P. Filippini 2009
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Infezione primaria
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Asintomatico
Sintomatico
AIDS
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CLINICA
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Infezione primaria
Latenza clinica
AIDS
Normal progressor
CD4+ Infezione primaria HIV-RNA
AIDS
=
CD4+
mesi
anni
Infezione primaria
HIV-RNA
=
Latenza clinica CD4+
mesi
Rapid progressor
HIV-RNA
Long term progressor
=
mesi
anni
anni
P. Filippini 2009
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Progressione dell’infezione Fattori che possono influenzare la progressione e la gravità della malattia : età o differenze genetiche, livello di virulenza di un singolo ceppo virale e infezione concomitante con altri microbi. La carica virale iniziale è in grado di predire la progressione della malattia. P. Filippini 2009
Andamento della viremia nella fase acuta dell’infezione da HIV-1 e probabilità di progressione nella malattia
HIV 1-RNA nel plasma ( copie / ml )
106 105
62%
104
49% 26% 8%
103
Soglia di sensibilità 0
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Pazienti con AIDS 5 anni dopo l’infezione
0.5
1.0
1.5
2.0 Adattato da Mellors JW Science 1996;Ho DD Science 1996
Percent progressing to AIDS over 3 years
Progression to AIDS by CD4 and HIV-1 RNA Levels CD4+ cells/ÂľL
100
> 750 501-750 351-500 201-350 < 200
80 60 40 20 0
> 30,000 10,000- 3,000- 50130,000 10,000 3,000
< 500
Plasma HIV-1 RNA (c/mL) J Mellors et al. Annals 1997 P. Filippini 2009
CD4 + HIV-RNA
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Mellors, 1997
Caratteristica progressione degli esami emato
immunologici : linfocitopenia aumento di CD8, inversione CD8/CD4 linfocitosi con ulteriore aumento di CD8 e comparsa di linfociti atipici lenta discesa dei valori di CD8, permane CD8/CD4 < 1
10 gg
mesi P. Filippini 2009
CD4+/mm3 900
Candidosi orale Leucoplachia orale
800 700
Tubercolosi Criptococcosi Zoster disseminato Toxoplasmosi PCP S. Kaposi
600 500 400 300 200
Ca. cervice Linfomi NH
100
anni
mesi Infezione primaria
CMV
Asintomatico
Sintomatico P. Filippini 2009
ď&#x192;ł AIDS
MAC
LE CLASSIFICAZIONI
“Visita delle Autorità in un reparto di pazienti con colera” caricatura di J Blass
P. Filippini 2009
P. Filippini 2009
Ogni paziente con malattia da HIV viene indicato: ď&#x192;¨ con una lettera (A B C ) che indica lo stadio clinico della malattia ď&#x192;¨ con un numero (1, 2, 3) che indica il numero dei linfociti T CD4
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CLASSIFICAZIONI DELL’AIDS DEFINIZIONE DEI CASI SECONDO I CDC: CATEGORIE CLINICHE CATEGORIA A Presenza di una o più delle seguenti condizioni:- infezione da HIV asintomatica; - linfoadenopatia generalizzata persistente (PGL). - infezione acuta (primaria) da HIV con patologia associata (“sieroconversione”) o anamnesi di infezione acuta da HIV. CATEGORIA B Presenza di condizioni sintomatiche non incluse nella categoria C che soddisfano uno dei seguenti criteri: - attribuite all’infezione da HIV o indicative di una deficienza della immunità cellulo-mediata; - con un decorso clinico o una gestione terapeutica complicata dall’infezione da HIV. Esempi di tali condizioni sono la stomatite da Candida (mughetto), la leucoplachia pelosa orale , la neuropatia periferica e l'angiomatosi bacillare. Gli stadi clinici della categoria B hanno la precedenza sulla categoria A, cioè una persona che ha precedentemente sviluppato una condizione della categoria B (e che non ha manifestato una condizione della categoria C), ma che al momento risulta essere asintomatica, deve essere classificata nella categoria B. CATEGORIA C Presenza di una delle condizioni indicate nella definizione dei casi di sorveglianza dell'AIDS, e cioè: - candidiasi esofagea, tracheale, bronchiale o polmonare; - malattia da citomegalovirus (CMV) al di fuori del fegato, della milza o dei linfonodi (compresa retinite da CMV); - virus dell’herpes simplex che causa problemi dermatologici o che interessa i polmoni o l’esofago; - encefalopatie HIV-correlate: sarcoma di Kaposi; Mycobacterium avium intracellulare (MAI) diffuso, M. kansasii o altre specie di Mycobacterium; - polmonite da Pneumocystis carinii (PCP); - toxoplasmosi cerebrale; - sindrome da deperimento da HIV. Una volta che una persona ha sviluppato una condizione della categoria C, rimane in tale categoria. P. Filippini 2009
Categorie cliniche A infezione retrovirale acuta,infezione asintomatica o presenza di linfoadenomegalia generalizzata B condizioni sintomatiche non incluse nella categoria A né in quella C C presenza di condizioni cliniche indicative di AIDS
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La conta delle cellule CD4 è caratterizzata come segue:
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CATEGORIE DI AIDS SECONDO LA DEFINIZIONE DEI CASI DEI CDC Categorie cliniche
Categorie di conta delle cellule CD4 (cellule/ mm3)
A. Asintomatico, acuto (HIV primario o PGL)
B. Condizioni sintomatiche non-A e non-C
C. Condizioni indicanti l’AIDS
1. >500
A1
B1
C1
2. 200 – 499
A2
B2
C2
3. < 200
A3
B3
C3
Abbreviazioni: PGL = linfoadenopatia generalizzata persistente.
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Sindrome retrovirale acuta ď&#x20AC;˘ Infezione asintomatica ď&#x20AC;˘
manifestazioni cliniche, immunologiche e virologiche che accompagnano o precedono la sieroconversione anticorpale incidenza: 50-80% dei casi le manifestazioni cliniche (sindrome similmononucleosica) mononucleosica compaiono dopo 1-2 settimane dal contagio il quadro sintomatologico viene attribuito all’infezione da HIV quasi sempre a posteriori, anamnesticamente P. Filippini 2009
esordio acuto: febbre, malessere, mialgie,faringodinia, cefalea, sudorazione notturna
linfoadenopatia prevalentemente laterocervicale (70%)
rash maculo-papuloso (25-50%)
ulcerazioni multiple della mucosa orale e della regione perianale e peniena (60%)
meningite asettica, mielopatie, encefaliti, neuropatie
talora infezioni opportunistiche tipiche della fase avanzata P. Filippini 2009
Il sintomo d’esordio è rappresentato, il più delle volte, da febbre, talora elevata, accompagnata da dolori osteo-artro-muscolari, astenia intensa, faringodinia e linfoadenomegalia generalizzata. Talvolta sono presenti sintomi gastro-enterici, quali nausea, vomito e diarrea. Più caratteristici sono, invece, ulcerazioni del cavo orale e un fine esantema maculo-papulare a evoluzione spontanea nel giro di 24-48 ore. Manifestazioni quali meningite asettica, polineuropatia distale o infezioni opportunistiche maggiori vengono descritte più raramente. Quando è presente la tipica sindrome simil-mononucleosica, la diagnosi differenziale si pone con altre infezioni da virus (herpes simplex, citomegalovirus, rosolia, adenovirus), batteri (streptococchi in particolare), protozoi (Toxoplasma gondii) e alcune neoplasie (linfomi, leucemie). La malattia acuta ha una durata di circa due settimane; a volte, però, i sintomi persistono per 1-2 mesi. P. Filippini 2009
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INFEZIONE STABILIZZATA
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Il progressivo peggioramento del deficit dell’immunità cellulo-mediata (linfociti CD4+ <200/ml) si accompagna abitualmente alla comparsa di infezioni opportunistiche o alcune forme di tumori. La comparsa di infezioni opportunistiche maggiori rappresenta l’evoluzione dell’infezione da HIV verso l’AIDS
P. Filippini 2009
P. Filippini 2009
sintomi costituzionali: febbre (>38.5°) o diarrea per > 1 mese candidosi orofaringea candidosi vulvovaginale persistente (>1 mese) o poco responsiva alla terapia leucoplachia orale porpora idiopatica trombocitopenica
displasia cervicale moderata o severa o carcinoma in situ neuropatia periferica herpes zoster ricorrente o multidermatomerico altre infezioni minori ad eziologia batterica (otiti, sinusiti, polmoniti) P. Filippini 2009
Condizioni cliniche inserite nella categoria B: • Candidosi orofaringea • Sintomi costituzionali (febbre superiore a 38,5°C e/o diarrea persistenti per più di un mese) • Leucoplachia orale villosa • Herpes zoster multimetamerico o ricorrente • Porpora troimbocitopenica idiopatica • Angiomatosi bacillare • Neuropatia periferica • Candidosi vaginale ricorrente • Displasia cervicale o carcinoma in situ della cervice • Malattia infiammatoria pelvica P. Filippini 2009
La durata del periodo sintomatico precoce può raggiungere i 5 - 7 anni ma può anche essere molto variabile, anche in relazione al genotipo di HIV.
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Malattia Conclamata: Conclamata presenza di una delle infezioni opportunistiche maggiori o delle neoplasie indicate come rivelatrici di AIDS CD4< 200/mmc rischio di infezioni opportunistiche aumenta proporzionalmente al declino dei CD4 tempo di sopravvivenza alla diagnosi di AIDS influenzato da diversi fattori: - patologia d’esordio dell’AIDS - età del paziente alla diagnosi - terapia antiretrovirale P. Filippini 2009
Patologie indice di categoria C
Polmonite da P. carinii Candidosi esofagea, tracheale, bronchiale Infezione da CMV (qualsiasi organo escluso fegato, milza, linfonodi) Micobatteriosi extrapolmonare da M. avium e M. kansasii Tubercolosi polmonare ed extrapolmonare Toxoplasmosi cerebrale Encefalopatia da HIV
Continua P. Filippini 2009
Patologie indice di categoria C
Polmoniti batteriche ricorrenti (> 2 episodi/anno) Leucoencefalopatia multifocale progressiva Cachessia da HIV (wasting syndrome) Criptococcosi extrapolmonare Criptosporidiosi intestinale cronica (> 1 mese) Sarcoma di Kaposi Linfoma primitivo cerebrale Linfoma non-Hodgkin a cellule B
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Infezioni Opportunistiche Maggiori
Patologie correlate all’infezione da HIV P. Filippini 2009
Candidosi bronchiale, tracheale, polmonare • Candidosi esofagea • Carcinoma invasivo della cervice dell’utero • Cocciddiomicosi, disseminata o extra polmonare • Criptococcosi extrapolmonare • Criptosporidiosi intestinale cronica (>1mese) • Malattie da Citomegalovirus (CMV) eccetto localizzazione epatica, splenica e linfonodale • Retinite da CMV • Encefalopatia HIV correlata (AIDS dementia complex ADC) • Herpes simplex: ulcere croniche della durata > di 1 mese o bronchite, polmonite o esofagite • Istoplasmosi, disseminata o extrapolmonare • Isosporiasi intestinale cronica (>1 mese) • Sarcoma di Kaposi • Linfoma di Burkit • Linfoma immunoblastico • Linfoma primitivo del cervello • Micobacterium avium complex o M. kansasi, disseminati o extrapolmonari • Micobacterium tuberculosis, qualsiasi localizzazione (polmonare o extrapolmonare) • Polmonite da Pneumocystis carinii • Polmoniti batteriche ricorrenti (2 o più episodi in un anno) • Leucoencefalite multifocale progressiva • Setticemia ricorrente da Salmonella • Toxoplasmosi cerebrale • Wasting syndrome dovuta da HIV
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Alcune infezioni opportunistiche quali la tubercolosi possono verificarsi in qualunque stadio dell’infezione da HIV. La maggior parte delle infezioni opportunistiche, invece, si manifesta in funzione della gravità della compromissione immunitaria. Negli stadi iniziali di malattia, sono più frequenti le infezioni batteriche cutanee e l’herpes zoster. Quando la conta dei linfociti CD4+ è inferiore a 350/ml è probabile la comparsa di candidosi orofaringea e di leucoplachia orale villosa. Nei pazienti con CD4+ inferiori a 300/ml, aumenta la prevalenza della pneumocistosi polmonare (PCP), dell’encefalite toxoplasmica, delle infezioni micotiche ed erpetiche disseminate e, per livelli di linfociti CD4+ inferiori a 50/ml, della corioretinite o della malattia disseminata da citomegalovirus e delle infezioni da micobatteri non tubercolari. P. Filippini 2009
Categorie Cliniche Categorie suddivise per numero di linfociti CD4+
(A) Infezione acuta da HIV, Infezione asintomatia, LPG
(B) Infezione sintomatica, condizioni non (A) – non (C)*
(C) Condizioni indicative di AIDS**
> 500 mmc
A1
B1
C1
200 – 499/mmc
A2
B2
C2
< 200/mmc
A3
B3
C3
* Condizioni cliniche inserite nella categoria B: • • • • • • • • • •
Candidosi orofaringea Sintomi costituzionali (febbre superiore a 38,5°C e/o diarrea persistenti per più di un mese) Leucoplachia orale villosa Herpes zoster multimetamerico o ricorrente Porpora troimbocitopenica idiopatica Angiomatosi bacillare Neuropatia periferica Candidosi vaginale ricorrente Displasia cervicale o carcinoma in situ della cervice Malattia infiammatoria pelvica
** Condizioni morbose indicate nella tabella “Le infezioni opportunistiche maggiori” Alcune infezioni opportunistiche quali la tubercolosi possono verificarsi in qualunque stadio dell’infezione da HIV. La maggior parte delle infezioni opportunistiche, invece, si manifesta in funzione della gravità della compromissione immunitaria. Negli stadi iniziali di malattia, sono più frequenti le infezioni batteriche cutanee e l’herpes zoster. Quando la conta dei linfociti CD4+ è inferiore a 350/?L è probabile la comparsa di candidosi orofaringea e di leucoplachia orale villosa. Nei pazienti con CD4+ inferiori a 300/?L, aumenta la prevalenza della pneumocistosi polmonare (PCP), dell’encefalite toxoplasmica, delle infezioni micotiche ed erpetiche disseminate e, per livelli di linfociti CD4+ inferiori a 50/?L, della corioretinite o della malattia disseminata da citomegalovirus e delle infezioni da micobatteri non tubercolari. Il limite di questa classificazione è che non ha valore prognostico, considerando solamente il livello di nadir (cioè il valore più basso) dei CD4. Infatti un soggetto con AIDS conclamato, classificato al gruppo C3, può ricostituire il proprio patrimonio immunologico, grazie alle terapie antiretrovirali altamente efficaci (HAART), per così dire, “retrocedendo” nel sistema classificativi. P. Filippini 2009
Il limite di questa classificazione è che non ha valore prognostico, considerando solamente il livello di nadir (cioè il valore più basso) dei CD4. Infatti un soggetto con AIDS conclamato, classificato al gruppo C3, può ricostituire il proprio patrimonio immunologico, grazie alle terapie antiretrovirali altamente efficaci (HAART), per così dire, “retrocedendo” nel sistema classificativi. P. Filippini 2009
Tumori AIDS correlati
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Nei pazienti con infezione da HIV, si riscontrano, con maggior frequenza rispetto alla popolazione generale, alcune malattie neoplastiche quali sarcoma di Kaposi (KS), linfomi e carcinoma invasivo della cervice uterina. In queste neoplasie, si riconosce un agente virale, come elemento patogenetico iniziale. Il sarcoma di Kaposi è una neoplasia endoteliale, determinata dall’infezione del virus erpetico HHV-6, trasmesso abitualmente per via sessuale o attraverso contatto con sangue. Il tumore inizia generalmente come una piccola area simil-ecchimotica della cute che evolve in noduli o placche. L’infezione può rimanere localizzata alla cute o alle mucose, oppure evolvere in maniera metastatica a tutti i visceri. I linfomi AIDS-correlati sono generalmente a cellule B (più raramente a varietà T) e derivano da una coinfezione con il virus EBV. La manifestazione clinica più frequente è rappresentata dal linfoma primitivo dell’encefalo che si manifesta abitualmente come lesione occupante spazio, da porre in diagnosi differenziale con l’encefalite toxoplasmica. Il carcinoma invasivo della cervice uterina è stato inserito tra le neoplasie AIDS-correlate a partire dal 1993, a seguito del riconoscimento della rapida progressione neoplastica delle lesioni HPV-correlate della cervice dell’utero. I sierotipi più frequentemente coinvolti sono il 16 e il 18.
CD4+
Infezioni opportunistiche
< 400 > 200
Candidiasi orale, Zoster localizzato, Leucoplachia orale da EBV.
< 200
Polmonite da P. Carinii Toxoplasmosi cerebrale Meningite criptococcica Infezione da CMV Candidiasi esofagea e sistemica Zoster ed herpes disseminato Tubercolosi polmonare Tubercolosi extrapolmonare P. Filippini 2009
CD4+/mm3 900
Candidosi orale Leucoplachia orale
800 700
Tubercolosi Criptococcosi Zoster disseminato Toxoplasmosi PCP S. Kaposi
600 500 400 300 200
Ca. cervice Linfomi NH
100 mesi
anni P. Filippini 2009
CMV
MAC
AIDS-Definenti
Sarcoma di Kaposi
Linfoma Non-Hodgkin
Carcinoma Cervice Invasivo
Virus KSHV EBV,KSHV,HIV ? HPV
AIDS-Associati
Malattia di Hodgkin
EBV
Leiomiosarcoma (pediatrico)
EBV
Carcinoma Squamoso Congiuntivale
HPV
Carcinoma Squamoso Anale
HPV
Carcinoma Squamoso ORALE
HPV P. Filippini 2009
Leucoplachia orale villosa
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Leucoplachia orale
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Candidosi orale
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Candida
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Candida
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Candidosi esofagea
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Esofagite da Candida
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Object 2
Herpes 1 / 2
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Varicella in HIV+ P. Filippini 2009
Infezione polmonare da CMV
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Infezioni opportunistiche del sistema nervoso centrale e periferico Circa il 60% dei pazienti con AIDS presenta sintomi neurologici nel corso della malattia. HIV ha uno specifico neurotopismo, determinando un quadro di encefalite cronica denominata AIDS Dementia Complex. Si possono distinguere la patologie causate direttamente dall'infezione da HIV e quelle opportunistiche conseguenti al quadro di immunodepressione determinato dal virus. Tra le infezioni virali, le più frequenti sono l'encefalite da CMV e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) causata dal virus JC, più rare le encefaliti da virus herpes simplex, virus della varicella e dello zoster e adenovirus. L'infezione protozoaria più comune è l'encefalite da Toxoplasma gondii. Questa patologia si presenta radiologicamente con lesioni ascessuali, talora multiple, localizzate prevalentemente in regione periventricolare e nella zona giunzionale, con cercine di contrast enhancement ed edema perilesionale . Criptococcus neoformans è un micete responsabile di un quadro di meningite a liquor limpido. L’interessamento del sistema nervoso periferico è caratterizzato da mononevriti e poliradicolonevriti infiammatorie acute demielinizzanti (tipo GuillainBarrè), più frequenti nelle fasi terminali dell'infezione da HIV. Più comuni sono le polineuropatie distali simmetriche prevalentemente sensitive. P. Filippini 2009
Patologie neurologiche correlate alla malattia da HIV, classificate in base all'eziologia 1
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Patologie neurologiche correlate alla malattia da HIV, classificate in base all'eziologia 2
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Patologie neurologiche correlate all'infezione da HIV, classificate in base alla sintomatologia clinica prevalente.
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Pseudocisti cerebrali da Toxoplasma Gondii
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Riattivazione in paziente immunocompromesso Encefalite Meningite Meningo-encefalite Patogenesi riattivazione cisti cerebrali Sintomatologia ◦ Manifestazioni “a focolaio”:
Emiplegia emiparesi Epilessia secondaria Afasia, altre
Diagnosi
◦ RMN, TC con m.d.c. ◦ PCR sul liquor ◦ Biopsia stereotassica
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Toxoplasmosi P. Filippini 2009
Coltura criptococcica
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POLMONITE DA P.C.P. La più comune infezione opportunistica in corso di AIDS è la polmonite da P.carinii (PCP). Prima dell’avvento delle terapie combinate altamente efficaci (Highly Active Antiretroviral Therapy: HAART) e dell’utilizzo sistematico della profilassi primaria nei soggetti con CD4+<200/µL. La PCP colpiva oltre l’80% dei pazienti con AIDS. Questa patologia determina un quadro di interstiziopatia polmonare febbrile e spesso provoca insufficienza respiratoria P. Filippini 2009
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PCP
B.A.L.
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Polmonite da Penumocystis carinii (PCP)
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Polmonite da Pneumocystis Carinii
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Robert Koch P. Filippini 2009
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Può essere osservata relativamente precocemente durante la malattia da HIV quando i CD4+ sono circa 300 / mmc. Generalmente la presentazione è quella classica. E’ possibile osservare la tubercolosi anche nelle fasi tardive della malattia da HIV; in questo caso è più frequente l’interessamento di entrambi i polmoni e quello extra-polmonare. L’interessamento degli organi intraddominali è abbastanza comune. Le caratteristiche radiologiche della tubercolosi osservata durante le fasi avanzate della malattia da HIV sono generalmente atipiche (interessamento dei lobi inferiori, forme miliari) P. Filippini 2009
.
La tubercolosi (TB) polmonare complica la storia naturale dell'infezione da HIV con sempre maggior frequenza. Spesso i pazienti con infezione da HIV presentano manifestazioni tubercolari extrapolmonari. La diagnosi di TB è ostacolata da fatto che questi soggetti, perdono precocemente, nella storia naturale dell’infezione, la cutireattività tubercolinica . Nei pazienti con CD4+<50 /ml il polmone può essere interessato da infezioni disseminate da micobatteri non tubercolari (MOTT), in particolare, il complesso M.avium-intracellulare può portare a manifestazioni localizzate d’organo o, più frequentemente, di tipo sistemico. La diagnosi avviene abitualmente per identificazione colturale da emocoltura. Altri microrganismi in grado di causare infezioni polmonari sono i miceti (in particolare Candida spp. e Cryptococcus neoformans); alcuni batteri acquisiti in comunità o nosocomiali (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Legionelle pneumophila) in grado di determinare polmoniti batteriche ricorrenti, o, infine batteri intracellulari quali Rhodococcus equi e Nocardia asteroides responsabili di escavazioni polmonari. P. Filippini 2009
Tubercolosi polmonare P. Filippini 2009
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Leishmaniosi in HIV • Frequente in fasi avanzate CD4 < 400 • Spesso anche ceppi dermotropi danno forme viscerali • Sintomi Febbre irregolare Epato-splenomegalia Linfo-adeno-megalia • Diagnosi – Anticorpi specifici spesso assenti ( IFT ) – Sedi atipiche di isolamento sangue periferico ulcere digerente cute lingua
• Letalità precoce • Difficoltà di trattamento • Decorso recidivante P. Filippini 2009
Leishmaniosi
MILZA
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Linfoadenite da MAC P. Filippini 2009
Candidosi polmonare
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Aspergillosi polmonare
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Sarcoma di Kaposi (SK)
Linfomi non Hodgkin (LNH) ◦ Sistemici ◦ Primitivi del SNC
Carcinoma invasivo cervice uterina (CIC) P. Filippini 2009
Ca. retto-ano Ca. cavo orale L. di Hodgkin Ca. testicolo Mieloma Multiplo Melanoma
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Sarcoma di Kaposi P. Filippini 2009
S.K. esofago P. Filippini 2009
S.K. Herpes Zooster
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Linfoma cerebrale primitivo
Linfoma extradurale P. Filippini 2009
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I.O. dellâ&#x20AC;&#x2122;apparato digerente Le infezioni opportunistiche dell'apparato digerente sono assai tipiche e comprendono la stomatite e l'esofagite da Candida spp., malattie ulcerative da virus herpes simplex e citomegalovirus, enteriti da batteri quali Shigella spp, Campylobacter jejuni e Salmonella spp. in grado di dare manifestazioni setticemiche. Frequenti sono anche le malattie da protozoi quali Giardia lamblia, Isospora belli, Entamoeba histolytica. Le patologie enteriche da microsporidi e cripotosporidi, rimangono di difficile riscontro diagnostico provocando sindromi diarroiche gravi senza che esista a tuttâ&#x20AC;&#x2122;oggi un trattamento specifico nei loro confronti. P. Filippini 2009
Cryptosporidium muris
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Retinite da citomegalovirus P. Filippini 2009
CMV noduli cotonosi
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CMV essudazioni emorragiche
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CMV cicatrici
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Con l’avvento delle terapia antiretrovirali altamente efficaci (HAART) l’incidenza delle infezioni opportunistiche è diminuita in maniera rilevante. L’incremento dei valori di CD4+ che consegue abitualmente all’instaurazione delle terapie antiretrovirali determina infatti una diminuzione del rischio di riattivazione delle infezioni opportunistiche, tali da potere sospendere le profilassi primarie o secondarie per la PCP, la toxoplasmosi cerebrale, la criptococcosi meningea e le infezioni da micobatteri atipici. P. Filippini 2009
Conclusioni L'allungamento del tempo di incubazione e della sopravvivenza ha determinato una diminuizione dei nuovi casi di AIDS, ma anche un aumento delle persone malate attualmente viventi. Analogamente, nonostante l'incidenza di nuove infezioni sia diminuita rispetto a quella riscontrata a metà degli anni Ottanta e tenda ad essere pressochÊ stabile, l'allungamento della sopravvivenza determina ora una tendenza all'aumento dei sieropositivi nel nostro Paese. Per questo motivo, nonostante un cauto ottimismo non sia del tutto fuori luogo, è quanto mai necessario continuare a monitorare con attenzione l'epidemia e mettere in atto efficaci interventi di prevenzione. P. Filippini 2009
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100.000 copie HIV
10.000 copie HIV
300 copie HIV
Numero linfociti CD4+
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Terapia di associazione e carica virale
HIV-RNA nel plasma
monoterapia 1987 duplice terapia 1994
triplice terapia 1997
â&#x20AC;&#x153;HAARTâ&#x20AC;? Highly Active Antiretroviral Therapy
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100 80
morte AIDS % HAART 30
25
20
60 15
40 10
20 5
Incidenza (per 100 PYFU)
35
0 0
99 99 9
8
98
/9
/ -9
-3 / -9 /9 -3 97 7 6 96
/9
/9
9/ -3 -9
/ -3
5 95
/9 3/
-9 94
95
95
96
96
97
97
98
98
99
/ >9 3/ 9/ 3/ 9/ 3/ 9/ 3/ 9/ 3/ 9/
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Adattata da: EuroSIDA 2000
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Antiretrovirali
Profilassi primaria I.O. Terapia I.O. Profilassi secondaria I.O.
Terapia dietetica
Terapie complementari
P. Filippini 2009
TPV
P. Filippini 2009
fusione proteasi
T 20 RNA
trascrittasi inversa ZDV, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, TDF NVP, EFV
RNA
Proteins
RT RNA DNA RT
RNA
DNA DNA
Provirus
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SQV RTV IDV NFV APV LPV
NRTI
Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine Zalcitabine Tenofovir
ABC DDI FTC 3TC D4T ZDV DDC TDF
◦ ◦ ◦ ◦ ◦
NNRTI
Delavirdine Efavirenz Nevirapine
DLV EFV NVP
Amprenavir Indinavir Lopinavir/RTV Nelfinavir Ritonavir Saquinavir
PI
soft gel hard gel Atazanavir FosAmprenavir Tipranavir
APV IDV LPV/r NFV RTV SQV SGC HGC ATV FosAPV TPR
Fusion Inhibitor
Enfuvirtide
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T-20
Antiretrovirali in Italia 2006 Inibitori della trascrittasi inversa
NRTIs
Zidovudine Didanosine Zalcitabine Stavudine Lamivudine Abacavir Tenofovir
(AZT) (ddI) (ddC) (d4T) (3TC) (ABC) (TDF)
NNRTIs
Nevirapine (NVP) Efavirez (EFV)
Inibitori proteasi PIs Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/r Atazanavir Tipranavir
(SQV) (RTV) (IDV) (NFV) (APV) (LPV/r) (ATZ) (TPV)
INIBITORI FUSIONE Enfuvurtide P. Filippini 2009
(T20)
Indicators for timing to start
PEP
PHI
Asymptomatic chronic infection
Advanced infection
CD4+?
Success Indicators ?
RNA? AGE?
Assessment Timing ?
Time since infection? P. Filippini 2009
Qual è l’opzione terapeutica iniziale?
2 NRTIs 1 PI buster 2 NRTIs e 1 NNRTI 3 NRTIs Nuovi farmaci ! P. Filippini 2009
P. Filippini 2009
Induction maintenance (simplification) NRTI sparing regimens Treatment rotation Treatment sequencing Controlled treatment interruption Fitness regimens
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PRO-140 (Progenics) Other Entry Inhibitors BMS-378806 (BMS) GS-9137 (Gilead) SP-01A (Samaritan) PA-457 (Panacos)
Protease Inhibitors
Phase II Phase III
TNX-355 (Tanox) Integrase Inhibitors
Phase I
Calanolide A (MediChem) BILR 355 BS (BI) NNRTIs
Registry
TMC-278 (Tibotec)
MK-0518 (Merck) GS 9137
TMC-125 (Tibotec)
TMC-114 (Tibotec)
GW640385 (GSK)
AMD070 (Anormed)
Aplaviroc (GSK)
MIV-150 (Medivir)
NRTIs
Vicriviroc (Schering-Plough) Maraviroc (Pfizer) CCR5/CXCR4 MIV-210 (Medivir) Racivir (Pharmasset)
Elvucitabine (Achillion)
AVX-754 (Avexa)
Sustiva®/Truvada™ (BMS/Gilead)
Reverset (Incyte/Pharmasset)
FDC P. Filippini 2009
(O. Wilde) P. Filippini 2009
(Frank Lloyd Wright)
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