Lisboa, exprimiu o desejo de que o seu Regimento se inspirasse no dos modelares hospitais de Florença e Siena. A concretização da ideia da fundação do Hospital por um período que nos pode parecer demasiado longo (pois que, germinada em 1479, quando D. João II era ainda Príncipe – este soberano sobe ao trono em 1481 –, só começou a ser executada a partir de 1492) justifica-se por delongas impostas pelas sucessivas crises políticas que marcaram o reinado do Príncipe Perfeito e pelas demoras com a obtenção das autorizações papais. Com efeito, a primeira autorização concedida pelo Papa Sisto IV, através da bula Ex debito sollicitudinis officio pastoralis, datada do mesmo ano de 1479, perdeu a validade por, entretanto, haver falecido este papa, tendo sido confirmada em 1486 pela bula Iniunctum nobis desuper de Inocêncio VIII. Além disso, há ainda a ter em conta as dificuldades que um processo complicado como o da transferência dos legados das numerosas instituições de beneficência devia ter levantado (por força da bula papal estes passariam a constituir o principal suporte material do novo hospital central). Inclusivamente, algumas dessas instituições teriam, por certo, oferecido resistência. Por outro lado, as obras, que sabemos já se encontrarem adiantadas em 1495 quando morre D. João II, prolongaram-se ainda por mais alguns anos. Apesar da determinação de D. Manuel I de cumprir as disposições testamentárias do seu antecessor – entre as quais se encontrava a conclusão do “Hospital Grande” de Lisboa –, não foi possível evitar naturais atrasos, primeiro em virtude das dificuldades da retoma dos poderes pelo novo soberano e, depois, pela ausência de D. Manuel I que, em 1498, acompanhou a Rainha sua mulher, Dona Isabel, filha dos Reis Católicos, a Espanha, onde foi jurada herdeira do trono. Foi pois enviado em 1479 o pedido de autorização de D. João II ao Papa Sisto IV para fundar um grande Hospital em Lisboa. Tendo em vista a sua sustentação, além dos rendimentos próprios com que pensava dotá-lo, necessitava da permissão papal para concentrar nele os bens de cerca de 43 instituições de assistência existentes em Lisboa
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