ONBETREDEN PADEN VERKENNEN Grensverleggende behandelingen voor diabetische retinopathie
ONBETREDEN PADEN VERKENNEN Grensverleggende behandelingen voor diabetische retinopathie
overzicht
ONBETREDEN PADEN VERKENNEN
OVERZICHT 9 15 21 39 43
Hoofdstuk één - Over ThromboGenics Hoofdstuk twee - JETREA® Hoofdstuk drie - Onderzoek en ontwikkeling Hoofdstuk vier - Onze organisatie Hoofdstuk vijf - Aandeelhoudersinformatie
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
5
Dr. Patrik De Haes CEO & Dr. Staf Van Reet Voorzitter van de Raad van Bestuur Innovatieve diabetes pijplijn leidt veelbelovende toekomst in. Raad van Bestuur en Management Team schouder aan schouder achter strategie van ThromboGenics.
25
Dr. Jean Feyen Head of Preclinical Research & Dr. Patrik De Haes CEO & Dr. Andy De Deene Global Head of Development “Onze missie is eenvoudig. Wij willen voorkomen dat diabetespatiënten blind worden.” R&D team ThromboGenics neemt dit jaar belangrijke stappen in klinisch onderzoek naar diabetische retinopathie.
4
“Voorkomen dat diabetespatiënten blind worden is onze missie” — Dr. Patrik De Haes, CEO
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
INTERVIEW
Dr. Patrik De Haes, CEO & dr. Staf Van Reet, Voorzitter van de Raad van Bestuur
Innovatieve diabetes pijplijn leidt veelbelovende toekomst in Raad van Bestuur en Management Team schouder aan schouder achter strategie van ThromboGenics
ThromboGenics vatte het jaar 2015 aan met een hernieuwde strategie: focus op de ontwikkeling van innovatieve medicijnen aan de achterkant van het oog, met een duidelijke focus op diabetes gerelateerde oogziekten. Die ambitie werd het afgelopen jaar geconsolideerd, zo bevestigen CEO dr. Patrik De Haes en voorzitter van de Raad van Bestuur dr. Staf Van Reet. Met enkele substantiële investeringen in onderzoek naar vernieuwende geneesmiddelen, ging ThromboGenics verder op de ingeslagen weg van eind 2014. Het bedrijf paste zijn financiële strategie aan en verlegde een aantal klemtonen om alle middelen in te zetten op unieke behandelingen binnen diabetische retinopathie. “Een degeneratieve oogziekte die het almaar toenemende aantal patiënten met diabetes treft. De grootste angst van diabetespatiënten is dat ze blind worden. Het is onze missie en strategie als bedrijf om net dat te gaan voorkomen met een zo breed mogelijke waaier aan innovatieve oplossingen die telkens het belang van de patiënt centraal stellen”, legt CEO Patrik De Haes uit.
ThromboGenics wil specifiek behandelingen ontwikkelen die de progressie van de ziekte stopzetten. Blindheid wordt namelijk veroorzaakt doordat bloedvaatjes van de retina in de gel van het oog van patiënten groeien (proliferatieve diabetische retinopathie of PDR). Er zijn sterke indicaties dat ocriplasmine (THR-409) dat kan voorkomen door de retina van de gel te scheiden (het genereren van een posterior vitreous detachment of PVD). “Momenteel is ThromboGenics de enige speler die actief onderzoek voert naar mogelijke manieren om in te grijpen tijdens dat stadium van deze voortschrijdende ziekte.”
5
6
INTERVIEW
Klinisch onderzoek van start
Brede pijplijn
Het klinisch onderzoek met ocriplasmine is ondertussen van start gegaan: begin dit jaar werd de fase II CIRCLE studie geïnitieerd. “We onderzoeken bij hoeveel injecties en met welke dosis de behandeling als succesvol kan worden beschouwd”, legt Patrik De Haes uit. “Voor het eerst zal ons product in meerdere injecties worden toegediend, dus hebben we hiervoor een preklinisch pakket samengesteld om de autoriteiten ervan te overtuigen dat ocriplasmine veilig is om meerdere keren te worden geïnjecteerd. Zowel de Amerikaanse als Europese autoriteiten hebben ons groen licht gegeven voor deze studie.”
Door deze verschillende shots on goal binnen één specifieke ziekte, diabetische retinopathie, creëert ThromboGenics een steeds uitgebreidere portfolio van mogelijke behandelingen voor diabetespatiënten. “Die pijplijn bezorgt het bedrijf continuïteit en moet van ThromboGenics een prominente speler maken in de markt”, onderstreept Staf Van Reet.
Naast het onderzoek naar ocriplasmine in de behandeling van PDR, staan ook een aantal andere projecten in de steigers, zoals bijvoorbeeld de behandeling van diabetisch macula-oedeem (DME). “Wij onderzoeken een aantal van onze moleculen die het potentieel hebben om oedeem weg te werken dat zich opstapelt bij een ontsteking ten gevolge van diabetes”, zegt Patrik De Haes. “We gebruiken hiervoor technologieën van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie en Bicycle Therapeutics, maar de ontwikkeling ligt volledig in onze handen. Daarnaast evalueren wij momenteel nog andere molecules waarvan sommigen mogelijks nog breder ingrijpen in de verschillende ziektebeelden gerelateerd aan diabetische oogziekten.”
Aan die nieuwe focus gingen een aantal cruciale strategische beslissingen vooraf. Daarbij stonden management en Raad van Bestuur op elk moment schouder aan schouder, zo blijkt. “Het management plaatst de Raad nooit voor verrassingen en de bestuursleden staan unaniem achter de strategie die het managementteam bepaalt.” Concreet werden in eerste instantie de marketingkosten voor de commercialisering van JETREA® substantieel afgebouwd. “Onze organisatie in de VS zet volop in op de ondersteuning van JETREA® in zijn eerste indicatie, vitreomaculaire tractie. Het geld dat we daar verdienen, investeren we opnieuw in die afdeling, zodat die kostenneutraal draait”, legt CEO Patrik De Haes uit. “Parallel blijft Alcon ons product in Europa en de rest van de wereld commercialiseren en ontvangt ThromboGenics hiervoor royalty’s, waarvan we een deel aanwenden voor de ontwikkeling van ocriplasmine in een tweede indicatie, diabetische retinopathie.”
“Onze uitgebreide pijplijn van innovatieve oogmedicijnen bezorgt het bedrijf continuïteit en moet van ThromboGenics een prominente speler maken in de markt van diabetes gerelateerde oogziekten.” — Dr. Staf Van Reet, Voorzitter van de Raad van Bestuur
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
Een tweede belangrijke stap was de lancering van dochteronderneming Oncurious, waar ThromboGenics’ onderzoek naar hersenkanker bij kinderen wordt gevoerd. “Op die manier kan dat onderzoek naar medulloblastoom gericht verdergezet worden in een afzonderlijke onderneming in samenwerking met externe partners. Het is de bedoeling dat ons oncologiebedrijf Oncurious in de toekomst meer en meer zelfstandig kan werken, zodat ThromboGenics zich op haar core business kan concentreren”, zegt Patrik De Haes.
Binnen ThromboGenics is het overigens een traditie dat er regelmatig overlegmomenten zijn tussen het management en de bestuursleden. “Wij consulteren elkaar verschillende keren per jaar ook buiten de officiële bestuursvergaderingen. David Guyer en Philippe Vlerick spreek ik bijvoorbeeld geregeld. Zij hebben op bedrijfsstrategisch vlak heel wat inzichten, die ik graag ter harte neem. Op die manier zorgen we ervoor dat er een vertrouwensrelatie blijft tussen de Raad van Bestuur en het management”, bevestigt Patrik De Haes.
Voorzitter Staf Van Reet bevestigt: “Het kostenneutraal maken van de VS-organisatie, een gedeelte van de royalty-inkomsten via Alcon en het lanceren van onze dochteronderneming Oncurious, laten ons toe ons te focussen op het biotechverhaal en de behandeling van diabetische retinopathie.”
JETREA® bevestigt waarde Ondertussen bevestigen nieuwe studies de waarde van JETREA® in zijn eerste indicatie: de behandeling van vitreomaculaire tractie. De OASIS studie, het langst lopende onderzoek bij patiënten na de behandeling met JETREA®, werd afgerond in 2015 en toonde erg bevredigende resultaten.
Investeerders De vernieuwde strategie van ThromboGenics wordt goed onthaald bij stakeholders en investeerders. Baron Philippe Vlerick verhoogde zijn aandeel in het bedrijf gevoelig en werd in 2015 lid van de Raad van Bestuur van ThromboGenics als non-executive Director. “Zijn beslissing was een rechtstreeks gevolg van onze strategische focus op diabetes gerelateerde oogziekten”, aldus Patrik De Haes. “Het feit dat iemand met zo’n brede ervaring mee in de Raad van Bestuur stapt op het moment dat het bedrijf een belangrijke strategische heroriëntatie doormaakt, geeft ons bijzonder veel vertrouwen”, benadrukt Staf Van Reet. “Philippe Vlerick is het type investeerder die op de lange termijn denkt. Hij heeft direct oog voor de essentiële zaken en geeft ons daarin advies.”
“Twee jaar lang hebben we patiënten gevolgd na hun injectie met JETREA®. De resultaten bewijzen ontegenzeggelijk dat 1 op de 2 patiënten met vitreomaculaire tractie na één injectie met het product genezen is. Deze ‘real world data’ van genezen patiënten zijn erg belangrijk voor ons. Ze bewijzen de waarde van ons product, waarmee ThromboGenics nog steeds als enige speler in de markt een alternatief biedt voor de operatie vitrectomie. Met JETREA® zijn wij wereldwijd de pionier in de nieuwe categorie van farmacologische vitreolyse. Dit is niet alleen een feit waar wij als team bijzonder trots op zijn, het vormt ook de basis voor ons verder onderzoek en dat van andere partijen in hetzelfde domein. Wij zijn vast van plan om ook in de toekomst vast te houden aan die pioniersrol”, besluit Patrik De Haes.
7
8
overzicht
I
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
HOOFDSTUK ÉÉN
OVER THROMBOGENICS Innovatieve oogheelkundige geneesmiddelen ThromboGenics is een wereldwijd actieve biotechnologievennootschap gericht op het leveren van innovatieve behandelingen voor ziekten aan de achterkant van het oog, in het bijzonder diabetische oogziekte. Het eerste product van de onderneming, JETREA® (ocriplasmine), is goedgekeurd in 54 landen wereldwijd. ThromboGenics wijdt zich aan R&D op het gebied van behandelingen voor diabetesgerelateerde oogziekten zoals proliferatieve diabetische retinopathie (Proliferative Diabetic Retinopathy; PDR) en diabetisch macula-oedeem (Diabetic Macular Edema; DME). Onlangs heeft ThromboGenics een fase II klinische studie met THR-409 (ocriplasmine) voor diabetische retinopathie geïnitieerd; een wetenschappelijke publicatie over de mogelijkheden van ocriplasmine voor behandeling van bloedvatafsluiting (Retinal Vein Occlusion; RVO) is in voorbereiding. Het hoofdkantoor van ThromboGenics bevindt zich in Leuven, België. De onderneming heeft ook kantoren in Iselin, NJ (VS) en Dublin, Ierland. ThromboGenics staat genoteerd aan de NYSE Euronext beurs onder het symbool THR. Meer informatie is verkrijgbaar op www.thrombogenics.com.
54
landen wereldwijd hebben een vergunning verleend voor het in de handel brengen van JETREA®
9
10 THROMBOGENICS TIJDLIJN 2015-2016
JAN 2015 ThromboGenics benoemt Dominique Vanfleteren als nieuwe Chief Financial Officer.
JAN 2015 ThromboGenics benoemt Emmanuèle Attout als onafhankelijk nietuitvoerend bestuurder.
JETREA® goedgekeurd in meer dan 50 landen: in meer dan 20 daarvan worden patiënten behandeld. MA A 2015
APR 2015 ThromboGenics en het VIB lanceren de nieuwe oncologische onderneming Oncurious NV die TB-403 zal ontwikkelen voor pediatrische hersentumoren (medulloblastoma).
MA A 2015 Positieve eindresultaten van OASISstudie met JETREA®. OASIS-studie bereikt primaire eindpunt: bij 41,7% van de patiënten behandeld met JETREA® wordt de oplossing van VMA bereikt op dag 28 na injectie (p < 0,001).Veiligheidsgegevens van 24 maanden consistent met goedgekeurde productinformatie van JETREA®.
APR 2015 ThromboGenics begint met de evaluatie van JETREA® voor de behandeling van bloedvatafsluiting (Retinal Vein Occlusion; RVO). De onderneming krijgt een IWT-onderzoekssubsidie van € 0,6 miljoen.
APR 2015 EU-goedkeuring van een nieuwe voorverdunde toedieningsvorm van JETREA®.
11
JAN 2016 Initiatie van de fase II CIRCLE studie waarin wordt onderzocht of THR-409 (ocriplasmine) totale scheiding van het glasvocht en het netvlies (Posterior Vitreous Detachment; PVD) kan induceren en daarmee het risico op ziekteprogressie van NPDR naar gezichtsvermogen-bedreigende proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) kan verlagen.
Oncurious NV maakt bekend dat de FDA de aanvraag voor een fase I/II studie met TB-403 voor de behandeling van pediatrische hersentumoren heeft goedgekeurd. De studie zal volgens plan van start gaan in het eerste kwartaal van 2016. JAN 2016
JUN 2015 Oncurious NV benoemt prof. dr. Peter Carmeliet als Chief Scientific Strategy Advisor.
Philippe Baron Vlerick investeert in ThromboGenics en bevestigt een belang van 3,6%. MEI 2015
NOV 2015 De FDA keurt de aanvraag goed voor een fase II studie met JETREA® voor de behandeling van niet-proliferatieve diabetische retinopathie. Deze CIRCLEstudie is een gerandomiseerde, dubbelgemaskeerde, placebogecontroleerde studie in meerdere centra om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van meerdere doses ocriplasmine voor het induceren van PVD bij patiënten met nietproliferatieve diabetische retinopathie (NPDR).
NOV 2015 ThromboGenics presenteert de volledige dataanalyse (incl. ERG) van de OASIS-studie met JETREA® en andere gegevens uit de klinische praktijk op de AAO 2015 in Las Vegas. Er wordt aangetoond hoe belangrijk het is om de juiste patiënten te selecteren. Er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden en de meeste bijwerkingen zijn verdwenen.
12
over ThromboGenics
Ondernemingsdoelstellingen en strategie Onze missie Het is ThromboGenics’ missie om behandelingen van de volgende generatie te ontwikkelen die blindheid kunnen voorkomen. Met JETREA® zijn wij wereldwijd de pionier in de toepassing van farmacologische vitreolyse. Het is momenteel de enige goedgekeurde behandeling in deze categorie wereldwijd. We zullen nog andere oplossingen ontwikkelen en deze categorie uitbreiden. Diabetes is overal ter wereld een groot gezondheidsprobleem. Daarom streven we ernaar nieuwe en innovatieve behandelingen te leveren die de groeiende uitdaging van diabetesgerelateerde oogziekten het hoofd kunnen bieden. We willen oplossingen aanbieden die ervoor zorgen dat iedereen zijn of haar gezichtsvermogen zoveel mogelijk kan behouden. Bij al ons werk staat de patiënt centraal: als een behandeling goed is voor een patiënt, zullen uiteindelijk alle stakeholders van de onderneming, intern en extern, daarvan profiteren.
Wereldwijde franchise op het domein van ziektes aan de achterkant van het oog uitbreiden, met een focus op diabetische oogziekten ThromboGenics zal de projecten in een vroeger stadium uitbreiden, en op zoek gaan naar nieuwe mogelijkheden en molecules om behandelingen van de volgende generatie te ontwikkelen voor ziekten aan de achterkant van het oog, met een focus op diabetische oogziekten. De onderneming streeft er voortdurend naar de franchise in de oftalmologie en daarbuiten uit te breiden, zowel via interne research als strategische overnames, gezamenlijke ontwikkeling en licentieovereenkomsten.
Omzet genereren uit commercialisering van JETREA® (voor sVMA/VMT) in de VS en RoW via partner Alcon (Novartis) Het is de bedoeling dat de VS organisatie vanaf 2016 break-even zal zijn en JETREA® verder zal commercialiseren in de eerste goedgekeurde indicatie, sVMA. In Europa en de rest van de wereld krijgt ThromboGenics’ partner Alcon nog steeds nieuwe handelsvergunningen en terugbetalingsgoedkeuringen; er zijn nog steeds nieuwe landen waarin Alcon JETREA® lanceert voor de behandeling van VMT. ThromboGenics investeert een deel van de inkomsten uit royalty’s van Alcon en de commerciële activiteiten in de VS in ontwikkelingsactiviteiten, om behandelingen van de volgende generatie te vinden voor diabetische oogziekten.
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
“We willen oplossingen aanbieden die het gezichtsvermogen kunnen behouden. Bij al ons werk staat de patiënt centraal.”
Klinische toepassing van ocriplasmine uitbreiden naar andere, nieuwe indicaties: diabetische retinopathie ThromboGenics plant klinische trials voor een aantal nieuwe indicaties. Proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) is de volgende doelindicatie voor ocriplasmine. De fase II CIRCLE-studie waarin het nut van het geneesmiddel voor de behandeling van PDR wordt onderzocht is reeds geïnitieerd. De wetenschappelijke evaluatie van ocriplasmine voor de behandeling van bloedvatafsluiting wordt momenteel uitgevoerd; de resultaten worden naar verwachting gepubliceerd in 2016.
Waarde realiseren met Oncurious NV, een oncologische onderneming, met ThromboGenics als grootste aandeelhouder In april 2015 heeft ThromboGenics de R&D activiteiten op het domein van oncologie ondergebracht in een aparte onderneming: Oncurious NV, een joint venture met het Vlaams Instituut voor Biotechnologietechnologie (VIB). Op basis van de gezamenlijke expertise ontwikkelt Oncurious innovatieve geneesmiddelen voor pediatrische hersentumoren.
13
14
over ThromboGenics
II
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
15
HOOFDSTUK TWEE
JETREA
®
vindt zijn plaats in de veranderde zorgstandaard voor sVMA/VMT
JETREA® als behandeling van symptomatische VMA/VMT Symptomatische VMA/VMT Met de lancering van JETREA® hebben retinaspecialisten voor het eerst een behandeloptie voor symptomatische VMA (VS) of VMT (buiten de VS). Als de aandoening niet behandeld wordt, leidt ze doorgaans tot een aanzienlijke beeldvertekening, achteruitgang van de gezichtsscherpte en in sommige gevallen centrale blindheid. Symptomatische VMT/VMA wordt veroorzaakt door tractie die ontstaat omdat het glasachtig lichaam (een gelatineachtig materiaal in het midden van het oog) verkleeft met de macula achter in het oog. De macula is verantwoordelijk voor het centrale gezichtsvermogen, dat nodig is voor dagelijkse bezigheden, zoals autorijden, lezen en gezichten herkennen. Symptomatische VMA/VMT kan symptomen zoals beeldvertekening of achteruitgang van het gezichtsvermogen veroorzaken. Bij progressie van de aandoening kan de tractie er uiteindelijk toe leiden dat er een gat ontstaat in de macula.
Uniek werkingsmechanisme In het verleden was de enige behandeloptie voor patiënten met symptomatische VMA/VMT observatie, gevolgd door een chirurgische ingreep waarbij het glasachtig lichaam werd gescheiden van de retina (vitrectomie genoemd). Deze procedure is riskant. Ze kan leiden tot complicaties zoals bloedingen, pijn, postoperatieve ontsteking of irritatie. Daarom wordt de operatie doorgaans pas uitgevoerd als het gezichtsvermogen van de patiënt aanzienlijk is verslechterd. Het alternatief is ‘controleren en afwachten’, tot een patiënt kandidaat is voor chirurgisch herstel van het netvlies. Voor veel patiënten is dit echter geen goede optie, omdat er dan mogelijk al onherstelbare schade aan het netvlies is opgetreden. JETREA® is de eerste farmacologische optie voor de behandeling van symptomatische VMA/VMT. Het middel wordt toegediend als intravitreale injectie, een unieke
© University of Illinois Board of Trustees
16
JETREA®
Traject van de patiënt in de VS De patiënt ondergaat veranderingen in het gezichtsvermogen: metamorfopsie (wazig zicht) en/of een maculagat (centrale blindheid)
De patiënt raadpleegt een oogarts, die bepaalt of de patiënt lijdt aan een vroeg stadium van VMA/VMT. De diagnose wordt gesteld met optischecoherentietomografie (OCT), een niet-invasieve beeldvormingstechniek die in real time hogeresolutiebeelden van het oogweefsel geeft.
De oogarts verwijst de patiënt naar een retinaspecialist, die de behandelingsopties met de patiënt bespreekt. Behandelingsopties: Observatie: ‘Controleren en afwachten’ tot de aandoening verslechtert tot het punt dat de patiënt
en eenvoudig uit te voeren procedure die nu routine is geworden voor retinaspecialisten. JETREA® breekt de eiwitvezels af die verantwoordelijk zijn voor de abnormale tractie tussen het glasachtig lichaam en de macula die VMT/VMA veroorzaakt. Doordat JETREA® deze eiwitten afbreekt, verdwijnt de tractie en wordt de verkleving van het glasachtig lichaam met de macula opgelost. JETREA® kan ook worden gebruikt als VMA/VMT in een verder gevorderd stadium een klein gat in de macula heeft veroorzaakt (het centrale deel van de lichtgevoelige laag achter in het oog). Als de behandeling succesvol is, komt de symptomatische VMA/VMT niet terug. JETREA® geeft artsen de mogelijkheid om patiënten met deze symptomen in een vroeg stadium te behandelen. Als de behandeling slaagt, kan dat leiden tot verbetering van het gezichtsvermogen van patiënten en van hun vermogen om normale dagelijkse activiteiten uit te voeren. De behandeling kan ook verdere progressie van de ziekte tegenhouden.
2015: Nieuwe klinische langetermijngegevens: selectie van patiënten en ervaring
kandidaat wordt voor chirurgische behandeling en reparatie van het netvlies. Voor veel patiënten is dit echter geen geschikte optie, aangezien het netvlies dan mogelijk al onherstelbaar is beschadigd. Injectie met JETREA®: JETREA® is de eerste farmacologische optie voor de behandeling van symptomatische VMA/VMT. Het middel wordt toegediend als intravitreale injectie en het biedt artsen de mogelijkheid om de symptomen in een vroeg stadium te behandelen. Als de behandeling slaagt, kan dat leiden tot verbetering van het gezichtsvermogen van patiënten en van hun vermogen om normale dagelijkse activiteiten uit te voeren. De behandeling kan ook verdere progressie van de ziekte tegenhouden.
OASIS-studie toont werkzaamheid en veiligheid van JETREA® aan In maart 2015 maakte ThromboGenics de resultaten bekend van OASIS, een fase IIIb studie. De OASIS-studie is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie die 220 patiënten 24 maanden na injectie met JETREA® heeft gevolgd. Dit was de langste periode waarin patiënten zijn onderzocht na behandeling met dit nieuwe geneesmiddel. De studie was opgezet om gecontroleerde langetermijngegevens te krijgen over de veiligheid en doeltreffendheid van JETREA® bij patiënten behandeld voor symptomatische vitreomaculaire adhesie (sVMA). OASIS is de eerste gecontroleerde studie met JETREA® in haar soort, sinds de resultaten van het pivotale fase III programma werden bekendgemaakt in 2011.
Vitrectomie: Voordat JETREA® op de markt kwam, was opereren de enige behandeloptie voor patiënten
De belangrijkste resultaten van de studie waren:
met symptomatische VMA/VMT. Hierbij wordt het glasachtig lichaam gescheiden van de retina (een vitrectomie genoemd). Dat is een riskante ingreep die kan leiden tot complicaties zoals bloedingen, pijn, postoperatieve ontsteking of irritatie. Daarom gaat de arts doorgaans alleen tot opereren over als het gezichtsvermogen van de patiënt al aanzienlijk is verslechterd. Het alternatief is ‘observatie’ of ‘controleren en afwachten’.
»» bij 41,7% van de patiënten behandeld met JETREA® was de VMA verdwenen op dag 28 na injectie, vergeleken met slechts 6,2% van de patiënten die een placebo-injectie hadden gekregen (p < 0,001); »» het veiligheidsprofiel van JETREA® in deze follow-upstudie van 24 maanden was consistent met het algemene veiligheidsprofiel zoals bekend uit de goedgekeurde productinformatie. Er werden geen nieuwe voorvallen in verband met de veiligheid waargenomen.
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
“JETREA® is een belangrijk instrument voor mij als ik patiënten met symptomatische VMA behandel. Door de patiënten zorgvuldig te selecteren kan bij een zeer hoog percentage VMA genezen worden.”
Dr. Arshad Khanani, Managing Partner van Sierra Eye Associates in Reno, Nevada
17
18
JETREA®
Werkingsmechanisme Normale scheiding Hermodelleren van het glasvocht leidt ertoe dat het met de leeftijd steeds vloeibaarder wordt.
Uit de OASIS-gegevens blijkt hoe belangrijk het is om de patiënten beter te selecteren, zodat hogere percentages oplossing van de VMA kunnen worden bereikt met JETREA®. Recente gegevens uit de klinische praktijk bevestigen dat retinaspecialisten die toegang hebben tot meer geavanceerde diagnostische technologieën, zoals SD-OCT, de patiënten beter kunnen selecteren. Deze retinaspecialisten hebben patiënten kunnen selecteren met focale VMA en zonder epiretinaal membraan (ERM), twee criteria die tot betere behandelingsresultaten leiden voor JETREA®.
Interim-gegevens van ORBIT-studie over zes maanden gepresenteerd VMA Onvolledige loskoming kan vitreomaculaire adhesie (VMA) veroorzaken, die leidt tot tractie en nadien tot gezichtsstoornissen.
Opheffing van VMA Door ocriplasmine in het glasachtig lichaam te injecteren worden de eiwitvezels die de adhesie veroorzaken verzwakt en afgebroken. Het glasvocht wordt gescheiden, de tractie verdwijnt en daarmee
In mei 2015 werden de interim-gegevens van de eerste zes maanden van ORBIT (Ocriplasmin Research to Better Inform Treatment) gepresenteerd. In deze prospectieve observatiestudie wil men de klinische resultaten en de veiligheid van JETREA®, toegediend als behandeling van symptomatische VMA/VMT, in de praktijk evalueren door zowel anatomische als functionele uitkomsten te beoordelen. Er zijn een aantal parameters onderzocht, waaronder oplossing van sVMA, het dichten van een maculagat (full thickness macular hole; FTMH), veranderingen in de gezichtsscherpte (visual acuity; VA) en de uitvoering van en wachttijd tot vitrectomie. In de studie werd ook gekeken naar de geneesmiddelbijwerkingen en de veranderingen ten opzichte van de nulmeting in oogsymptomen, zoals metamorfopsie, in de loop der tijd. Met deze gegevens kunnen we de werkzaamheid en het veiligheidsprofiel van het product verder verduidelijken.
ook de symptomen.
De patiënten worden 12 maanden gevolgd na één enkele behandeling met JETREA®. De ORBIT-studie zal midden 2016 eindigen. Uit de gegevens over zes maanden blijkt dat de sVMA/VMT bij 58,1% van de patiënten was verdwenen binnen één maand na behandeling. De studie toonde ook aan dat de veiligheid van JETREA® consistent is met de productinformatie en de gegevens uit de fase III klinische studies.
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
Commerciële organisatie in de VS: aangepast aan de vraag ThromboGenics heeft de commerciële strategie en samenstelling van de organisatie in de VS aangepast aan de huidige marktvraag naar JETREA®. De organisatie zal break-even zijn vanaf 2016. ThromboGenics Inc. is nu een kleine, klantgerichte organisatie die JETREA® nog steeds levert via een goed uitgebouwd distributienetwerk. Het team in de VS biedt medische en op wetenschappelijke gegevens gebaseerde ondersteuning aan de retinagemeenschap en helpt artsen om de patiënten beter voor te lichten over de beschikbare opties voor de behandeling van symptomatische VMA.
JETREA® in Europa en de rest van de wereld ThromboGenics’ partner Alcon krijgt nog steeds nieuwe handelsvergunningen en terugbetalingsgoedkeuringen; het bedrijf blijft JETREA® commercieel lanceren in nieuwe landen in Europa en de rest van de wereld. JETREA® is nu goedgekeurd in 54 landen, en in meer dan 20 daarvan worden patiënten behandeld en wordt de behandeling terugbetaald.
19
20
JETREA®
III
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
HOOFDSTUK DRIE
ONDERZOEK EN ONTWIKKELING gericht op diabetische retinopathie
Als toonaangevende onderneming in de oftalmologie doet ThromboGenics continu onderzoek naar geneesmiddelen die beantwoorden aan onvervulde medische behoeften. ThromboGenics richt zich vooral op ziektemodificerende behandelingen voor aandoeningen aan de achterkant van het oog. Diabetes is een groeiend probleem wereldwijd en de huidige behandelingsopties zijn ontoereikend. Daarin zag ThromboGenics een onvervulde behoefte. De onderneming richt zich op de preventie en behandeling van diabetische oogziekten zoals diabetische retinopathie (DR) met of zonder diabetisch macula-oedeem (DME), die de levenskwaliteit van de patiënt rechtstreeks beïnvloeden.
Diabetes, een wereldwijde pandemie Diabetes is een wereldwijde pandemie, die verband houdt met een welvarende levensstijl, maar ook met moeilijke economische omstandigheden in ontwikkelingslanden. In de International Diabetes Atlas, uitgave 2015, staat: “Naar schatting hebben ongeveer 415 miljoen mensen wereldwijd diabetes; dat is 8,8% van de volwassenen tussen 20-79 jaar. Ongeveer 75% daarvan woont in landen met een laag of gemiddeld inkomen. Als deze trends zich voortzetten, zullen in 2040 ongeveer 642 miljoen mensen, één volwassene op de tien, diabetes hebben. De grootste stijging zal te zien zijn in de regio’s waar de economie verbetert, en de inkomsten van laag naar gemiddeld stijgen.”
21
22
Onderzoek en ontwikkeling
Verspreiding van diabetespatiënten Wereldwijd 2015
Wereldwijd 2040
415 MLN.
642 MLN.
Diabetische retinopathie: een ziekte die het gezichtsvermogen bedreigt Over diabetische retinopathie
DM
222 MLN.
347 MLN.
Diabetische retinopathie (DR) is een aandoening die optreedt bij mensen met diabetes en schade aan het netvlies van het oog veroorzaakt. Het is de meest voorkomende microvasculaire complicatie van diabetes en, in het verst gevorderde stadium – proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) – ook een van de belangrijkste oorzaken van blindheid wereldwijd. In de groeiende populatie van de diabetespatiënten zal ongeveer 35%, of 1 op 3, DR ontwikkelen.
Gediagnosticeerde DM
79 MLN.
123 MLN.
Alle DR
62 MLN.
98 MLN.
NPDR
16 MLN.
25 MLN.
PDR
17 MLN.
26 MLN.
DME DM DR NPDR PDR DME
diabetes mellitus diabetische retinopathie non-proliferatieve diabetische retinopathie proliferatieve diabetische retinopathie diabetisch macula oedeem
DR is een progressieve ziekte, die wordt veroorzaakt door chronisch verhoogde bloedglucosewaarden. Op termijn veroorzaakt dit schade aan de kleine bloedvaten in het netvlies (de lichtgevoelige laag aan de achterkant van het oog), en ten slotte tot een toenemende achteruitgang van het gezichtsvermogen. Van alle patiënten met DR ontwikkelt 1 op de 5 proliferatieve diabetische retinopathie die uiteindelijk tot blindheid leidt. Bovendien ontwikkelt 28% van alle patiënten met DR niet-proliferatieve diabetische retinopathie (NPDR), die zich ook ontwikkelt van een matig tot ernstig stadium en verscheidene problemen in het oog van de patiënt veroorzaakt. Uiteindelijk evolueert dit naar PDR. Naast de symptomen van NPDR en PDR lopen alle patiënten een verhoogd risico op de ontwikkeling van diabetisch macula-oedeem (diabetic macular edema; DME). Een op de vijf patiënten ontwikkelt deze oogaandoening. Er is sprake van DME als er vloeistof lekt in de macula (het centrale deel van de lichtgevoelige laag aan de achterkant van het oog). Door deze lekkage gaat de macula verdikken en opzwellen, wat leidt tot een steeds sterkere vervorming van het gezichtsvermogen: in sommige gevallen kan het centrale gezichtsvermogen voor een groot deel verloren gaan.
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
In een recent rapport van de American Academy of Ophthalmology is voorspeld dat er in de Verenigde Staten tegen 2020 6 miljoen personen met een vorm van diabetische retinopathie zullen zijn, onder wie 1,34 miljoen met diabetische retinopathie die het gezichtsvermogen bedreigt.
Huidige behandelingen Patiënten met DR in een vroeg stadium worden doorgaans niet behandeld. Er is eerst een periode van ‘opvolgen en afwachten’, tot de symptomen ernstig genoeg zijn om een behandeling te rechtvaardigen. Normaal gezien krijgen de patiënten dus pas een behandeling als ze tekenen van schade aan de macula ontwikkelen. De behandelingsopties voor DR bestaan uit lasertherapie en injecties met antivasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Deze injecties moeten echter meerdere malen per jaar worden toegediend.
35%
van de diabetespatiënten wereldwijd zullen DR krijgen
28%
van alle DR patiënten zullen non-proliferatieve diabetische retinopathie (NPDR) krijgen
Sommige patiënten moeten de rest van hun leven antiVEGF-injecties krijgen. Helaas zijn er aanwijzingen dat dit langdurig gebruik complicaties kan veroorzaken, zoals de ontwikkeling van littekenweefsel (fibrose) aan de achterkant van het oog, door een langdurige ontsteking. Ongewenste effecten zijn onder andere gedeeltelijk verlies van het perifere zicht en nachtzicht.
2040
2040
2015
2015
215,2miljoen
328,4
199,5miljoen miljoen
aantal mannen met diabetes
Bron: International Diabetes Federation - Diabetes Atlas 2015
313,3 aantal vrouwen met diabetes
miljoen
23
24
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
INTERVIEW
Dr. Jean Feyen, Head of Preclinical Research Dr. Patrik De Haes, CEO Dr. Andy De Deene, Global Head of Development
“Onze missie is eenvoudig. Wij willen voorkomen dat diabetespatiënten blind worden” R&D team ThromboGenics neemt dit jaar belangrijke stappen in klinisch onderzoek naar diabetische retinopathie ThromboGenics is klaar om een eerste resultaat te presenteren van zijn heroriëntering en focus op diabetesgerelateerde oogziekten. Intern onderzoek en validering resulteerden in een pijplijn van vier moleculen met een veelbelovende toekomst voor de behandeling van diabetische retinopathie. “Ons doel is om behandelingen te ontwikkelen die het leven van de patiënt verbeteren door de kern van de ziekte aan te pakken.”
25
26
INTERVIEW
Diabetische retinopathie (DR) is een degeneratieve oogziekte die één op de drie diabetespatiënten treft. “Wereldwijd spreken we over een zeer grote groep, die elk jaar groeit aangezien diabetes nu al gezien wordt als een pandemie die zowel rijkere als armere landen treft”, licht CEO Patrik De Haes toe. Diabetische retinopathie is een voortschrijdende ziekte en treedt typisch op wanneer het teveel aan suiker in het bloed schade aanbrengt aan de kleine bloedvaatjes die het netvlies voorzien van voedingsstoffen en zuurstof. Bij de mildere vorm van diabetische retinopathie, of niet-proliferatieve retinopathie (NPDR), treden er meestal kleine ontstekingen en bloedingen op. Bij de verder gevorderde en meer ernstige variant van de ziekte, of proliferatieve diabetische retinopathie, riskeren patiënten, zonder behandeling, zondermeer blind te worden. Eén op vijf van de DR patiënten zal vroeg of laat evolueren naar deze meer ernstige vorm. Het belang van een tijdige screening en behandeling valt dus niet te onderschatten.
steeds erger worden en blindheid kunnen veroorzaken als de ziekte niet wordt behandeld of stopgezet”, aldus Patrik De Haes. Precies in dit ziekteproces wil ThromboGenics ingrijpen met een aantal innovatieve behandelingen. “We willen het ziektebeeld in feite wijzigen en indien mogelijk de ziekte stopzetten; daarom spreken we over disease modifying treatments.”
Ontwikkelingsmodellen Het bedrijf creëerde een aantal ontwikkelingsmodellen die toelaten om op een zeer snelle, efficiënte en consequente manier moleculen te evalueren op hun werking binnen de verschillende stadia en symptomen van DR. “Dat resulteerde het afgelopen jaar in een pijplijn van vier projecten die we van preklinisch onderzoek naar klinische ontwikkeling willen brengen”, zegt Jean Feyen, Head of Preclinical Research bij ThromboGenics. “Daarnaast onderzoeken we continu projecten die we evalueren op hun waarde binnen de behandeling van diabetische retinopathie en waarvan we
“ThromboGenics is pionier op het gebied van farmacologische vitreolyse. We hebben hiervoor al een gevalideerd product op de markt gebracht, dus het is erg nuttig die ervaring ook toe te passen voor ocriplasmine in de behandeling van DR-patiënten.” — Patrik De Haes, CEO
In beide gevallen, zowel de mildere als de meer ernstige variant, kan er zich bij DR patiënten ook vochtophoping voordoen ter hoogte van de macula of gele vlek. Deze vochtophoping ontstaat als gevolg van lokale ontstekingen en kunnen het ziektebeeld verder compliceren, soms versnellen. “Diabetische retinopathie is dus een zeer ernstige ziekte, die een resem van problemen veroorzaakt aan de achterkant van het oog, die bovendien
mogelijk later een officieel programma maken dat we opnemen in onze pijplijn.” De werking van de vier moleculen in de portfolio wordt aangeduid met behulp van een kwadrant van patiëntengroepen: NPDR met DME, NPDR zonder DME, PDR met DME, PDR zonder DME. “Afhankelijk van hun werkingsmechanisme, kunnen deze moleculen één of meerdere symptomen van diabetische retinopathie
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
behandelen of zelfs werken in het volledige spectrum”, legt Jean Feyen uit. “In het ziektebeeld kan je namelijk verschillende aspecten definiëren. Ten gevolge van diabetes, veranderen bepaalde proteïnen die slecht zijn voor de bloedvaten in het oog. Die bloedvaatjes beginnen te lekken (hyperpermeabiliteit) en daardoor krijgt de patiënt ontstekingen (inflammatie). Dit kan dan resulteren in vochtophoping (diabetisch macula oedeem) en/of tot een wildgroei van bloedvaatjes (neo-angiogenese). In het laatste stadium ontstaat er permanente schade aan het zicht door littekenweefsel in het oog (fibrose). De ziekte is bovendien een vicieuze cirkel waarin het ziektebeeld steeds erger wordt. Van zodra er een ontstekingsreactie ontstaat, beginnen nog meer bloedvaatjes te lekken die op hun beurt weer voor nieuwe ontstekingen zorgen met alle gevolgen van dien voor de patiënt.”
toegediend in de beginfase, mogelijks beschermen tegen verdere voortschrijding naar de meer ernstige stadia en mogelijkerwijs blindheid. In de opvolging van de patiënt wil de CIRCLE studie ook dat aspect nagaan. Andy De Deene, Global Head of Development bij ThromboGenics, licht toe. “Bij een PVD wordt het glasvocht (vitreus) gescheiden van de achterkant van het oog (retina). Er zijn gegevens die aantonen dat de wildgroei van bloedvaten in het glasvocht of aan de oppervlakte van de retina bij PDR, hierdoor kan worden verhinderd. Dit wordt ook gestaafd door bijkomend onderzoek bij mensen die een spontane PVD hebben, waaruit blijkt dat zij geen ergere stadia van diabetische retinopathie krijgen.” Ocriplasmine werd door ThromboGenics al op de markt gebracht voor de behandeling van sVMA/ VMT (JETREA®), waarbij ook via farmacologische vitreolyse een PVD geïnduceerd wordt om de
“Met ons onderzoek willen we aantonen dat ocriplasmine een PVD genereert bij patiënten met DR en zo kan voorkomen dat ze PDR krijgen en blind kunnen worden.” — Andy De Deene, Global Head of Development
Klinische studie met ocriplasmine Voor één van de vier moleculen, THR-409 of ocriplasmine, is de klinische fase II studie CIRCLE ondertussen van start gegaan. In die studie worden de effectiviteit en veiligheid nagegaan van (tot) drie ocriplasmine injecties voor het realiseren van een totale loslating van het glasvocht van het netvlies van het oog (total posterior vitreous detachment oftewel PVD). Een totale PVD zou diabetische retinopathie patiënten, wanneer
trekkrachten van het glasvocht aan de retina te verhelpen. “Met ons onderzoek willen we aantonen dat ocriplasmine een PVD genereert bij patiënten met diabetische retinopathie en zo kan voorkomen dat ze proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) krijgen en blind kunnen worden. Momenteel is er geen enkel product op de markt dat de voortschrijding van de ziekte eenmalig en voorgoed kan stopzetten en voor de rest van het leven een bescherming geeft”, zegt Andy De Deene.
27
28
INTERVIEW
“THR-687 kan de mogelijke opvolger van ocriplasmine zijn en onze rol hierin bevestigen. Aangezien we al een product met die werking op de markt hebben gebracht, maken we ons sterk dat we hierin een stevige positie kunnen innemen.” — Dr. Patrik De Haes, CEO
Dubbele positionering van THR-317 (anti-PlGF) Voor de molecule THR-317 (anti-PlGF) maakt ThromboGenics zich sterk dat het klinisch onderzoek in 2016 van start zal gaan. “Dit project kunnen we op twee manieren positioneren”, zegt Andy De Deene. “Uit preklinisch onderzoek is gebleken dat het product een zeer goede werking heeft tegen hyperpermeabiliteit. Als we het met dit doel in de markt zetten, kunnen we een zeer competitieve positie innemen. THR-317 werkt echter ook tegen andere aspecten van diabetische retinopathie, zoals inflammatie en de vorming van littekenweefsel. Andere behandelingen, zoals anti-VEGF therapie, behandelen die laatste twee zaken niet waardoor het zicht bij de patiënt na lange tijd alsnog achteruit gaat.” Daarom is ThromboGenics ervan overtuigd dat het product goed kan werken als een alleenstaande behandeling of in combinatie met bijvoorbeeld antiVEGF’s. “We onderzoeken de mogelijkheid om het product samen met anti-VEGF therapie toe te dienen en op die manier versterkend te werken in de behandeling door ontsteking en littekenweefsel te voorkomen. Opnieuw een voorbeeld van onze disease modifying werkwijze. Bovendien zullen patiënten op die manier minder behandelingen nodig hebben, dus worden ze minder belast.”
Behandeling tegen oedeem met THR-149 (plasma kallikreïne inhibitor) Een derde component die door ThromboGenics wordt onderzocht, heeft een uitstekende werking tegen het oedeem dat wordt gevormd ten gevolge van diabetische retinopathie. “Het is onze bedoeling om hiermee patiënten te bereiken bij wie andere behandelingen niet meer aanslaan”, zegt Jean Feyen. “Hoe meer oedeem, hoe meer lekkende bloedvaatjes en ontstekingen in het oog ontstaan. Door het oedeem bij patiënten met NPDR of PDR weg te nemen of te verminderen, verhinderen we ook die ontstekingen en hyperpermeabiliteit.” Het bedrijf wil dit product ontwikkelen als een zogenaamde sustained release. “Dat wil zeggen dat we ervoor zorgen dat het product gedurende lange tijd in het oog aanwezig blijft, zodat het langer kan doorwerken waardoor er minder behandelingen nodig zijn voor de patiënt.” ThromboGenics onderzoekt overigens manieren om die sustained release toe te passen voor alle toekomstige behandelingen die het bedrijf ontwikkelt. “We willen ervoor zorgen dat de behandeling van DR-patiënten minder zwaar wordt en zo hun leven verbeteren”, vult Patrik De Haes aan.
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
“Wij hebben onze eigen screeningmodellen voor diabetische oogziekten, maar het spreekt voor zich dat het voor ons ook interessant is om samen te werken met universiteiten, onderzoeksinstituten en andere partijen.” — Dr. Jean Feyen, Head of Preclinical Research
Product met potentieel: THR-687 (integrine antagonist) Eén van de meest veelbelovende componenten in de pijplijn van ThromboGenics binnen diabetische retinopathie, is wellicht THR-687. “Deze molecule is actief in het volledige spectrum van de aandoening”, legt Andy De Deene uit. “Het genereert bijvoorbeeld ook een loslating (PVD), zoals ocriplasmine, waardoor het de ziekte in een vroeg stadium kan stopzetten. Daarnaast verhindert het de vorming van oedeem en zijn er aanwijzingen dat het ook binnen PDR de progressie kan doen stoppen door de vorming van littekenweefsel te voorkomen en de wildgroei van bloedvaatjes tegen te gaan.” “Ook met dit product beogen we farmacologische vitreolyse, waarin we wereldwijd voortrekker zijn. Dit product kan de mogelijke opvolger van ocriplasmine zijn en onze rol hierin bevestigen. Aangezien we al een product met die werking op de markt hebben gebracht, maken we ons sterk dat we hierin een stevige positie kunnen innemen”, zegt Patrik De Haes.
Referentie binnen oftalmologie De verschillende onderzoeks- en ontwikkelingsmodellen leiden ertoe dat de R&D-afdeling niet alleen zeer consequent en efficiënt moleculen inhouse kan screenen, maar ook dat andere partijen aangetrokken worden tot een samenwerking met ThromboGenics. “Wij doen zelf geen target discovery”, legt Jean Feyen uit. “Dat betekent dat wij ons focussen op het evalueren van het potentieel van bestaande moleculen binnen nieuwe en innovatieve behandelingen voor oogaandoeningen. Wij hebben ons eigen screening modellen voor diabetische oogziekten, maar het spreekt voor zich dat het voor ons ook interessant is om voor bepaalde zaken samen te werken met universiteiten, onderzoeksinstituten en andere partijen.” CEO Patrik De Haes bevestigt: “ThromboGenics is ook van plan de resultaten van zijn preklinisch onderzoek te delen met de oftalmologiegemeenschap. Het afgelopen jaar publiceerden wij al heel wat resultaten van dat preklinisch onderzoek. Het is uiteraard onze bedoeling om hiermee verder te gaan in 2016 en verder. Zo krijgen we peer-reviewed feedback van de gemeenschap en ondersteuning om onze pijplijn verder uit te bouwen.”
29
30
Onderzoek en ontwikkeling
Kenmerken van de ziekte
Ontsteking
Naar ziektemodificerende behandelingen voor diabetische retinopathie ThromboGenics richt zich op patiënten met NPDR of PDR, met of zonder DME. Het belangrijkste doel van de onderneming is om nieuwe, ziektemodificerende behandelingen te vinden die de belasting van behandeling kunnen verlagen en voorkomen dat de ziekte voortschrijdt.
Een kwadrant voor innovatieve verbindingen Permeabiliteit Neurologische en vasculaire stoornis
Oedeem Lekkage, occlusie en non-perfusie
Als R&D-expert in behandelingen voor ziekten aan de achterkant van het oog heeft ThromboGenics toolboxes ontwikkeld voor de interne screening van nieuwe middelen. Met behulp van deze toolboxes kan het R&D-team nu continu nieuwe stoffen evalueren voor behandeling van de verschillende stadia van DR. Dit levert een pijplijn op van 4 innovatieve middelen voor de behandeling van DR, die worden bestudeerd en ontwikkeld in een preklinisch of klinisch stadium. Tegelijkertijd evalueert de onderneming voortdurend 3 of 4 andere projecten die een instroom van nieuwe middelen in de pijplijn van ThromboGenics genereren.
Angiogenese
Een kwadrant van groepen DR-patiënten wordt gebruikt om te bepalen welke type-aandoeningen zouden kunnen worden geholpen met de nieuwe middelen in de pijplijn. Fibrose
Neurodegeneratie
Bovendien is geëvalueerd hoe elke stof inwerkt op de tekenen en symptomen van DR in de verschillende stadia. Patiënten met diabetes hebben een verhoogde bloedglucosespiegel, die veranderingen in bepaalde eiwitten veroorzaakt, met aantasting van de microvasculatuur in het netvlies tot gevolg. In een vroeg stadium ontstaat er lekkage van de bloedvaten (permeabiliteit), die ontsteking aan de achterkant van het oog veroorzaakt. De vorming van inflammatoire en angiogene factoren bevordert de schade en lekkage uit de vaten. Dat leidt tot hyperpermeabiliteit en oedeem en de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese). Als er zich bloedvaten vormen op het oppervlak van het netvlies of in het glasvocht zal dat uiteindelijk leiden tot littekenvorming (fibrose) en blijvende schade in het oog. Tegelijkertijd neemt de hyperpermeabiliteit toe zodra er ontstekingen zijn in het oog. Dat leidt tot nieuwe ontstekingen, meer oedeem en meer proliferatie en littekenweefsel. Zo ontstaat een vicieuze cirkel en progressie van de ziekte.
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
THR-409 (ocriplasmine): start van klinische studie (CIRCLE-studie) Onderzoek heeft aangetoond dat posterieure loslating van het glasachtig lichaam, waarbij het glasachtig lichaam loskomt van het netvlies, kan voorkomen dat er nieuwe bloedvaten ontstaan die verantwoordelijk zijn voor proliferatieve diabetische retinopathie (PDR). Deze bevinding wordt versterkt door het feit dat proliferatieve diabetische retinopathie zelden voorkomt bij patiënten met een posterieure loslating van het glasachtig lichaam. ThromboGenics en de klinische adviseurs van de onderneming zijn van mening dat gebruik van ocriplasmine om een PVD te induceren bij patiënten met NPDR de ontwikkeling van de nieuwe bloedvaten die PDR veroorzaken kan voorkomen, omdat ze het glasvocht niet langer kunnen gebruiken als voedingsbodem om in het netvlies of glasvocht te groeien. Na voltooiing van de preklinische research in 2015 heeft de onderneming begin 2016 de CIRCLE-studie gestart. CIRCLE is een gerandomiseerde, dubbelgemaskeerde, placebogecontroleerde fase II studie in meerdere centra om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van maximaal 3 intravitreale injecties van 0,125 mg of 0,0625 mg ocriplasmine bij patiënten met matige tot zeer ernstige niet-proliferatieve diabetische retinopathie (NPDR). Het doel is om een totale loslating van het glasachtig lichaam (PVD) te induceren en zo het risico te verlagen dat de patiënt gezichtsvermogen-bedreigende PDR ontwikkelt. In januari 2016 werd de eerste patiënt opgenomen in de fase II CIRCLE-studie. In de komende 12 maanden zullen er meer dan 200 studiedeelnemers worden gerekruteerd voor de CIRCLE-studie, ongeveer 92 in elke ocriplasminegroep (0,125 mg of 0,0625 mg) en 46 in de placebogroep. De patiënten zullen afkomstig zijn uit de VS, Canada, Europa, het MiddenOosten en Afrika. Het belangrijkste eindpunt van de CIRCLE-studie is het percentage patiënten met een volledige PVD bij het bezoek van maand 3, bevestigd met zowel een B-scan echo als SD-OCT. De verkennende secundaire eindpunten van de studie zijn ontworpen om meer inzicht te krijgen in het potentieel van ocriplasmine om het risico op progressie van NPDR tot PDR te beperken. Voor de patiënten duurt de CIRCLE-studie ongeveer 24 maanden vanaf de eerste injectie. De eerste resultaten worden verwacht in de tweede helft van 2017.
Kwadrant diabetische retinopathie Een kwadrant van groepen DR-patiënten wordt gebruikt om te bepalen welke types aandoeningen zouden kunnen worden geholpen met de nieuwe middelen in de pijplijn.
23.6%
4.2%
NPDR zonder DME
PDR zonder DME
4.5%
3.0%
NPDR met DME
PDR met DME
35.4%
Alle DR*
*Alle DR wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van NPDR, PDR, DME of eender welke combinatie daarvan. Afkortingen DR diabetische retinopathie NPDR non-proliferatieve diabetische retinopathie PDR proliferatieve diabetische retinopathie DME diabetisch macula oedeem
31
32
Onderzoek en ontwikkeling
Oftalmologie portfolio samenvatting
Neurodegeneratie
Segment
Fibrose
Angiogenese
Oedeem
Kenmerken van diabetische retinopathie
Ontsteking
Programma
+ +
+ +
+ + +
THR-409 OCRIPLASMINE
(1)
THR-317
+ +
+ + +
+
+ + + +
+ +
+ +
ANTI-PIGF
THR-149 PLASMA K ALLIKREĂ?NEREMMER
THR- 687 INTEGRINE ANTAGONIST
+ + (+)
+ + + (2)
(1) preventie van het groeien van bloedvaten in het glasvocht (PVD) (2) het remmen van neo-angiogenese en preventie van het groeien van bloedvaten in het glasvocht (PVD) + niveau van werkingsmechanisme
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
THR-317 (anti-PlGF): naar klinische ontwikkeling in 2016 Het middel THR-317 (anti-PlGF) kan op twee manieren worden gepositioneerd. De stof heeft een werkingsmechanisme tegen hyperpermeabiliteit. Door de lekkage uit bloedvaten te verminderen kan het middel potentieel ontsteking bij NPDR in een vroeg stadium voorkomen, en progressie, meer oedeem, angiogenese en fibrose tegengaan. Aangezien THR-317 ook fibrose en ontsteking bestrijdt, kan het ook worden gebruikt als combinatietherapie voor PDR-patiënten, samen met VEGF-remmers. VEGF-remmers bestrijden bepaalde symptomen van DR, maar de patiënt heeft nog steeds ontstekingen, die zonder behandeling leiden tot littekenweefsel (fibrose) en uiteindelijk tot verslechtering van het gezichtsvermogen en blindheid. ThromboGenics overweegt ook THR-317 te ontwikkelen als middel met continue afgifte. Hiermee wordt de belasting voor de patiënt verlicht; er zijn minder behandelingen nodig en de kans dat de patiënt fibrose ontwikkelt wordt kleiner. De preklinische research inzake THR-317 is goed gevorderd. ThromboGenics is van plan om in 2016 te beginnen met de klinische ontwikkeling van het middel.
THR-149 (plasma kallikreïneremmer) Uit preklinisch onderzoek en klinische waarnemingen is gebleken dat remming van de enzymatische activiteit van plasma kallikreïne de vorming van bradykinines kan tegengaan. Dit peptide speelt een belangrijke rol bij de inductie van oedeem aan de achterkant van het oog. Als er minder oedeem is in het oog, zullen de ontsteking en hyperpermeabiliteit niet toenemen. Op die manier kan de progressie van DR worden voorkomen. ThromboGenics is van plan THR-149 te ontwikkelen als middel met gereguleerde afgifte, teneinde een langetermijneffect op te wekken aan de achterkant van het oog. Er zullen dan minder behandelingen nodig zijn, wat de belasting van de patiënt eveneens zal verminderen.
THR-687 (integrine-antagonist) Het middel THR-687 (integrine-antagonist) is een veelbelovend product dat het potentieel heeft om het volledige spectrum van tekenen en symptomen bij DR te bestrijden. Uit onderzoek blijkt dat THR-687, net als ocriplasmine, een PVD kan genereren. Daarmee wordt voorkomen dat er bloedvaten in het glasvocht of het oppervlak van het netvlies groeien en neemt het risico af dat patiënten gezichtsvermogen-bedreigende proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) ontwikkelen. De stof blijkt bovendien het potentieel te hebben om oedeem en ontsteking tegen te gaan. Daarom zou THR-687 kunnen worden gebruikt voor de vroege behandeling van patiënten met NPDR met of zonder DME, maar ook voor PDR-patiënten met of zonder DME. ThromboGenics evalueert THR-687 momenteel in een preklinisch stadium en is van plan de klinische ontwikkeling van het middel te starten in 2018. De onderneming is van mening dat de stof mogelijk kan worden ontwikkeld als een zeer krachtig product, dat een betere en ziektemodificerende behandeling kan zijn voor alle patiënten met DR. Het werkingsmechanisme van THR-687, farmacologische vitreolyse, lijkt op dat van ocriplasmine. Aangezien ThromboGenics een koploper is op dit terrein met de ontwikkeling en commercialisering van JETREA®, kan het zijn ervaring benutten voor de ontwikkeling van een middel dat het volledige spectrum van symptomen van DR bestrijdt.
33
34
Onderzoek en ontwikkeling
Bloedvatafsluiting: wetenschappelijke publicatie over oplossing van bloedstolsels met ocriplasmine ThromboGenics bereidt een wetenschappelijke publicatie voor over het potentieel van ocriplasmine voor de behandeling van bloedvatafsluitng (Retinal Vein Occlusion; RVO), de op één na grootste oorzaak van blindheid door vaatziekten van de retina bij diabetische retinopathie. Er wordt geschat dat RVO de levenskwaliteit van 16 miljoen patiënten wereldwijd negatief beïnvloedt. Patiënten die lijden aan RVO hebben een (volledige of gedeeltelijke) blokkade van de afvoerende bloedvaten van het netvlies, die wordt veroorzaakt door de vorming van stolsels. Voor deze research heeft ThromboGenics een subsidie van € 0,6 miljoen gekregen van het Vlaams Agentschap voor Innovatie door Wetenschap en Technologie (IWT). Met deze subsidie zal de onderneming evalueren in hoeverre ocriplasmine de bloedstolsels die RVO veroorzaken kan oplossen, door het trombolytische middel intraveneus toe te dienen in preklinische modellen van de ziekte. In dit project werkt ThromboGenics samen met de afdeling Oogheelkunde van het Universitair Ziekenhuis UZ Leuven in België. De subsidie ondersteunt ook ThromboGenics’ samenwerkingsverband met de afdeling Mechanical Engineering van de KU Leuven, waar een robotgestuurd systeem wordt ontwikkeld voor de lokale toediening van ocriplasmine in de retinale vaten.
Oncurious nv: studie met TB-403 In april 2015 heeft ThromboGenics de oprichting bekendgemaakt van de dochtermaatschappij Oncurious nv, een nieuw oncologische onderneming die behandelingen voor hersenkanker bij kinderen zal onderzoeken en ontwikkelen. Hierdoor kan ThromboGenics zich nog meer concentreren op het realiseren van de doelstellingen inzake DR. ThromboGenics is de belangrijkste aandeelhouder van Oncurious. Het belangrijkste doel van Oncurious is om de ontwikkeling van TB-403 voor de behandeling van medulloblastoom te versnellen. Dit is een verwoestend type kanker dat vooral kinderen en jongeren treft.
Over medulloblastoom Medulloblastoom is een snelgroeiende, kwaadaardige, primaire hersentumor. De tumor ontstaat onder in het achterste deel van de hersenen, in de vermis, die het evenwicht, de houding en complexe motorische functies zoals de spraak reguleert. Het is de meest voorkomende kwaadaardige hersentumor in de pediatrie, en verantwoordelijk voor 20% van alle hersentumoren bij kinderen. In de EU en VS worden jaarlijks ca. 400 nieuwe patiënten gediagnosticeerd, met tweemaal zo veel jongens als meisjes. Het komt het meest voor in de leeftijdsgroep van 3-5 jaar, en ongeveer 80% van de patiënten krijgt de diagnose vóór de leeftijd van 15 jaar. De huidige behandeling bestaat uit chirurgische verwijdering van een zo groot mogelijk deel van de tumor, gevolgd door bestraling van de hersenen en wervelkolom en/of chemotherapie – doorgaans bij oudere kinderen (>3 jaar). Deze behandeling verbetert de overleving, maar is zeer toxisch voor de nog in ontwikkeling zijnde hersenen en gaat gepaard met een aanzienlijke morbiditeit. De prognose is slechter als het kind jonger is dan 3 jaar, als niet voldoende tumor kan worden verwijderd,
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
of als de kanker zich heeft verspreid naar andere delen van de hersenen of het lichaam. Met behandeling zal 60-65% van de kinderen met een hoogrisico-medulloblastoom, en 80-90% van de kinderen met een niet-verspreide ziekte naar verwachting 5 jaar later vrij zijn van de ziekte. De behandeling leidt echter vaak tot ernstige neurocognitieve beperkingen bij kinderen jonger dan 8 jaar.
ThromboGenics heeft onlangs een overeenkomst afgesloten met NMTRC (een stichting die onderzoek doet naar neuroblastoom en medulloblastoom) voor de klinische studie met TB-403. De stichting heeft toegang tot verscheidene klinische centra die gespecialiseerd zijn in de rekrutering van patiënten voor klinisch onderzoek. Dit zal de studie met TB-403 versnellen.
Het potentieel van TB-403 voor de behandeling van medulloblastoom TB-403 is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen placentaire groeifactor (PlGF). PlGF wordt tot expressie gebracht bij verscheidene soorten kanker, waaronder medulloblastoom. Een grote expressie van de PlGF-receptor neuropiline 1 blijkt te correleren met een slechte totale overleving. In een belangrijke paper, in 2013 gepubliceerd in Cell door prof. Rakesh Jain (Massachusetts General Hospital, Harvard, Boston, VS) en Peter Carmeliet (VIB/KU Leuven, België), tonen de auteurs aan dat blokkade van de PlGF-signaaloverdracht bij muizenmodellen voor medulloblastoom leidde tot krimpen van de tumor, een verminderde uitzaaiing en een verbeterde overleving. Een behandeling met TB-403 in relevante diermodellen voor medulloblastoom had gunstige effecten op de groei en overleving van de tumor. Het gunstige veiligheidsprofiel van TB-403 is al aangetoond in klinische studies bij patiënten met andere ziekten. Oncurious zal een fase I/IIa programma starten met TB-403 voor de behandeling van medulloblastoom. De eerste patiënt wordt naar verwachting begin 2016 ingeschreven. In januari 2016 heeft de FDA de veiligheidsinspectie van de IND- (Investigational New Drug) aanvraag door Oncurious voltooid en besloten dat de voorgestelde pediatrische klinische studie van start kan gaan. Dat was een grote mijlpaal voor Oncurious. Het bevestigt de hoop dat de nieuwe antistof TB-403 pediatrische oncologen een betere behandeloptie zal bieden voor kinderen met levensgevaarlijke tumoren.
“Oncurious zal een fase I/IIa programma starten met TB-403 voor de behandeling van medulloblastoom. De eerste patiënt wordt naar verwachting begin 2016 ingeschreven.”
35
Pijplijn van producten
THROMBOGENICS
N
EK
D
LI
ER
NI
ZO
SC
H
EK
PIJPLIJN VAN PRODUCTEN
PR
O
36
LEGENDE PRODUCT/MOLECULE INDICATIE sVMA/VMT
PREKLINISCH KLINISCH
THR-317
MARKT
DME
DME NPDR & PDR DR MB
EXPLOR ATIVE RESEARCH DR THR- 687 NPDR & PDR
THR-149 DME
LI
N
ISC
ASE HE F
III
CH
E F A
SE
II
K
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
IS
JETREA OCRIPLASMINE SVMA / VMT
KLINISC
M
AR
KT
H E FA S E I
KL
N
I
THR- 409 TB - 403 MB
OCRIPLASMINE NPDR
37
38
Pijplijn van producten
IV
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
HOOFDSTUK VIER
ONZE ORGANISATIE de mensen achter het succes van ThromboGenics ThromboGenics stelt ca. 85 mensen te werk wereldwijd. De meesten werken in het hoofdkantoor van de onderneming in Leuven (België) of vanuit ons kantoor in New Jersey (VS). De grote meerderheid van dit internationale team heeft een Masters diploma of PhD. ThromboGenics heeft de omvang van de organisatie in de VS afgestemd op de marktvraag naar JETREA®. Het is nu een kleine, klantgerichte organisatie die JETREA® nog steeds levert via een goed uitgebouwd distributienetwerk. Het team in de VS biedt medische en op wetenschappelijke gegevens gebaseerde ondersteuning aan de retinagemeenschap en helpt artsen om de patiënten beter voor te lichten over de beschikbare behandelingsopties voor symptomatische VMA. Deze veranderingen zullen de activiteiten van ThromboGenics in de VS break-even maken vanaf 2016.
Executive management Dr. Patrik De Haes – Chief Executive Officer Dr. Patrik De Haes heeft meer dan 25 jaar ervaring in de internationale gezondheidszorg, op het gebied van productontwikkeling, marketing en algemeen management. Voordat hij in 2008 CEO van ThromboGenics werd, was hij hoofd van de business unit Global Insulin Infusion van Roche. Daarvoor was dhr. De Haes President en CEO van Disetronic Medical Systems Inc., een producent van medische hulpmiddelen, gevestigd in Minneapolis, VS. Hij leidde ook de wereldwijde ontwikkeling en commercialisering van het eerste biotechnologische product van Sandoz Pharma (nu Novartis) in Zwitserland. Patrik De Haes heeft een graad in de Geneeskunde van de universiteit van Leuven.
39
40
Onze organisatie
Dominique Vanfleteren – Chief Financial Officer In januari 2015 heeft ThromboGenics Dominique Vanfleteren benoemd als de nieuwe Chief Financial Officer (CFO). Dominique Vanfleteren heeft meer dan 25 jaar ervaring in senior finance, in operationele, controlerende en rapporterende functies in beursgenoteerde internationale biofarmaceutische bedrijven. Voordat Dominique Vanfleteren bij ThromboGenics kwam werken, werkte hij 12 jaar bij UCB, een internationaal biofarmaceutisch bedrijf, waar hij een aantal internationale financiële managementfuncties uitoefende. Op het laatst was hij CFO van de activiteiten van UCB in Azië-Pacific vanuit Brussel en Shanghai. Voor Dominique bij UCB kwam werken, heeft hij 16 jaar voor GSK gewerkt. Hij bekleedde er een aantal senior financiële functies in Brussel en Londen. Op het einde van die periode was hij financieel directeur van Diversified Healthcare Services Europe bij GSK.
Operations Management Team en Executive Committee De expertise en ervaring in research, klinische ontwikkeling, commercialisering en financiering van ons leiderschapsteam garanderen ThromboGenics’ succes op lange termijn. Het Executive Committee bepaalt de visie en strategie van de onderneming, terwijl het bredere Operations Management Team verantwoordelijk is voor de planning en het toezicht op de uitvoering van deze strategie. De leden van ThromboGenics’ Operations Management Team zijn Andy De Deene*, Claude Sander*, Dominique Vanfleteren*, Isabelle Decoster, Jean Feyen*, Johny Van Genechten, Lene-Rose Arfelt, Lionel Moro, Ove Pedersen, Patrik De Haes*, Paul Howes*, Rosemarie Corrigan en Wouter Piepers. * lid Executive Committee
Raad van bestuur Benoeming van baron Philippe Vlerick Dhr. Vlerick werd benoemd tot niet-uitvoerend lid van de Raad van Bestuur van ThromboGenics NV op een buitengewone aandeelhoudersvergadering op 20 augustus 2015. Dhr Vlerick is eigenaar, voorzitter en CEO van verscheidene bedrijven in België en daarbuiten. Hij is momenteel voorzitter en CEO van de Vlerick Groep (in België). Hij is tevens voorzitter en in augustus CEO van UCO. Daarnaast is baron Vlerick vicevoorzitter van de KBC Groep, Corelio, de Smartphoto Group en Durabilis. Baron Vlerick is ook lid van de raad van bestuur van Exmar, Hamon & Cie, Besix Group BMT & LVD. (België).
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
Dhr. Baron Vlerick heeft een graad in de filosofie en in rechten van de universiteit van Leuven, en heeft een MBA General Management (PUB) behaald aan de Vlerick School of Management in Gent in 1979. Hij heeft ook een Masters in Business Administration behaald aan de Indiana University, Bloomington (VS – 1980). In 2006 werd hij gekozen als Manager van het Jaar door Trends, een toonaangevend business magazine in België. In 2008 kreeg hij de titel baron en in 2013 werd hij Commandeur van de Leopoldsorde.
Benoeming van Emmanuèle Attout Emmanuèle Attout is auditpartner geweest bij PriceWaterhouseCoopers van 1994 tot 2014, waar ze verantwoordelijk was voor de audits van een reeks cliënten, waaronder banken, verzekeringsmaatschappijen, investeringsfondsen en asset managers. In de afgelopen jaren heeft ze de audit gedaan van beursgenoteerde bedrijven in de sectoren farmaceutica en levenswetenschappen, waar ze ruime en relevante ervaring heeft opgedaan die ze kan inbrengen in de raad en het Auditcomité. Emmanuèle is onafhankelijk niet-uitvoerend bestuurder van Atenor Groep en Schréder SA. Zij is ook gedelegeerd bestuurder van Investea sprl, een managementonderneming die advies verleent aan bedrijven. Emmanuèle is medeoprichter en sinds 2009 bestuurder van de ngo Women on Board, een organisatie die de plaats van vrouwen in raden van bestuur bevordert. Zij zetelt ook in de raad van Toutes à l’école Belgique asbl. Emmanuèle is afgestudeerd in de Toegepaste Economische Wetenschappen aan de Katholieke universiteit Leuven.
V.l.n.r.: Paul Howes, Emmanuèle Attout, Thomas Clay, Patrik De Haes, Luc Philips, Staf Van Reet, David Guyer, Patricia Ceysens, Philippe Vlerick (niet op de foto)
41
42
Onze organisatie
V
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
HOOFDSTUK VIJF
AANDEELHOUDERSINFORMATIE Beursnotering De aandelen van ThromboGenics zijn genoteerd op de Eurolist van de NYSE Euronext Brussels onder het symbool THR. Sinds 2009 is de onderneming genoteerd op de NEXT 150 Index, waarop de mid- tot largecap ondernemingen van de Euronext staan.
Investor relations Ons beleid inzake investor relations houdt in: »» Tijdig betrouwbare, nauwkeurige en waardevolle informatie verschaffen zodat de aandeelhouders gefundeerde besluiten kunnen nemen. »» Volledige transparantie. »» Het ondernemingsbeleid en de relevante wetten en voorschriften inzake veiligheid naleven. »» Onze dialoog met de gemeenschap van beleggers versterken. »» Toegang verstrekken tot het senior managementteam.
Aandelenstructuur Sinds 31 december 2015 heeft ThromboGenics 36.094.349 aandelen en 691.000 warranten uitstaan.
Thomas Clay
7,73%
Philippe Vlerick
6,44%
Norges Bank
2,95%
Public
82,88%
43
44
Aandeelhoudersinformatie
Diensten uitbetalingsinstelling KBC Bank treedt op als uitbetalingsinstelling, wat betekent dat de bank de aandeelhouders geen kosten aanrekent voor de dividendbetalingen, uitoefening van intekeningsrechten, en andere zaken in verband met ThromboGenics’ aandelen. Aandeelhouders dienen na te gaan welke andere financiële tussenpersonen mogelijk kosten heffen voor uitbetalingsdiensten.
Financiële agenda 17 maart 2016
Jaarresultaten ThromboGenics
3 mei 2016
ThromboGenics jaarlijkse aandeelhoudersvergadering
13 mei 2016
ThromboGenics Business Update Q1
25 augustus 2016
ThromboGenics halfjaarresultaten
20 oktober 2016
ThromboGenics Business Update Q3
Maatschappelijke zetel ThromboGenics NV Gaston Geenslaan 1 B-3001 Leuven België T +32 16 75 13 10 F +32 16 75 13 11 info@thrombogenics.com
Contactinformatie investor relations ThromboGenics NV Gaston Geenslaan 1 B-3001 Leuven België IR@thrombogenics.com wouter.piepers@thrombogenics.com www.thrombogenics.com
THROMBOGENICS CORPORATE HIGHLIGHTS 2015
Contactgegevens ThromboGenics Wouter Piepers, Global Head of Corporate Communications/IR +32 16 75 13 10 wouter.piepers@thrombogenics.com Dominique Vanfleteren, CFO +32 16 75 13 10 dominique.vanfleteren@thrombogenics.com
45
46
Aandeelhoudersinformatie