As razões que levaram à construção do edifício do Hospital Coube a D. Manuel I, pois, concluir as instalações hospitalares e também construir toda a fachada voltada para o Rossio, pois, segundo Damião de Góis, aquele soberano “fez nelle todallas casas que estam na face do roxio des na rua da betesga, ate o mosteiro de S. Domingos” (GÓIS, 1749: 596). Que algumas casas desta ala (ou da ala que entestava com o Mosteiro de São Domingos) já em finais de quatrocentos estavam operacionais, é prova ter-se aí reunido a Câmara em 1498 e o Provedor por ali despachar pelo menos desde 1497. O Hospital Real de Todos-os-Santos surge em Lisboa numa época em que em toda a Europa, como consequência do centralismo do poder (movimento que se processa através dos séculos XIV e XV e que, entre nós, é protagonizado por D. João II), as pequenas e rudimentares instituições de beneficência medievais – um misto de albergarias, hospícios e hospitais, sustentados por conventos ou legados pios deixados por beneméritos – dão lugar a grandes hospitais centrais. Estes, dependentes do rei, tinham dotações próprias, em muitos casos, como o do Hospital de Todos-os-Santos, acrescidas dos rendimentos dos pequenos hospitais nele incorporados. Sendo um dos mais antigos da Europa que adoptou a planta cruciforme e as inovações introduzidas em estabelecimentos congéneres italianos no decurso do século XV, não há dúvida que o Hospital Real do Todos-os-Santos, para a sua época, constituiu uma grandiosa, moderna e bela instituição. Disso mesmo dão testemunho alguns dos viajantes estrangeiros que descreveram a nossa capital no século XVI. Também Damião de Góis, o português mais viajado desse século, ao referir-se-lhe, não hesita em afirmar “que tudo (nele) se faz de tal maneira que o nosso hospital pode muito bem reivindicar a primazia sobre todos os hospitais reais, embora muito numerosos e célebres, que se encontram através da Espanha ou das restantes regiões do mundo cristão” (GÓIS, 2001: 49).
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