marino en la 239 Edición de la American Chemical Society El pasado mes de marzo el Dr Cacabelos, Presidente de EuroEspes, dio una Conferencia bajo el título: “Nutrigenomic component of marine biotechnology products for human Health”, en la 239 reunión de la American Chemical Society (ACS), que se celebró en la ciudad de San Francisco. Esta es la primera vez que la ACS invita formalmente a un ponente extranjero a presentar datos de Nutrigenómica y Nutracéutica en Estados Unidos.

La empresa lanzó en el mes de junio AntiGan, un nutracéutico elaborado mediante procesos biotecnológicos no desnaturalizantes, a partir de la especie marina C. conger. AntiGan ayuda a reforzar y estimular el sistema inmune y combate los procesos oncogénicos en líneas tumorales específicas. Este lanzamiento se enmarca dentro de las actividades de desarrollo de nuevos productos de elevado valor añadido que desde el área biotecnológica del grupo se están llevando a cabo.

EuroEspes aprueba su cotización en el Mercado Alternativo Bursátil La Junta General de EuroEspes ha aprobado iniciar el proceso para entrar en el Mercado Alternativo Bursátil (MAB).

La conferencia del Dr. Cacabelos estuvo centrada en los avances llevados a cabo por EuroEspes en materia de medicina genómica y en la personalización del tratamiento farmacológico para pacientes.

Ebiotec México inaugura su laboratorio de genética, F.I.S y alergias

EuroEspes Biotecnología lanza AntiGan, un nutracéutico basado en el C. conger.

EuroEspes Biotecnología ﬁrma un acuerdo de distribución genética con el Grupo Gold Pharma en Portugal La división biotecnológica de EuroEspes ha firmado el pasado mes de marzo un acuerdo de distribución para el desarrollo de la medicina genómica en Portugal con Gold Pharma. Entre los proyectos que se pretenden llevar a cabo no sólo está la comercialización de la genética, sino que también se pretende colaborar con ellos y con la Agencia Portuguesa del Medicamento en un plan específico para desarrollar la farmacogenética en Portugal.

La decisión de EuroEspes se enmarca dentro del plan de expansión y consolidación que la empresa quiere acometer en los próximos años, con el objetivo de poner en valor tanto las patentes y servicios médicos que presta como la comercialización internacional de los productos biotecnológicos que produce su filial EuroEspes Biotecnología. Adicionalmente, la incorporación al MAB permitirá a la empresa estar en disposición de aprovechar futuras oportunidades en el sector, así como disponer de la valoración objetiva que supone cotizar en mercado público. El crecimiento y consolidación de la empresa pasa por aprovechar las ventajas competitivas y activos diferenciales que ahora posee para crecer y dar paso a una nueva etapa que permita intensificar su proceso de expansión. Por este motivo, considera al MAB el mercado más adecuado para cotizar dado que está especialmente dirigido a empresas en crecimiento que quieren desarrollar sus patentes e investigación con proyección internacional.

Programa de Prevención del Riesgo Cerebral y Genético para Altos Ejecutivos La Asociación Española de Dirección y Desarrollo de Personas (AEDIPE) y EuroEspes, Centro pionero en Europa en enfermedades del sistema nervioso central, han firmado un acuerdo para ofrecer a sus asociados y sus empresas unas condiciones especiales en reconocimientos médicos. EuroEspes participó en el 45 Congreso Internacional AEDIPE celebrado en La Coruña los días 10, 11 y 12 de junio de 2010 con una presentación titulada: “El cerebro saludable del directivo”.

Junio 2010

Ius Dicere

“La adulteración de la función pública en las últimas décadas ha llevado a la errónea concepción del funcionariado como un objetivo en la vida, una carrera con un status quo por encima de quien es su dueño (la Sociedad, no el Estado)”

Civil Servants (Funcionarios)

uién puede cuestionar hoy el valor de la policía o las fuerzas del orden que velan por la seguridad de los ciudadanos, combatiendo el crimen y la delincuencia? ¿Quién puede poner en entredicho la labor de los jueces como custodios de la administración de la justicia? ¿Quién puede negar la necesidad del maestro en la escuela, el profesor en la universidad o el médico en el hospital? ¿Quién puede incluso concebir hoy la sociedad sin los burócratas de las ventanillas en los diversos servicios públicos que forman parte de las administraciones del Estado? En una sociedad democrática del siglo XXI nadie cuestiona el rol de la función pública para el normal desenvolvimiento de las administraciones que sirven al ciudadano. Lo que plantea serias dudas –y se convierte en una grave amenaza- es la concepción de perpetuidad, privilegio, impunidad, inmovilismo y “seguridad de por vida” del funcionario público, vinculado a la abominación de las oposiciones. En la cultura anglosajona, el funcionario público es un civil servant, un servi-

dor de los ciudadanos, que les mantienen con sus impuestos. La adulteración de la función pública en las últimas décadas ha llevado a la errónea concepción del funcionariado como un objetivo en la vida, una carrera con un status quo por encima de quien es su dueño (la Sociedad, no el Estado). La situación se convierte en grave cuando más del 20% del tejido laboral de un país como España está formado por hebras de funcionarios; cuando ser funcionario se convierte en un objetivo vitalicio de seguridad laboral sin compromiso; y cuando un trabajador del sector privado trabaja medio año para alimentar a un funcionario, a un parado, a un sindicalista, a un anciano, a un niño, y a un cónyuge. El resto del año trabaja para sus propios intereses y necesidades personales. La situación se convierte en injusta cuando un funcionario tiene un puesto de trabajo vitalicio, sin exigencia explícita en su contrato de rendimiento laboral mínimo, sin poder ser despedido por incumplimiento repetido de sus funciones, mientras que cualquier

otro trabajador no disfruta de privilegios similares. La situación podría incluso ser constitucionalmente cuestionable cuando las empresas públicas compiten de forma desleal por el mismo mercado de las privadas, con la diferencia de no estar sometidas a la misma presión fiscal ni a las mismas obligaciones cuando deben dinero a terceros o acumulan impagos sin plazo. Cualquier empresa privada (hospital, residencia geriátrica, guardería, escuela, colegio, universidad, etc) está sujeta a la fiscalización permanente del sabueso de turno. Pero ¿quién vigila a los vigilantes? ¿Quién se enfrenta a la Hacienda Pública, cuando los funcionarios de hacienda agreden y se equivocan? ¿Quién se niega a acudir a un juicio, como testigo, cuando te reclama un juez haciendo caso omiso de tus compromisos previos o ignorando el valor de tu tiempo perdido en esperas injustificadas?¿Por qué habiendo libertad de elección de facultativos todo son obstáculos cuando un ciudadano quiere cambiar de médico?¿Por qué el que está detrás de la ventanilla en vez de resolverte el problema te marea, te manda a otra ventanilla o te dice “venga Ud. mañana”? En el mismo paquete de desigualdad asimétrica habría que meter a los sindicatos, con sus cuadros directivos, sus liberados y sus presupuestos y prebendas. Cuando el poder público adquiere un tamaño desmesurado, el Estado entra en un proceso de stanilización en el cual los ciudadanos trabajan para los tiranos que les gobiernan. Es la oligarquía del funcionariado al amparo de un poder ejecutivo adulterado. En un país en crisis, con una cuarta parte del sector productivo en paro, sobran sindicatos y faltan empresas, sobran 17 gobiernos autonómicos (que multiplican el gasto público y generan desigualdades territoriales) y faltan directrices sobrias y sólidas de un gobierno central competente, sobra hipocresía y falsedad política y falta honestidad y profesionalidad en los órganos de gobierno. Si lo que está arruinando a un país es la exageración del gasto público y la dificultad para afrontar los intereses de una deuda desproporcionada, a nadie debe extrañar que los funcionarios tengan que asumir su cuota de co-respon-

“

La función pública no puede ser el escondite de los mediocres, ni el monopolio de la impunidad sin compromiso” sabilidad en la hipertrofia del gasto. Pero quizá más importante que la congelación o reducción salarial sería la racionalización de la función pública, el ajustar el tamaño de la administración a las necesidades de gobierno en términos de rentabilidad y eficacia, y en el establecimiento de normas justas para que todos los trabajadores (públicos y privados) disfruten de idénticos derechos y obligaciones. En una sociedad moderna no puede haber lugar para el inmovilismo funcionarial. Un cargo público de cualquier naturaleza no puede ser vitalicio. La vida laboral de un funcionario tiene sentido mientras el servidor publico esté dispuesto a rendir y demuestre ser capaz de servir con honestidad y eficacia a la sociedad que le sostiene. El funcionario debiera ser ejemplar. Si lo hace así, se merece el premio proporcional al mérito de su labor; de lo contrario, su vida laboral debería estar sometida al mismo arbitraje que la de un político en ejercicio (sobre el que mandan las urnas) o la de un trabajador privado (sobre el que siempre pende la espada de Damocles de la productividad y/o la salud económica de su empresa). La función pública no puede ser el escondite de los mediocres, ni el monopolio de la impunidad sin compromiso, ni la cueva de Alí Babá, ni el convento de los premiados por servicios en campaña, ni el objetivo laboral de los de dudoso futuro. La función pública debiera ser la honorable aspiración de aquellos que desean servir y ser útiles a sus conciudadanos. Lo difícil es ponerle el cascabel al gato, sobre todo cuando la tiranía de Estado la ejercen los más parásitos de la sociedad. 

Günter Freeman redaccion@gen-t.es

Junio 2010

SISTEMAS de LIOFILIZACIÓN En Ebiotec hemos desarrollado el proceso de Liofilización con la última generación de máquinas y procedimientos, con el fin de obtener materias primas de mayor calidad con todas sus propiedades organolépticas intactas. Fabricación de Sistemas de Liofilización: Liofilizadores Industriales Liofilizadores a medida Servicios Integrales de Liofilización: Nutrición Humana: Disponibilidad de alimentos en óptimas condiciones Restauración: Extractos y alimentos naturales Nutrición Animal: Enriquecimiento de piensos con productos naturales Optimización de Recursos: Mejor aprovechamiento de las materias primas y regulación de los excedentes

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Res Sacra Consilium (el buen consejo no tiene precio) por Ramón

Cacabelos

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Consejos a un hijo (adolescente)

stás atravesando una de las épocas más apasionantes y complejas de la vida. Es ese tiempo turbulento en el que ves desaparecer las sombras de la infancia, con sus ventajas e inconvenientes, y empiezas a vislumbrar la puerta de acceso al mundo de los adultos. Es esa edad en la que explotan las pasiones de la carne, en la que todo parece un cielo cambiante de primavera, en la que empiezas a llevarte los primeros castañazos del desengaño. Es un momento en el que uno no sabe realmente donde ubicarse, si dentro o fuera de uno mismo. Es un túnel en el que a veces hay que andar a tientas; un cuadrilátero en el que te caen los golpes sin saber donde está el enemigo. Es una frontera a la que deseas llegar y cuando estás cerca nada parece ser como imaginabas. Irremediablemente, esa travesía la tenemos que hacer todos, cada uno a su manera. Una vez que la pases, a trompicones, descubrirás que ese mundo-invento tuyo era muy viejo. Te darás cuenta que las ruedas de ese carro al que vas subido llevan muchos años dando vueltas. Ya sé que es una edad en la que no gustan los consejos; pero quizá es la edad en la que apoyarse en la experiencia es el mejor cayado, montaña arriba, para evitar resbalones innecesarios. Ya sé que muchos mayores dicen que los jóvenes actuales sois un desastre: cómodos, holgazanes, traviesos, irresponsables, desobedientes. No te preocupes. Los jóvenes siempre han tenido una conducta similar en cualquier época de la historia. Mira, decía Sócrates (470-399 a.C.), aquel famoso filósofo griego, que “los jóvenes de hoy aman el lujo, tienen manías y desprecian la autoridad. Responden a sus padres, cruzan las piernas y tiranizan a sus maestros”. ¿Te suena de algo? Es actual ¿verdad? El caso es que esto lo escribió Sócrates 400 años antes de Cristo. Sabes que no me gusta dar consejos, aunque reconozco –como ya decían los romanos- que “el buen consejo no tiene precio”

(Res Sacra Consilium). Soy consciente de que si te los doy, no siempre querrás oírlos; y si no te los doy, algún día me echarás en cara que no te hice puñetero caso cuando me necesitabas. Como estás hecho un lío, te sugiero que te sientes y hablemos. Si me preguntas sobre lo que debes hacer para salir de este follón en el que se mezclan confusión, atolondramiento, altivez, complejos, frustraciones, fracasos, chascos, desengaños y demás elementos desestabilizantes de tu armonía mental, te diré que basta con aplicar 3 reglas (no leyes) para que se ilumine el camino: (1) pureza espitual, (2) jerarquía de valores y objetivos, y (3) cumplimiento y ejecución fiel de tus principios.

teza; el que vive sin tristeza es feliz; luego el prudente es feliz”. Usa la esponja de tu espíritu para impregnarte de sabiduría. Necesitas establecer una jerarquía de valores y objetivos en la vida. Es el momento de decidir a dónde vas, cómo vas y con quién debes ir. Toca marcar un rumbo al GPS. Es tiempo de planificación exquisita. Todos los grandes estrategas dedican un 80% del tiempo a planificar y un 20% a ejecutar. No es el momento de precipitarse con decisiones fútiles. No es el momento de equivocarse en los objetivos. Todo el tiempo que desprecies ahora lo echarás de menos en el futuro y ya no habrá posibilidad de recuperarlo.

“Si eres un espíritu puro serás capaz de preservar el alma limpia de tu infancia; serás como una esponja, como un coral que se deja atravesar por el agua cristalina de la verdad” Si eres un espíritu puro serás capaz de preservar el alma limpia de tu infancia; serás como una esponja, como un coral que se deja atravesar por el agua cristalina de la verdad; serás capaz de entrar en el mundo sucio de los mayores sin apenas mancharte, sin que te domine la vileza, la maldad, la avaricia, la mentira, el egoísmo y la perversión. La pureza espiritual te conduce a la sabiduría y a la prudencia. Decía el filósofo Jaime Balmes (1810-1848) que “no hay sabiduría sin prudencia; no hay filosofía sin cordura. Existe en el fondo de nuestra alma una luz divina que nos conduce con indudable acierto si no nos obstinamos en apagarla”. Confucio (551-479 a.C.) solía decir a sus discípulos que “los cautos rara vez se equivocan”; y Eurípides (480-406 a.C.) afirmaba que “la temeridad es peligrosa en el jefe: el verdadero coraje es la prudencia”. Lucio Anneo Séneca (4 a.C.-65) iba más allá: “El que es prudente es moderado; el que es moderado es constante; el que es constante es imperturbable; el que es imperturbable vive sin tris-

Una vez que sepas a dónde quieres ir, mide el peso de las alforjas que le quieras cargar al burro para no reventarlo y lánzate a la acción. Será el momento del cumplimiento y la ejecución fiel de tus principios. Sé flexible para poder doblarte cuando los vientos sean fuertes y utiliza el viento a tu favor. Cuando llegues a una encrucijada y surja la duda que puede alterar tu objetivo, para, reflexiona, instrúyete para no desviarte por la ruta equivocada. Te ocurrirá muchas veces. Nunca te precipites ni dejes que las circunstancias te dominen. El hombre debe ser dueño de su historia. Alguien dijo que la educación es un seguro para la vida y un pasaporte para la eternidad. Tu meta principal ahora, además de ser un buen ciudadano, es formarte para el futuro. La educación se mama desde la familia y la escuela. La educación universitaria no es un fin en sí misma sino un medio que te habilita y cualifica para hacerte un hueco en el mercado laboral y realizarte profesionalmente. La cul-

Junio 2010

Consejos a un hijo (adolescente)

tura es el entramado de tu esponja. En esta sociedad competitiva sólo triunfan los mejores. Competir es sano siempre y cuando demuestres que eres mejor que los demás. No caigas nunca en la perversión de los mayores que basan su triunfo en el exterminio de sus competidores. Mejor es aquel que lucha, se esfuerza y se sacrifica por superarse cada día. Mejor es aquel que es mejor entre los mejores. Quien necesita eliminar a sus colegas para demostrar al mundo su hegemonía es un pobre bastardo pervertido al que acabará destruyendo su inmoralidad.

“El hombre próspero es como el árbol: la gente lo rodea cuando está cubierto de frutos; pero en cuanto los frutos han caído, la gente se dispersa en busca de un árbol mejor” Nunca olvides que el dinero debe ser la recompensa a tu éxito personal; no un fin sino el premio a tu profesionalidad y entrega. El dinero es necesario, pero no te hará feliz. Un día leí una máxima anónima que decía: “El hombre próspero es como el árbol: la gente lo rodea cuando está cubierto de frutos; pero en cuanto los frutos han caído, la gente se dispersa en busca de un árbol mejor”. Otro anónimo dice que “hay gente tan sumamente pobre, que sólo tiene dinero”. Por lo tanto, que no te ciegue el dinero. Piensa en Demócrito (460370 a.C.) que decía que “los avaros son comparables a las abejas; trabajan como si fueran a vivir eternamente”. Tampoco olvides lo que hace tiempo dijo Averroes (1126-1198): “Cuatro cosas no pueden ser escondidas durante largo tiempo: la

ciencia, la estupidez, la riqueza y la pobreza”. No está mal que recuerdes las ironías del gran Voltaire (1694-1778): “Cuando el dinero habla, la verdad calla”; o las de Arthur Schopenhauer (1788-1860): “La riqueza es como el agua salada; cuanto más se bebe, más sed da”. A tu edad ya habrás comprobado aquello que dijo Benjamin Franklin (1706-1790): “Presta dinero a tu enemigo y le ganarás; préstaselo a tu amigo y lo perderás”. No merece la pena dar importancia a las cosas materiales; después de todo, al final, cuando nos marchemos, todo se va a quedar aquí. Si te formas adecuadamente y trabajas con honradez, dinero y éxito se acercarán a ti sin que tú los busques. El disfrute de lo material tiene un gusto especial cuando lo has ganado con esfuerzo y sacrificio. Ya sé que te preocupa el futuro. El futuro de hoy es mañana. Si no cultivas bien la tierra no puedes esperar que dé frutos. También sé que te preocupa el con quién. Ya has sufrido la experiencia de ver que no todos los amigos son realmente amigos. Hay que saber elegir los compañeros de viaje. Platón (428-347 a.C.) decía: “No dejes crecer la hierba en el camino de la amistad”; y nuestro Alfonso X el Sabio (1221-1284) escribía: “Quemad viejos leños, bebed viejos vinos, leed viejos libros, tened viejos amigos”. Para Aristóteles (384-322 a.C.), un amigo fiel era un alma en dos cuerpos; y para Jules Renard (1864-1910), un amigo era aquel que adivina siempre cuando se le necesita. También es tiempo de pasar las fiebres del amor, esas tormentas sentimentales en las que unas veces el barco vuela en la cresta de la ola y otras se hunde en la oscuridad de los abismos. Dice un proverbio castellano que “el amor es como el fuego, que si no se comunica se apaga”. Antífanes (388311 a.C.) ironizaba con que “hay dos cosas que el hombre no puede ocultar: estar borracho y estar enamorado”. Para San

Agustín (354-430) “la medida del amor es amar sin medidas”. Era un tipo muy fogoso. Para Santa Catalina de Siena (13471380) el amor más fuerte y más puro no era el que subía desde la impresión, sino el que descendía desde la admiración. Tiene truco. Por supuesto, no hace falta recurrir a los santos para encontrar sentencias bonitas sobre el amor, aunque, si quieres leer lo más hermoso que se haya escrito sobre el amor, te recomiendo una visita a la primera carta de San Pablo a los Corintios, en la que habla de la caridad (otra forma de amar). Y no te olvides que cuando se quiere dar amor, hay un riesgo: el de recibirlo; al menos eso pensaba JeanBaptiste Poquelin (Moliére)(1622-1673), que no era un santo. Tampoco estaría mal que echases una ojeada a la obra de Paul Géraldy (1885-1954); decía que “hay que parecerse un poco para comprenderse; pero hay que ser un poco diferentes para amarse”. Es curiosa también la frase de Sigrid Lundset que dice que “hay quien ama a los animales y a las flores porque es incapaz de entenderse con su prójimo”. No tengas prisa por buscar la otra mitad de tu naranja. El Zietgeist germánico dice que las cosas ocurren cuando tienen que ocurrir. En algún lugar del destino te está esperando Blancanieves. Ya no te aburro más con estas cosas. Como puedes ver, ya casi todo está escrito; pero la novela de tu vida es tuya y sólo tuya. Espero que en tu ajetreada adolescencia encuentres otro ratito para intercambiar ideas con tu padre. Antes, permíteme decirte que las 3 reglas del principio (espíritu limpio, valores, metas) llevan implícitas una serie de disposiciones inherentes a todo corazón noble que no debes ignorar: Honestidad, lealtad, sinceridad, responsabilidad, respeto, autodisciplina, trabajo, esfuerzo, sacrifico…y algunas más. Son como los peldaños de una escalera que te eleva al umbral de la sabiduría. Entonces, serás un hombre.

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