Thrombogenics Jaarverslag 2016 NL

PERSPECTIEVEN 20 16

Onderzoek naar nieuwe behandelingen voor oogziektes bij personen met diabetes

Hoogtepunten 20 16

11 INTERVIEW DR. SEHNAZ KARADENIZ, VOORZITTER IDF REGIO EUROPA “DR heeft ernstige gevolgen voor het leven van mensen met diabetes”

40 INTERVIEW PROF. PETER CARMELIET, “Ik zie een veelbelovende toekomst voor anti-PlGF”

2

30 OASIS 2 JAAR DUREND FOLLOW-UP ONDERZOEK Bevestiging van langdurige doeltreffendheid en veiligheid van JETREA®

19 THROMBOGENICS ONDERZOEK & ONTWIKKELING Innovatieve pijplijn voor diabetische oogziekten

28 INTERVIEW Notaris Astrid De Wulf is succesvol behandeld met JETREA®

04

EDITORIAAL Nieuwe perspectieven voor de behandeling van diabetische oogziekten

08

DIABETISCHE RETINOPATHIE Een aandoening die wereldwijd het gezichtsvermogen van 93 miljoen volwassenen bedreigt

22

SYMPTOMATISCHE VMA/VMT Alternatieve behandelingsmogelijkheden leiden tot betere ‘best practice’

34

MEDULLOBLASTOOM De bestrijding van hersentumoren bij kinderen

44

OVER THROMBOGENICS & INFORMATIE VOOR DE AANDEELHOUDERS

3

4

Editoriaal

EDITORIAAL NIEUWE PERSPECTIEVEN VOOR DE BEHANDELING VAN DIABETISCHE OOGZIEKTEN

Beste lezer, In 2016 onthulde ThromboGenics een nieuw onderzoeksportfolio van innovatieve geneesmiddelen voor de behandeling van diabetische retinopathie, met of zonder diabetisch macula-oedeem.

Diabetische retinopathie is een ernstige oogaandoening. De aandoening is gerelateerd aan diabetes en vormt wereldwijd de belangrijkste oorzaak van blindheid bij volwassenen. Diabetes is een wereldwijde en groeiende bedreiging voor de volksgezondheid.

Het is bekend dat één op de drie diabetespatiënten vroeg of laat te kampen krijgt met een vorm van diabetische retinopathie als rechtstreeks gevolg van hun aandoening.

Bij één op de tien patiënten evolueert het ziektebeeld tot de ernstige vorm, waardoor ze hun gezichtsvermogen dreigen te verliezen.

Gezien diabetes ons voor groeiende uitdagingen stelt, is het duidelijk dat de onbeantwoorde medische nood enorm is. Er is nog veel werk aan de winkel, en bij ThromboGenics zijn we vastbesloten om daaraan bij te dragen.

Uiteraard is een goede algemene gezondheid van cruciaal belang om diabetes en mogelijke oogziekten als rechtstreeks gevolg daarvan te voorkomen of onder controle te houden.Waar en wanneer mogelijk is voorkomen altijd beter dan genezen. Als de gezondheidszorg of preventie van diabetes ontoereikend blijkt of te laat komt, moet de voorkeur uitgaan naar behandelingen in een zo vroeg mogelijk stadium.

Momenteel lijken echter weinig opties beschikbaar voor een vroege behandeling.

Ongeacht de ernst van hun aandoening, moeten patiënten met diabetische retinopathie in de meeste gevallen wachten tot hun complicaties ernstig genoeg zijn. Zelfs dan is meestal slechts een louter symptomatische behandeling mogelijk. Afhankelijk van de behandelende arts of toestand van de patiënt, betekent dat lasertherapie of herhaaldelijke injecties met anti-VEGF. Veelal is er op dat moment al schade aan het oog. Bovendien zijn de bestaande behandelingen vrij intensief en reageert niet elke patiënt er even goed op.

Voor patiënten zou het dus een wereld van verschil maken als diabetische retinopathie in een vroeger stadium behandeld zou kunnen worden. Dus vóór de ziekte hun ogen onherroepelijk beschadigt en ze steeds minder goed kunnen zien.

Dat is de ambitie en missie van ThromboGenics. En dat is ook het plan waarvan we de uitvoering afgelopen jaar hebben gestart.

5

ThromboGenics Perspectieven 2016

KLINISCH ONDERZOEK – DE STRIJD TEGEN HET VERLIES VAN GEZICHTSVERMOGEN BIJ PERSONEN MET DIABETES Onze missie als onderzoeks- en ontwikkelingsbedrijf is voorkomen dat diabetespatiënten hun gezichtsvermogen verliezen.

We bevinden ons momenteel in de uitvoeringsfase en rekruteren wereldwijd patiënten voor nieuwe klinische onderzoeken.

Later dit jaar en begin volgend jaar zullen bijkomende klinische studies worden opgestart. We richten onze pijlen momenteel op vier veelbelovende moleculen die kunnen leiden tot een nieuwe behandeling voor de verschillende vormen van diabetische retinopathie. Dankzij ons toegewijd en uiterst ervaren onderzoeks- en ontwikkelingsteam, en toegang tot in-house in-vitro en in-vivo preklinische evaluatiemodellen, hebben we snel vooruitgang geboekt.

Voor onze producten THR-409 (ocriplasmine) en THR-317 (antiPlGF) is het klinisch onderzoek fase II volop bezig.

Voor THR-409 (ocriplasmine) onderzoeken we of het product een totale loslating van het glasvocht van het netvlies kan teweegbrengen (posterior vitreous detachment) om de verdere evolutie van de ziekte voorgoed stop te zetten.

Het zou patiënten met diabetische retinopathie een ongelofelijke gemoedsrust geven, wanneer ze zouden zeker zijn dat hun ziekte niet meer kan verergeren naar de ernstige en blindmakende vorm.

Voor THR-317 (anti-PlGF) onderzoeken we of het antilichaam werkt tegen andere complicaties van diabetische oogziekten zoals ontsteking en de vorming van littekenweefsel in 6

de achterkant van het oog, waar andere beschikbare behandelingen nog geen oplossing voor bieden.

We werken samen met de internationale oftalmologie- en diabetesgemeenschap en met experts om deze studies uit te voeren, en zien met veel enthousiasme een groeiende belangstelling in wat we doen.We verwachten de preliminaire resultaten begin volgend jaar te kunnen bekendmaken.

GROEIEND INZICHT IN DE SYMPTOMEN VAN DIABETISCHE OOGZIEKTEN In 2016 hebben we ook met twee andere componenten uit onze R&D-pijplijn belangrijke vorderingen gemaakt, en het is onze bedoeling de preklinische fases in de loop van dit jaar af te ronden.Voor deze twee nieuwe leads verwachten we later dit jaar en begin volgend jaar twee bijkomende klinische studies fase I/II te kunnen opstarten.

Maar daar zal het uiteraard niet bij blijven. Een van de absolute sterktes van ons bedrijf is dat we steeds meer inzicht krijgen in de mechanismen van diabetische oogziekten.

Het team is dan ook voortdurend op zoek naar nieuwe, tot nu toe onbekende onderzoeksmogelijkheden, die we via onze discovery-pijplijn voor diabetische oogziekten verder exploreren.

We zijn van mening dat onze uitgebreide expertise en ervaring met de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de achterkant van het oog, in combinatie met onze capaciteit om nieuwe moleculen in-house te screenen en te evalueren, ons in een unieke positie brengt.

ONCURIOUS: NIEUWE BEHANDELINGEN IN DE STRIJD TEGEN KANKER BIJ KINDEREN Soms opent de diversiteit van moleculen ook nieuwe pistes voor de ontwikkeling van geneesmiddelen in andere therapeutische domeinen. Dat is zeker het geval met onze anti-PlGF-molecule TB-403.

In 2016 beslisten we om het potentieel van TB-403 te evalueren als nieuwe behandeling van medulloblastoom, een kwaadaardige hersentumor bij kinderen.

Om de focus van de organisatie op klinisch oftalmologisch onderzoek niet te verliezen, maakten we de keuze om dit onderzoek af te splitsen en een nieuw bedrijf op te richten: Oncurious. Oncurious spitst zich toe op oncologie. Het bedrijf werd opgericht samen met het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB), een jarenlange onderzoeks- en samenwerkingspartner van ThromboGenics.

Editoriaal

Intussen rekruteert het Oncurious-team patiënten voor een klinische studie fase I/IIa in de VS om TB-403 te evalueren voor de behandeling van medulloblastoom. Het team werkt daarvoor samen met het NMTRC (Neuroblastoma and Medulloblastoma Translational Research Consortium), een netwerk van Amerikaanse ziekenhuizen gespecialiseerd in klinisch onderzoek naar kanker bij kinderen. Het TB-403 programma wordt ontwikkeld samen, met het Zweedse BioInvent International dat 50% van de onderzoeks- en ontwikkelingskosten draagt.

Samen willen we nieuwe kansen creëren voor de jonge patiënten die lijden aan deze zeer ernstige ziekte.

MEER DAN 25.000 PATIËNTEN BEHANDELD MET JETREA We zijn bij ThromboGenics heel trots dat er wereldwijd al meer dan 25.000 patiënten zijn behandeld met JETREA®, het allereerste product dat we ontwikkelden. Het geneesmiddel is vandaag goedgekeurd in 54 landen en geneest dagelijks patiënten met symptomatische VMA/VMT. We blijven uiteraard teleurgesteld over het trage tempo waarmee de retinagemeenschap JETREA® in de armen sluit als onderdeel van een uitgebreid instrumentarium voor de behandeling van symptomatische VMA/VMT. Maar tegelijk zijn we verheugd om te zien dat bepaalde retinaspecialisten hun standaardbehandeling hebben aangepast en JETREA® aanbieden als voorkeursbehandeling voor specifieke patiënten. Deze retina-artsen zijn ware voorvechters en experts geworden.

STRATEGISCH, GEFOCUST EN BEHOEDZAAM We zagen het afgelopen jaar dat onze bedrijfsstrategie, met één belangrijke focus op diabetische retinopathie en daarbinnen multiple shots on goal, stilaan zijn vruchten afwerpt.

De medische wereld, wetenschappers, aandeelhouders en andere stakeholders zijn samen met ons enthousiast over het groeiende aantal mogelijkheden om diabetespatiënten beter te behandelen.

Met dit verslag willen we u inzicht geven in waar wij momenteel aan werken en we hopen daarmee ook een deel van het enthousiasme dat we dagelijks ervaren over te brengen.

Hartelijk dank voor uw interesse en steun aan ons bedrijf en onze missie om het leven van diabetespatiënten wereldwijd te verbeteren.

Met vriendelijke groet, Dr. Patrik De Haes CEO ThromboGenics nv

Dr. Staf Van Reet Voorzitter van de Raad van Bestuur ThromboGenics nv

In 2016 hebben we onze commerciële activiteiten in de VS kasneutraal gemaakt, en we blijven onderzoeken hoe we het huidige aantal gebruikers binnen een dergelijk break-evenscenario kunnen blijven verhogen.

Tegelijk blijven we ons inzetten om nieuwe reële en klinische gegevens te genereren en te verspreiden om de retinagemeenschap te helpen een beter inzicht te krijgen in het risico-/ voordelenprofiel van JETREA® en geschikte patiënten te identificeren. Afgelopen jaar werden de resultaten van een tweejarig onderzoek fase IIIb (OASIS) gepubliceerd. Dit gerandomiseerde klinische onderzoek bevestigde heel wat reële gegevens die we sinds de lancering hadden verzameld. Bij een juiste selectie op basis van specifieke criteria, kan de behandeling resulteren in verhoogde resolutieniveaus met een consistent veiligheidsprofiel, waarbij een operatie kan worden vermeden door middel van een eenvoudige inspuiting. Bovendien zal de toediening van het product in de nabije toekomst nog eenvoudiger worden.

Een nieuwe versie van JETREA®, reeds aangelengd en dus klaar voor gebruik, is goedgekeurd door de Federal Drug Administration in de VS en komt dit jaar op de markt.

7

D

Diabetische retinopathie

Diabetische retinopathie (DR) is een ernstige, degeneratieve oogziekte die leidt tot een verminderd gezichtsvermogen en, in latere fasen, zelfs tot blindheid. Het is een vaak voorkomende complicatie van diabetes, een wereldwijde pandemie die 415 miljoen volwassenen treft. In de groeiende populatie diabetespatiĂŤnten ontwikkelt ongeveer 1 op 3 DR. ThromboGenics stelde vast dat er nog geen medische oplossing bestond om deze aandoening in een vroeg stadium te bestrijden en onderzoekt momenteel innovatieve, nieuwe behandelingen met de bedoeling om verminderd zicht bij diabetespatiĂŤnten te bestrijden.

EEN AANDOENING DIE WERELDWIJD HET GEZICHTSVERMOGEN VAN 93 MILJOEN VOLWASSENEN* BEDREIGT * Bron: www.drbarometer.com

“DR HEEFT ERNSTIGE GEVOLGEN VOOR HET LEVEN VAN MENSEN MET DIABETES” Dr. Sehnaz Karadeniz pleit voor meer bewustwording en een vroegtijdige diagnose van aan diabetes gerelateerde oogaandoeningen Een toenemend aantal mensen met diabetes overal ter wereld lijdt aan diabetische retinopathie (DR), een veel voorkomende complicatie van diabetes die kan leiden tot verminderd zicht en - in een ernstig stadium zelfs tot blindheid. Dr. Sehnaz Karadeniz, oogheelkundige en voorzitter van de International Diabetes Federation, regio Europa, pleit voor meer bewustwording van deze aandoening, aangezien ze mensen in hun dagelijkse bezigheden belemmert. “Het zou een hele verbetering zijn als we bij mensen met diabetes al in een vroeg stadium de diagnose van DR zouden kunnen stellen. Dan zouden we immers al snel een behandeling kunnen opstarten zodat hun gezichtsvermogen niet verder achteruitgaat.”

Als oogheelkundige en retinaspecialist in het Florence Nightingale-ziekenhuis van Istanbul,Turkije, behandelt Sehnaz Karadeniz veel patiënten die lijden aan diabetische retinopathie. “Ze komen hier met oogklachten die hun dagelijks leven een pak moeilijker maken omdat ze slecht zien. De symptomen maken het hun lastig om met de auto te rijden, hun beroep uit te oefenen, of zelfs te koken en hun huis schoon te maken.”

Interview met prof. dr. Sehnaz Karadeniz Voorzitter International Diabetes Federation, regio Europa

ONDERZOEK NAAR DE LEVENSKWALITEIT Sehnaz Karadeniz is ook voorzitter van de International Diabetes Federation (IDF), regio Europa.Vorig jaar heeft de IDF, in samenwerking met de International Federation on Ageing (IFA) en de International Agency for the Prevention of Blindness (IAPB), de bevindingen gepubliceerd van de DR Barometer, een onderzoek dat in 41 landen werd verricht en waar 4.340 volwassenen met diabetes en 2.329 gezondheidswerkers lees verder op pagina 12 11

ThromboGenics Perspectieven 2016

bij betrokken waren. Dit onderzoek heeft nieuwe gegevens opgeleverd over de ervaringen van mensen die leven met DR en over de beheersing en behandeling van deze aandoening.

“Ons onderzoek heeft opvallende cijfers opgeleverd: ongeveer 79% van de onderzochte mensen met diabetes zei bijvoorbeeld dat de diabetische retinopathie hun dagelijkse activiteiten bemoeilijkte. Een fors aantal ondervond ook psychologische en emotionele problemen door de aandoening. Jammer genoeg zijn die aantallen voor mij, als arts, niet echt verrassend.”

Sehnaz Karadeniz beklemtoont dat deze resultaten niet alleen het verst gevorderde stadium van de aandoening betreffen wanneer mensen blind kunnen worden. “Mensen met diabetes ervaren al een verminderde levenskwaliteit bij een matig verstoord zicht.

Dat verschilt van mens tot mens, en het hangt ook van iemands levensgewoonten en werk af. Mensen met 14/20-zicht kunnen bijvoorbeeld vinden dat hun dagelijkse bezigheden zwaar onder druk komen te staan door de aandoening, terwijl anderen met een sterker verminderd zicht misschien minder klachten hebben. In elk geval heeft elke vorm van verstoord zicht een negatieve invloed op het leven van mensen met diabetes.”

De DR Barometer wou met dit onderzoek de overheid, gezondheidswerkers en diabetespatiënten overal ter wereld bewuster maken van diabetische retinopathie.

EEN SLUIPENDE AANDOENING Diabetische retinopathie is een veel voorkomende complicatie van diabetes, een aandoening die wordt veroorzaakt door een hoge bloedsuikerspiegel. Diabetes is een echte pandemie: in 2015 waren er in totaal 415 miljoen volwassenen met diabetes en tegen 2040 zal dat aantal naar schatting stijgen tot wereldwijd 642 miljoen mensen.

Een op drie mensen van deze groeiende populatie zal DR ontwikkelen.

“Bovendien is naar schatting de helft van de mensen met diabetes type 2 - we spreken dan van ongeveer 200 miljoen mensen ter wereld - zich er niet eens van bewust dat ze die aandoening hebben”, zegt Sehnaz Karadeniz. “Daardoor lopen ze een nog groter risico op complicaties als DR. Wanneer bij mensen de diagnose van diabetes type 2 wordt gesteld, is het mogelijk dat ze die aandoening al verschillende jaren hebben.

Het is dan waarschijnlijk dat ze ook in een van de stadia van DR zitten.”

“We hebben te maken met een populatie mensen die zich er niet van bewust zijn dat hun ogen reeds aangetast kunnen zijn, ook al vertonen ze nog geen symptomen.” lees verder op pagina 14 12

35% van de mensen met diabetes wereldwijd zullen diabetische retinopathie ontwikkelen

Interview met prof. dr. Sehnaz Karadeniz

Diabetes, een wereldwijde pandemie Diabetes is een van de grootste en dringendste gezondheidsproblemen van de 21e eeuw.

De Atlas van de International Diabetes Federation, uitgave 2015, vermeldt: “Naar schatting lijden wereldwijd ongeveer 415 miljoen mensen, ofwel 8,8% van de volwassenen tussen 20-79 jaar oud, aan diabetes. Ongeveer 75% daarvan woont in lage- en middeninkomenslanden.

Als deze trend zich doorzet, zullen tegen 2040 ongeveer 642 miljoen mensen, of één volwassene op tien, diabetes hebben.

De grootste toename zal plaatsvinden in regio’s waar de economie groeit van een laag naar een gemiddeld inkomen.”

Diabetes is een systemische aandoening. Daarom is het van cruciaal belang dat een persoon met diabetes van nabij wordt gevolgd en dat zijn bloedsuikerspiegel, bloeddruk en andere gezondheidsparameters regelmatig worden onderzocht om complicaties zoals diabetische retinopathie te voorkomen. Nagenoeg de helft van de mensen met diabetes type 2 is zich er echter niet van bewust dat ze die ziekte hebben, en dat leidt ertoe dat ze een hoger risico lopen om complicaties te ontwikkelen. Meer dan 1 op de 3 mensen met diabetes ontwikkelt uiteindelijk DR. (Bron: International Diabetes Federation)

Wie is Sehnaz Karadeniz?

Oogheelkundige dr. Sehnaz Karadeniz is de voorbije 20 jaar actief betrokken geweest bij het diabetesonderzoek in een reeks medische, wetenschappelijke en sociale projecten op nationaal en internationaal niveau. Ze doceert aan de medische faculteit, afdeling Oftalmologie, van de universiteit van Istanbul en werkt ook als oogheelkundige in de afdeling Oftalmologie van het Florence Nightingale-ziekenhuis in Istanbul.

Ze is stichtend lid van de Turkse Diabetesstichting (TURKDIAB) die in 1996 werd opgericht en zetelt in de raad van bestuur. Sindsdien is ze actief betrokken bij de maatschappelijke en wetenschappelijke activiteiten van de stichting, sinds 2003 coördineert ze ook, op vrijwillige basis, de internationale relaties van de stichting. Daarnaast coördineert ze het DIABLIVA-project van de Turkse Diabetesstichting, een initiatief dat bijstand verleent aan Turkse immigranten met diabetes. Van 2004 tot 2007 fungeerde dr. Karadeniz als voorzitter van de Vereniging van mensen met diabetes, een nationale patiëntenorganisatie, en van 2008 tot 2014 was ze als bestuurslid verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de vereniging.

In 2007 werd ze bestuurslid van de International Diabetes Federation, regio Europa (IDF Europe) en sinds december 2015 is ze voorzitter van IDF Europe. Ze is ook lid van de EASD-raad voor de periode 2014-2017.

(Bron: www.idf.org )

13

ThromboGenics Perspectieven 2016

DR is een degeneratieve aandoening die begint met matige symptomen en uitmondt in een ernstige fase met vergevorderd verstoord zicht en in sommige gevallen zelfs blindheid. “Mensen die lijden aan niet-proliferatieve diabetische retinopathie (NPDR), de matige vorm van deze aandoening, hebben hoogstwaarschijnlijk verschillende jaren geen oogklachten. Maar naarmate de aandoening zich verder ontwikkelt en zijn ernstige vorm, proliferatieve diabetische retinopathie (PDR), aanneemt, veroorzaakt zij steeds meer problemen door een proliferatieve groei van bloedvaten.”

Naast de symptomen van NPDR en PDR lopen alle mensen met DR een hoger risico om diabetisch macula-oedeem (DME) te ontwikkelen. DMO doet zich voor wanneer er vloeistof lekt in de macula (het centrale gedeelte van de lichtgevoelige laag achterin het oog). Door deze lekken verdikt de macula en zwelt ze op, waardoor het zicht steeds meer vervormd raakt: in sommige gevallen kan dit leiden tot ernstige schade aan het centrale gezichtsvermogen. “DMO ontwikkelt zich geleidelijk. Mensen met diabetes zijn zich daarom vaak niet bewust van veranderingen in hun ogen totdat hun zicht verstoord raakt en voor problemen zorgt in hun dagelijks leven.”

Daardoor komt het dat DR vaak niet opgespoord wordt in een vroeg stadium. “Veel mensen met diabetes gaan pas naar de dokter als er iets scheelt aan hun gezichtsvermogen.

Dat is erg, want op het ogenblik dat ze al aan een verstoord zicht lijden dat toe te schrijven is aan diabetische retinopathie, bevindt die aandoening zich hoogstwaarschijnlijk al in een ernstig stadium waarvoor er momenteel nog geen behandeling bestaat die het verlies aan gezichtsvermogen kan herstellen.

We kunnen dan alleen nog proberen om hun resterende gezichtsvermogen te behouden.”

14

BEHOEFTE AAN NIEUWE BEHANDELINGEN Sehnaz Karadeniz beklemtoont dat het daarom erg belangrijk is om regelmatig een oogonderzoek te verrichten bij mensen met diabetes. “Omdat er momenteel nog geen behandelingen zijn die deze aandoening in haar niet-ernstige vorm bestrijden, streven we ernaar om DR zo spoedig mogelijk op te sporen, de patiënt van nabij te volgen en in te grijpen op het ogenblik dat de DR het gezichtsvermogen bedreigt.”

De huidige behandelingen zijn onder meer lasertherapie, injecties met anti-VEGF en in sommige gevallen cortisone. “Meestal gebruiken we injecties met anti-VEGF of, in een ernstiger stadium van PDR, lasertherapie. De huidige behandelingen zijn doeltreffend, maar kunnen niet alle symptomen van de aandoening behandelen. Het is ook problematisch dat veel mensen met diabetes pas in een later stadium de diagnose krijgen, op een ogenblik dat hun gezichtsvermogen niet meer te redden valt. Bovendien zijn de huidige behandelingen zeer intensief: de patiënten moeten maandelijks of soms zelfs om de twee weken een injectie krijgen.”

“We hebben dringend nieuwe behandelingen nodig om deze aandoening in een vroeger stadium te kunnen bestrijden of om de behandeling te vereenvoudigen. ” “DR leidt bovendien tot tal van andere complicaties zoals ontstekingen en fibrose, die door de huidige behandelingen niet worden aangepakt. Mensen met diabetes zouden daarom hun voordeel kunnen doen met nieuwe geneesmiddelen in aanvulling op de reeds bestaande.”

OPTIMISME OVER LANGETERMIJNOPLOSSINGEN Als gezondheidswerker volgt dr. Sehnaz Karadeniz het onderzoek en de nieuwe ontwikkelingen op het vlak van diabetische retinopathie op de voet. Ze kijkt met grote belangstelling uit naar de eerste resultaten van de onderzoeken die ThromboGenics heeft verricht naar de behandeling van DR met ocriplasmine en anti-PlGF. “Ik zou het fantastisch vinden als we DR in de toekomst kunnen voorkomen, of ten minste toch de ontwikkeling ervan kunnen afremmen. Dan zouden we de mensen misschien kunnen behandelen voordat de DR een stadium bereikt waarin hun gezichtsvermogen wordt bedreigd. De zoektocht naar nieuwe behandelingen zoals die van ThromboGenics blijft uiterst belangrijk in het onderzoek. Ik hoop dat dit nieuwe onderzoek op termijn positieve resultaten en goede oplossingen zal opleveren.

Uiteindelijk hebben we allemaal hetzelfde doel: schade voorkomen aan het gezichtsvermogen van DR-patiënten overal ter wereld.”

Interview met prof. dr. Sehnaz Karadeniz

DE IMPACT VAN DIABETISCHE OOGZIEKTES

20% van de respondenten zegt dat hun door DR of DME verstoorde gezichtsvermogen het hen lastig maakt om hun diabetes te beheersen

Over de International Diabetes Federation De International Diabetes Federation (IDF) is een koepelorganisatie van meer dan 230 nationale diabetesverenigingen in 170 landen en territoria.

Zij vertegenwoordigt de belangen van het toenemende aantal mensen met

38%

diabetes of die het gevaar lopen deze

van de patiënten zegt dat de lange wachttijden voor een afspraak hen ervan weerhielden om hun ogen te laten onderzoeken

De International Diabetes Federation is

ziekte te ontwikkelen. De Federation leidt de wereldwijde diabetesgemeenschap sinds 1950.

verdeeld in zeven regio’s: Afrika (AFR), Europa (EUR), Midden-Oosten en Noord-Afrika (MENA), Noord-Amerika en het Caribisch gebied (NAC), Zuid- en Midden-Amerika (SACA), Zuidoost-Azië (SEA) en westelijke Stille Oceaan (WP).

Zij heeft als doel de werkzaamheden van de nationale diabetesverenigingen

79%

te versterken en hun onderlinge samen-

van de respondenten zegt dat hun door DR of DME verstoorde gezichtsvermogen het hen lastig maakt om alledaagse activiteiten, zoals autorijden, werken, koken of schoonmaken, te verrichten

den, de bewustmaking van het publiek

werking te bevorderen.

De activiteiten van de Federation streven ernaar het beleid te beïnvloete vergroten, aan te sporen tot een betere gezondheid, de uitwisseling van kwaliteitsvolle informatie over diabetes te bevorderen, en voorlichting te verstrekken aan diabetespatiënten en hun zorgverleners. De IDF is verbonden aan het Department of Public Information

69% van de respondenten met DME maakt dagen mee waarin ze zich fysiek of mentaal niet goed voelen

(voorlichtingsbureau) van de Verenigde Naties en is officieel vertegenwoordigd in de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de Pan American Health Organization (PAHO).

(Bron: www.idf.org)

(Bron: www.drbarometer.com) 15

ThromboGenics Perspectieven 2016

“ALS WE DE VOORTGANG VAN DR KUNNEN STOPPEN, BIEDT DAT PATIËNTEN GEHEEL NIEUWE PERSPECTIEVEN” Dr. Alan Stitt beschrijft de onomkeerbare effecten van DR op het gezichtsvermogen Diabetische retinopathie (DR) is een degeneratieve aandoening.

Dit betekent dat er geen weg terug is zodra de eerste tekenen in de ogen van een patiënt zichtbaar worden, maar dat de negatieve evolutie zich vaak doorzet en uiteindelijk kan leiden tot complicaties die het gezichtsvermogen bedreigen. Prof. Alan Stitt bestudeert die evolutie van DR al vele jaren. “Jammer genoeg is dit proces onomkeerbaar en kan het in latere ziektestadia vaak ernstige schade toebrengen aan het gezichtsvermogen.”

Professor Alan Stitt, die de McCauley-leerstoel voor experimentele oftalmologie bekleedt in de School of Medicine aan de Queen’s University in Belfast, heeft meer dan 120 wetenschappelijke publicaties over de pathogenese van diabetische retinopathie en retinale angiogenese op zijn naam staan. Als deskundige op het terrein is hij heel categoriek over het feit dat de medische behoefte aan nieuwe behandelingen tegen diabetische retinopathie in een vroeg stadium nog niet is ingevuld.

“Als we een manier vinden om patiënten al te behandelen in de vroege stadia van de ziekte en ervoor kunnen zorgen dat ze zich niet kan ontwikkelen tot diabetisch macula-oedeem (DME), ischemische maculopathie of proliferatieve diabetische retinopathie (PDR), hebben we echt de heilige graal van het onderzoek naar diabetische retinopathie gevonden. Momenteel is het immers alleen mogelijk patiënten te behandelen als hun gezichtsvermogen al is aangetast.”

16

Interview met prof. Alan Stitt Decaan Innovatie & Impact, McCauley-leerstoel voor experimentele oftalmologie

Interview met prof. Alan Stitt

Wie is Alan Stitt?

VERSCHILLENDE UITINGSVORMEN IN VERSCHILLENDE STADIA

Professor Stitt bekleedt sinds maart 2001 de McCauley-leerstoel voor experimentele oftalmo-

In de ernstige fase van DR, die proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) wordt genoemd, doen er zich in de ogen van de patiënt verschillende complicaties voor. “In de laatste fase uit de aandoening zich onder meer in een opeenstapeling van problemen zoals micro-aneurysma’s, capillaire non-perfusie, retinale hypoxie en pathologische angiogenese. Daardoor dringen bloedvaatjes door het glasachtig lichaam (corpus vitreum) van het oog, wat kan leiden tot bloedingen en de vorming van littekenweefsel. Deze littekens kunnen vervolgens het netvlies doen loskomen met ernstige verstoring van het gezichtsvermogen tot gevolg.”

logie van de Queen’s University in Belfast. Hij was meer dan 10 jaar directeur van het Centre for Vision & Vascular Science (CVVS) en daarna van het gereorganiseerde Centre for Experimental Medicine. Momenteel is hij decaan Innovatie en Impact in de faculteit Geneeskunde, gezondheid en levenswetenschappen.

Hij heeft een internationale reputatie voor oogheelkundig onderzoek. Zijn academische resultaten zijn te volgen in zijn publicaties waaruit zeer vaak wordt geciteerd. Hij heeft ook belangrijke

Volgens prof. Stitt raadplegen de meeste patiënten pas een oogheelkundige als ze al ernstige retinopathie hebben en de eerste symptomen van de visuele beperking beginnen op te merken. “Maar er zijn nog veel tussenliggende fasen voordat ze hun gezichtsvermogen helemaal kwijtraken”, beklemtoont prof. Stitt. “Het begint allemaal met de diagnose van diabetes.

Met een correcte diagnose kan er in dat vroege stadium al aan een zekere vorm van preventie worden gedaan. Het gevaar dat DR zich ontwikkelt, kan worden tegengegaan met een goede glycemische controle en het nauwgezet volgen van de bloeddruk en de bloedlipiden bij patiënten. Dat is al bewezen.”

prijzen gekregen, onder meer een Royal Society Merit Award (2011), de Sir Jules Thorn Biomedical Science Award (2010) en de 5th Fincham Medal (2016)(City of London’s Livery Companies) als erkenning van zijn onderzoek naar diabetische retinopathie en neovascularisatie als gevolg van diabetes. Hij levert - als hoofdredacteur of redactielid - bijdragen aan diverse vaktijdschriften, zetelt in adviesraden en houdt gastlezingen overal ter wereld.

Het onderzoek van professor Stitt richtte zich

Bij sommige patiënten met diabetes type 2 wordt die diagnose helaas pas laat gesteld en dan kan blijken dat ze al aan DR lijden, ook al hebben ze nog geen gezichtsklachten. “Deze fase noemen we achtergrondretinopathie. Patiënten in deze fase kunnen verder evolueren naar niet-proliferatieve diabetische retinopathie (NPDR). In deze fase is het netvlies al ontstoken, maar gewoonlijk wordt NPDR beschouwd als de fase waarin de patiënt van zeer nabij moet worden gevolgd om te zien of er zich PDR ontwikkelt en of er met een behandeling moet worden gestart.”

vooral op de pathogenese van diabetische retinopathie en leeftijdsgerelateerde retinale aandoeningen. Hij stelde vast welke rol AGE’s (advanced glycation endproducts of voortgeschreden-versuikeringseindproducten) en hun receptoren spelen in de ontwikkeling van deze aandoeningen. Zijn werk heeft geleid tot de ontdekking van verschillende onderling verbonden signaalpaden die betrokken zijn bij neurogliale en microvasculaire stoornissen in het diabetische en verouderende netvlies. Dit onderzoek is

Sommige patiënten riskeren ook diabetisch macula-oedeem (DME) te ontwikkelen, dat samenhangt met de afbraak van de retina-bloedbarrière, met een ophoping van vocht in de maculaire omgeving van het netvlies die zwelling veroorzaakt en leidt tot ernstig verlies van het gezichtsvermogen.

uitgemond in de ontwikkeling van verschillende middelen die na initiële tests in klinische proeven worden onderzocht. Zijn recente samenwerking met GlaxoSmithKline (GSK) heeft bijvoorbeeld het nodige preklinische bewijsmateriaal opgeleverd om darapladib, een LP-PLA2 enzym-

lees verder op pagina 18

inhibitor, tijdens een volgende stap in een internationale klinische fase III-proef te testen op diabetisch macula-oedeem.

(Bron: Queen’s University, Belfast)

17

ThromboGenics Perspectieven 2016

INVASIEVE BEHANDELINGEN De huidige behandelingen zijn onder meer anti-VEGF-injecties, lasertherapie en in sommige gevallen injecties met steroïden. “Al die behandelingen bestrijden retinopathie in een laat stadium en met wisselend succes, maar het probleem is dat die therapieën vrij invasief zijn. Anti-VEGF’s zijn heel doeltreffend voor veel patiënten met DME, maar de injecties in het oog moeten regelmatig worden herhaald en niet alle patiënten reageren erop. Steroïden zijn een haalbare optie maar ze kunnen cataract veroorzaken en de druk in het oog doen stijgen; lasertherapie is dan weer per definitie destructief.”

De symptomen van DR Bij

diabetes

hebben

de patiënten te hoge bloedglucosewaarden waardoor bepaalde eiwitten veranderingen ondergaan met problemen achterin het oog tot gevolg. In een vroeg stadium beginnen de bloedvaten te lekken (hyperpermeabiliteit), wat ontstekingen achterin het oog veroorzaakt. Dat

Daarom kijken patiëntenorganisaties, wetenschappers en gezondheidswerkers in de oftalmologie reikhalzend uit naar onderzoek dat kan uitmonden in nieuwe behandelingsmethoden voor diabetische retinopathie. “Iedereen zou voordeel hebben bij innovatieve behandelingen die gemakkelijker toe te dienen zijn en die DR kunnen aanpakken in de vroegere stadia, zoals NPDR, en daardoor het verdere verloop van de aandoening beletten.”

leidt tot oedeem en de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese) in het corpus vitreum of verspreid over het netvliesoppervlak. Uiteindelijk leidt dit tot permanente schade doordat er zich littekenweefsel vormt (fibrose).

Naarmate de ontsteking uitbreiding neemt, verergert de hyperpermeabiliteit, waardoor er een nieuwe ont-

VEELBELOVENDE NIEUWE MIDDELEN

steking ontstaat, met meer oedeem, verdere vorming van nieuwe bloedvaten en littekenweefsel. Deze vi-

De portfolio van ThromboGenics op het vlak van onderzoek naar diabetische retinopathie is in de wereld van de oftalmologen positief onthaald. “De onderneming bestudeert 4 middelen. Sommige daarvan zijn bedoeld voor de latere stadia van de aandoening en kunnen de voordelen van reeds bestaande behandelingen aanvullen.

ThromboGenics verricht echter ook veelbelovend onderzoek naar diverse behandelingen die doeltreffend kunnen zijn in vroegere stadia van de ziekte”, zegt Alan Stitt.

“Ik ben heel opgetogen over de klinische proef met anti-PlGF. Die biedt veel mogelijkheden, vooral voor patiënten die niet reageren op anti-VEGF-therapieën. Met preklinische modellen is ook al overtuigend aangetoond dat anti-PlGF de verdere ontwikkeling van DR in een vroeg stadium kan afblokken. Die therapie is dus veelbelovend. Zeker en vast.”

Volgens prof. Stitt wordt er momenteel druk onderzoek gedaan naar diabetische retinopathie. “Veel bedrijven tonen steeds meer belangstelling voor onderzoek naar nieuwe behandelingsmogelijkheden. ThromboGenics neemt een unieke positie in doordat het strategisch inzet op DR. De onderneming richt haar inspanningen en wetenschappelijke knowhow op een reeks welbepaalde retinale aandoeningen, waardoor ze volgens mij heel sterk staat.

Doorgaans duurt het vele jaren om kerncompetenties te verwerven en degelijke preklinische en klinische onderzoekskennis op te bouwen. ThromboGenics heeft op beide terreinen vooruitgang geboekt en biedt deze resultaten nu aan.”

18

cieuze cirkel houdt zichzelf in stand zodat de ziekte steeds verergert.

Ontsteking

Permeabiliteit Neurologische en vasculaire stoornis

Oedeem Lekkage, occlusie en non-perfusie

Angiogenese

Fibrose

Neurodegeneratie

Innovatieve pijplijn met nieuwe geneesmiddelen voor diabetische oogziekten

INNOVATIEVE PIJPLIJN MET NIEUWE GENEESMIDDELEN VOOR DIABETISCHE OOGZIEKTEN Onderzoek en ontwikkeling in oftalmologie

ThromboGenics onderzoekt onafgebroken geneesmiddelen voor medische behoeften die tot dusver nog niet zijn ingevuld. De populatie van mensen die aan diabetes lijden neemt overal ter wereld hand over hand toe en de huidige behandelingsmogelijkheden zijn ontoereikend. Daarom spitst de onderneming zich uitdrukkelijk toe op de preventie en behandeling van diabetische oogziekten zoals diabetische retinopathie (DR), met of zonder diabetisch maculaoedeem (DME), die zeer directe gevolgen hebben voor de levenskwaliteit van de patiënt.

THR-409 VOOR NIET-PROLIFERATIEVE DIABETISCHE RETINOPATHIE (NPDR) ThromboGenics is ervan overtuigd dat de toediening van verschillende dosissen ocriplasmine (THR-409) het risico kan verminderen dat de aandoening van een patiënt van NPDR evolueert naar PDR door volledige posterieure loslating van het glasachtig lichaam (PVD) te induceren.

Onderzoek heeft uitgewezen dat PVD op de plaats waar het glasachtig lichaam loslaat van het netvlies, kan voorkomen dat er nieuwe bloedvaten ontstaan die dan kunnen leiden tot proliferatieve diabetische retinopathie (PDR). De bloedvaten kunnen het glasachtig lichaam dan niet langer gebruiken als een soort bouwsteiger om over het netvliesoppervlak heen of in het glasachtig lichaam zelf te groeien. Deze vaststelling werd bevestigd door het feit dat PDR zelden voorkomt bij patiënten met posterieure loslating van het glasachtig lichaam. Patiënten die PDR ontwikkelen lopen een hoog risico op ernstige achteruitgang van het gezichtsvermogen of volledige blindheid.

In januari 2016 kondigde de onderneming aan dat ze zou starten met haar Fase IIa CIRCLE-onderzoek van THR-409.

Het CIRCLE-onderzoek is een gerandomiseerd, dubbel gemaskeerd, placebo-gecontroleerd onderzoek in meerdere centra waarin de werkzaamheid en veiligheid worden geëvalueerd van maximaal 3 intravitreale injecties van 0,125 mg of

de helft van de goedgekeurde dosis (0,0625 mg) THR-409 bij patiënten met matig tot zeer ernstige NPDR, om een totale PVD te induceren en zo het risico te beperken dat de patiënt PDR met bedreiging voor het gezichtsvermogen ontwikkelt.

Het primaire klinische eindpunt van het CIRCLE-onderzoek is het percentage patiënten met volledige PVD op het ogenblik van hun bezoek één maand na de derde injectie, na bevestiging door zowel een B-scan echografie als een SD-OCT-scan. Het onderzoek heeft een aantal secundaire eindpunten die meer inzicht moeten opleveren in de kwestie of ocriplasmine het risico kan verminderen dat NPDR zich verder ontwikkelt tot PDR.

THR-317 – ANTI-PIGF-ANTILICHAAM VOOR DE BEHANDELING VAN DIABETISCH MACULA-OEDEEM (DME) THR-317 is een anti-PIGF-antilichaam dat het ziekteverloop beïnvloedt en mogelijk een behandeling kan zijn voor een groot aantal patiënten met diabetische oogziekten in een vergevorderd stadium. Daarbij zou het alleen of in combinatie met ander anti-VEGF-behandelingen kunnen worden toegepast. ThromboGenics ontwikkelt momenteel THR-317 voor de behandeling van diabetisch macula-oedeem (DME).

19

ThromboGenics Perspectieven 2016

Onlangs werden de eerste patiënten gerekruteerd voor een fase II, enkelblind, verkennend onderzoek in meerdere centra dat de veiligheid en doeltreffendheid van THR-317 voor de behandeling van diabetisch macula-oedeem (DME) wil nagaan. In de studie zal de veiligheid worden geëvalueerd van drie intravitreale injecties van THR-317 op twee doseringsniveaus (4 mg en 8 mg). Het onderzoek evalueert ook de capaciteit van THR-317 om de Best-Corrected Visual Acuity (BCVA) te verbeteren en de centrale netvliesdikte bij patiënten met DME te verminderen.

De studie voorziet in de rekrutering van in totaal 50 patiënten over een periode van ongeveer 12 maanden. De eerste resultaten van de studie worden verwacht in het eerste kwartaal van 2018. Als de huidige fase II-proef positieve resultaten oplevert, is ThromboGenics van plan om THR-317 te evalueren in aanvullende DR- indicaties.

Een kwadrant voor innovatieve middelen Een kwadrant van groepen DR-patiënten wordt gebruikt om te bepalen welke types voordeel kunnen halen uit de nieuwe middelen in de pijplijn.

THR-687 VOOR NIET-PROLIFERATIEVE EN PROLIFERATIEVE DIABETISCHE RETINOPATHIE (NPDR EN PDR) Het middel THR-687 (integrine-antagonist) is een veelbelovend product dat mogelijk kan worden ingezet voor het volledige spectrum symptomen en tekenen van DR. Onderzoek toont aan dat THR-687, net zoals ocriplasmine, PVD kan genereren en daardoor voorkomt dat er bloedvaten in het glasachtig lichaam of over het netvliesoppervlak groeien, zodat patiënten minder gevaar lopen om PDR te ontwikkelen dat hun gezichtsvermogen bedreigt. Bovendien vertoont de molecule anti-DME-middelen die oedeem verminderen en daardoor ook de ontwikkeling van ontstekingen en hyperpermeabiliteit verhinderen.

THR-687 zou daarom gebruikt kunnen worden in de vroege behandeling van patiënten met NPDR met of zonder DME, maar ook die van PDR- patiënten met of zonder DME. ThromboGenics is ervan overtuigd dat het middel kan worden ontwikkeld tot een zeer krachtig product dat alle DR-patiënten voorziet van een betere behandeling die het verloop van de ziekte verandert.

23,6%

4,2%

NPDR zonder DME

PDR zonder DME

4,5%

3,0%

NPDR met DME

PDR met DME

Bovendien is het actieve mechanisme van THR-687 te vergelijken met dat van ocriplasmine door farmacologische vitreolyse. Omdat ThromboGenics een pionier is op dit gebied, met name de ontwikkeling en commercialisering van JETREA®, kan de onderneming haar ervaring aanwenden om een product te ontwikkelen dat het volledige spectrum van DR-symptomen bestrijkt.

ThromboGenics ondertekende een wereldwijde en exclusieve licentieovereenkomst met Galapagos voor de ontwikkeling en commercialisering van integrine-antagonisten voor de behandeling van diabetische oogziekten.

35,4% alle DR*

THR-149 VOOR DE BEHANDELING VAN DIABETISCH MACULA-OEDEEM (DME) Uit preklinisch onderzoek en klinische waarnemingen is gebleken dat deze molecule, een plasma kallikreïneremmer, oedeem achterin het oog als gevolg van een ontsteking kan verminderen. Daardoor worden de ontsteking en hyperpermeabiliteit niet erger en op die manier wordt de verdere evolutie van DR gestopt.

ThromboGenics is van plan om THR-149 te ontwikkelen als een geneesmiddel met reservoirysteem zodat het langdurige effecten heeft achterin het oog. Er zullen dan minder behandelingen nodig zijn, wat het comfort voor de patiënt nog verhoogt. Dit middel is het resultaat van onderzoekssamenwerking tussen ThromboGenics en Bicycle Therapeutics.

20

*Alle DR wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van NPDR, PDR, DME of eender welke combinatie daarvan.

AFKORTINGEN DR NPDR PDR DME

diabetische retinopathie non-proliferatieve diabetische retinopathie proliferatieve diabetische retinopathie diabetisch macula oedeem

Innovatieve pijplijn met nieuwe geneesmiddelen voor diabetische oogziekten

Oftalmologie portfolio

Neurodegeneratie

Segment

Fibrose

Angiogenese

Oedeem

Kenmerken van diabetische retinopathie

Ontsteking

Programma

+ +

+ +

+ + +

THR-409 OCRIPLASMINE

(1)

THR-317 ANTI-PIGF

THR-687 INTEGRINE ANTAGONIST

+ +

+ + +

+ + (+)

+ +

+ +

+ + + (2)

+ THR-149 PLASMA KALLIKREĂ?NEREMMER

+ + + +

(1) preventie van het groeien van bloedvaten in het glasvocht (PVD) (2) het remmen van neo-angiogenese en preventie van het groeien van bloedvaten in het glasvocht (PVD) + niveau van werkingsmechanisme

21

S

Symptomatische VMA/VMT

Tot de lancering van JETREA® hadden patiënten met symptomatische vitreomaculaire adhesie/tractie (sVMA/VMT) weinig keuze. Als de aandoening niet behandeld wordt, leidt deze voortschrijdende oogziekte doorgaans tot ernstige verstoring van het gezichtsvermogen of zelfs tot blindheid. De behandeling bestond uit observatie, gevolgd door een chirurgische ingreep waarbij het corpus vitreum en het netvlies van elkaar gescheiden worden. Met JETREA®, een innovatief geneesmiddel dat door ThromboGenics werd ontwikkeld, kunnen deze patiënten nu eenvoudig met een injectie worden behandeld.

ALTERNATIEVE BEHANDELINGSMOGELIJKHEDEN LEIDEN TOT BETERE ‘BEST PRACTICE’

“EEN GOEDE SELECTIE VAN PATIËNTEN GARANDEERT BETERE RESULTATEN” Prof. dr. Peter Stalmans (Universitair Ziekenhuis Leuven) over het regelmatige gebruik van JETREA bij de behandeling van patiënten Prof. dr. Peter Stalmans, vitreoretinaal heelkundige in de afdeling Oogziekten van het Universitair Ziekenhuis Leuven (UZ Leuven), behandelt ongeveer 1 patiënt per maand met JETREA . Hij beklemtoont dat een goede selectie van patiënten cruciaal is om met dit innovatieve product de beste resultaten te kunnen behalen. “Correcte doorverwijzing door oogartsen kan de slaagkansen drastisch verbeteren.”

In het Universitair Ziekenhuis Leuven onderzoekt prof. dr. Peter Stalmans wekelijks gemiddeld 3 patiënten met symptomatische VMT. Tot een paar jaar terug moesten patiënten na een periode van oplettende observatie onder het mes (vitrectomie).

Sinds de introductie van JETREA® kan prof. Stalmans hen ook laten kiezen voor een behandeling met één injectie van dit nieuwe geneesmiddel.

Interview met prof. dr. Peter Stalmans Afdeling Oogziekten, Universitair Ziekenhuis Leuven

Toen JETREA® in 2013 op de markt werd gebracht, behandelde prof. Stalmans de eerste 40 sVMT-patiënten in België die dit innovatieve product toegediend kregen.

“Het feit dat we extra aandacht besteedden aan de selectie van de juiste patiënten was van cruciaal belang voor deze positieve resultaten. De kennis van sVMT die we gedurende 10 jaar hadden opgebouwd, hielp ons om het juiste patiëntenprofiel te schetsen voor de behandeling met JETREA®.” lees verder op pagina 26

25

ThromboGenics Perspectieven 2016

Wie is professor Peter Stalmans?

Prof. dr. Peter Stalmans is staflid van de afdeling Oogziekten aan het Universitair Ziekenhuis Leuven (UZ Leuven) en geassocieerd hoogleraar aan de KU Leuven. Na afronding van zijn periode als arts in opleiding aan de afdeling Oogziekten van het Universitair Ziekenhuis Leuven, specialiseerde hij zich gedurende een jaar in vitreoretinale aandoeningen als arts in opleiding aan het Oogziekenhuis Rotterdam.

In 2000 trad hij als staflid in dienst bij het Universitair Ziekenhuis Leuven en in 2001 werd hij hoogleraar aan de KU Leuven. Prof. Stalmans is lid van de AAO, ARVO, EVER, de Belgische Vereniging van Oogheelkundigen, ASRS, EVRS en EURETINA, en hij organiseerde de internationale Leuven Retina Meeting in 2011, 2013, 2015 en 2016.

Hij heeft lezingen gegeven aan verschillende nationale en internationale bijeenkomsten. Prof. Stalmans was hoofdonderzoeker van de fase II klinische ocriplasmineproef en coördinerend onderzoeker van de MIVI TRUST fase III-proeven (MIVI 6 en MIVI 7).

Zijn belangstelling gaat uit naar vitreoretinale chirurgie, de ontwikkeling van chirurgische instrumenten en apparatuur en farmacologische vitreolyse.

PROEVEN BEVESTIGEN BELANG VAN PATIËNTENSELECTIE Een grondige selectie van patiënten, bijvoorbeeld met behulp van geavanceerde diagnostische technologie zoals SD-OCT, blijft belangrijk om de slaagkansen van JETREA® bij de behandeling van patiënten met sVMT-symptomen nog te verbeteren. Studies zoals OASIS en OVIID, die in de VS en Europa werden verricht, hielden de vooruitgang van patiënten die een JETREA®-injectie hadden gekregen langdurig in de gaten. De resultaten bevestigen dat met een correcte patiëntenselectie 1 op de 2 patiënten met één injectie van deze ziekte zal genezen.

“In de OVIID-studie, bijvoorbeeld, een fase IV-proef met 466 patiënten op 87 locaties overal ter wereld, moesten de patiënten een Central Reading Center bezoeken voordat ze de injectie konden krijgen.

Dit heeft geleid tot betere resultaten”, legt prof. Stalmans uit.

26

Interview met prof. Peter Stalmans

BEWUSTWORDING VAN DE ZIEKTE EN CORRECTE DIAGNOSE Wanneer hij zijn patiënten behandelt, besteedt prof. Stalmans veel aandacht aan een correcte diagnose. “Het is erg belangrijk om altijd vast te stellen of de patiënten werkelijk lijden aan vitreomaculaire tractie in het netvlies en dat er geen sprake is van fibrose.

Die twee complicaties kunnen met elkaar worden verward. Een patiënt met fibrose zal niets hebben aan een behandeling met JETREA®. Maar als ik bij een patiënt de diagnose VMT stel, adviseer ik altijd een behandeling met JETREA ® als alternatief voor een vitrectomie”, zegt Stalmans. “De meeste patiënten vermijden liefst een oogoperatie, omdat die complicaties als bloedingen, pijn, postoperatieve ontstekingen en irritatie kan geven.”

Innovatief door robot geassisteerd systeem injecteert JETREA® om bloedklonters op te lossen Het voorbije jaar heeft ThromboGenics ook de nieuwe voorverdunde versie van JETREA® (in 2016 goedgekeurd door de FDA) afgeleverd aan de afdeling Oogziekten van het Universitair Ziekenhuis Leuven voor gebruik in een proef met het oplossen van bloedklonters in de microscopisch kleine adertjes van het oog. De afdeling Oogziekten werkte samen met het departement Werktuigkunde van de KU Leuven aan de ontwikkeling van een innovatief, door een robot geassisteerd systeem om lokaal ocriplasmine toe te dienen aan de aders in het netvlies.

Dit samenwerkingsproject werd opgezet om een aandoening te behandelen die Retinal Vein Occlusion (RVO), bloedvatafsluiting van een ader in het netvlies, wordt genoemd. Bij patiënten die aan RVO lijden, zijn de aders die het bloed uit de retina afvoeren volledig of gedeeltelijk geblok-

Het is ook belangrijk dat de patiënt de symptomen zelf kan herkennen en dat sVMT al in een vroeg stadium kan worden vastgesteld. “Dankzij JETREA® zijn patiënten en oogheelkundigen zich nu veel beter bewust van deze aandoening.Vroeger kreeg ik de patiënten pas over de vloer als ze te maken kregen met ernstige complicaties zoals een maculagat. Nu kunnen we de symptomen al in een vroege fase opsporen zodat we de behandeling onmiddellijk kunnen opstarten en het verdere verloop van de ziekte kunnen tegenhouden. Daardoor stijgen ook de kansen op herstel. En dat allemaal dankzij de inspanningen van ThromboGenics die voor symptomatisch VMT een nieuwe ‘best practice’ heeft vastgelegd.

keerd door bloedklontertjes. “Tot nog toe bestond er geen behandeling om die bloedklontertjes op te lossen”, verklaart prof. dr. Peter Stalmans. “Geen enkele naald was fijn genoeg om door die microscopisch kleine (100 micrometer) bloedvaten te dringen. Bovendien zou zo’n naald ook nog eens een paar minuten stabiel in de ader moeten blijven zitten om dan de vloeistof te injecteren die de bloedklonters zou oplossen. Onbegonnen werk voor mensenhanden.”

Het team werkte 7 jaar aan een oplossing: een minuscule naald en een door een robot geassisteerd systeem om die naald stabiel te houden zodra die in de ader stak. Ocriplasmine bleek doeltreffend te zijn om de bloedklonters op te lossen. “Het product werd oorspronkelijk getest voor de behandeling van trombose. Het had dus de juiste kenmerken. Bovendien was JETREA® al goedgekeurd voor ooginjecties. Daarom waren we heel tevreden dat we met ThromboGenics konden samenwerken en JETREA® konden gebruiken in de fase I-proef met het door een robot geassisteerde naaldsysteem.”

27

ThromboGenics Perspectieven 2016

“VOOR MIJ BLEEK HET EEN WONDERMIDDEL TE ZIJN” Notaris Astrid De Wulf liet haar oogziekte behandelen met JETREA in plaats van een oogoperatie Astrid De Wulf kreeg acuut te maken met verminderd zicht. De diagnose luidde al snel dat ze vitreomaculaire tractie (VMT) had en dat ze een ingrijpende oogoperatie zou moeten ondergaan. “Gelukkig had ik al van ThromboGenics en hun nieuwe product gehoord. Een simpele injectie met JETREA® heeft mij genezen van de ziekte.”

Astrid De Wulf, een Belgische notaris, ging na een vakantie in februari weer aan het werk en constateerde dat ze plots leesproblemen had. “Ik kon niet goed uitleggen wat er scheelde. Het was alsof ik door een bokaal moest lezen.Alle letters waren rondbollig, de cijfers waren niet meer goed leesbaar.Tot voor mijn vakantie kon ik nog perfect lezen, dus ik schrok enorm dat ik zo onverwacht te maken kreeg met die symptomen. Het maakte mij erg ongerust.”

Astrid raadpleegde een oogarts en kreeg de diagnose sVMT, vitreomaculaire tractie. “Ik kreeg te horen dat ik daar niet verder geholpen zou kunnen worden en dat ik een oogchirurg zou moeten raadplegen. Mijn wereld viel een beetje in duigen, ik had allerlei onbeantwoorde vragen. Ik kwam terecht bij een oogchirurg die mij zei dat er een grote kans was dat ik geopereerd zou moeten worden.”

“De chirurg legde mij uit wat de ingreep zou inhouden, een vitrectomie. Dat is een vrij ingrijpende procedure, niet zonder risico voor mijn ogen. Daarom wilde ik op zoek gaan naar alternatieve behandelingen. Ik las op het internet over onderzoeken en een innovatieve nieuwe behandeling met één eenvoudige injectie. Zo kwam ik bij ThromboGenics terecht, die het product JETREA® hebben ontwikkeld en op de markt gebracht.”

28

Astrid werd doorverwezen naar prof. dr. Peter Stalmans van het Departement Oftalmologie aan het Universitair Ziekenhuis Leuven. Hij bevestigde de diagnose en kon haar behandelen met JETREA®.

“Mijn oog werd verdoofd met oogdruppels en ik kreeg de injectie. De ingreep duurde zo kort, dat ik er nauwelijks iets van merkte. De behandeling zorgde ervoor dat mijn problemen volledig opgelost geraakten.

Ik kreeg mijn zicht terug en kan mijn werk opnieuw normaal uitvoeren. Voor mij lijkt het wel een wondermiddel.”

“Voor mij bleek het een wondermiddel te zijn”

“Dankzij een simpele injectie heb ik nu mijn zicht terug” (Astrid De Wulf)

ThromboGenics Perspectieven 2016

2 JAAR DUREND FOLLOW-UPONDERZOEK BEVESTIGT DAT JETREA® LANGDURIG DOELTREFFEND EN VEILIG IS OASIS-proef evalueert 220 sVMA/VMT-patiënten na behandeling Met JETREA® kunnen netvliesartsen voor het eerst een alternatieve behandeling voor symptomatische VMA/VMT aanbieden. Sinds de introductie van dit nieuwe geneesmiddel zijn er al meer dan 25.000 patiënten overal ter wereld mee behandeld. De resultaten van de nieuwe fase III-onderzoeken bevestigen dat het geneesmiddel deze ernstige oogaandoening langdurig, veilig en doeltreffend bestrijdt.

Symptomatische VMA/VMT is een voortschrijdende oogziekte die wordt veroorzaakt doordat het corpus vitreum (een geleiachtig vocht in de oogbol) aan de macula achterin het oog vastzit en eraan blijft trekken.

De macula zorgt voor het centrale zicht dat we nodig hebben voor alledaagse activiteiten zoals autorijden, lezen en gezichtsherkenning. De aandoening kan het gezichtsvermogen daarom ernstig verstoren en bij sommige patiënten zelfs tot blindheid leiden, en dus hun dagelijks leven ingrijpend aantasten. Naarmate de ziekte evolueert, kan de tractie uiteindelijk een holte in de macula veroorzaken (een maculagat).

NIEUWE BEHANDELINGSMOGELIJKHEID Het innovatieve geneesmiddel JETREA® (ocriplasmine) werd ontwikkeld om patiënten een betere en eenvoudigere behandeling te bieden voor deze ernstige oogaandoening.Voordien bestond de enige therapie uit nauwlettende observatie van de ziekte, gevolgd door oogchirurgie om het corpus vitreum te scheiden van het netvlies (vitrectomie). Die operatie houdt verschillende risico’s in en kan leiden tot complicaties zoals bloedingen, pijn, postoperatieve ontstekingen of irritatie.

30

Daarom werd die ingreep gewoonlijk pas verricht wanneer het gezichtsvermogen van de patiënt al sterk achteruitgegaan was. Bij deze aanpak was er sprake van ‘observatie’ of ‘nauwlettend toekijken’ totdat een patiënt kandidaat werd voor een chirurgische ingreep met herstelling van het netvlies.

Voor veel patiënten was dit geen goede oplossing, omdat hun netvlies tegen die tijd al onherstelbaar beschadigd kon zijn.

Sinds de invoering van JETREA® hebben al meer dan 25.000 patiënten overal ter wereld baat gevonden bij de nieuwe behandelingsmogelijkheid. Gegevens uit nieuw onderzoek dat patiënten langdurig volgde nadat ze een injectie toegediend hadden gekregen, bevestigen dat het nieuwe geneesmiddel een veilige en succesvolle methode is om symptomatische VMA/VMT te behandelen.

ONDERZOEK TOONT AAN DAT JETREA DOELTREFFEND EN VEILIG IS De OASIS-studie (Ocriplasmin for Treatment for Symptomatic Vitreomacular Adhesion including Macular Hole) werd vorig jaar voltooid. Deze fase IIIb-proef had tot doel een verdere evaluatie te geven van de langdurige doeltreffendheid en

2 jaar durend follow-uponderzoek bevestigt dat JETREA® langdurig doeltreffend en veilig is

veiligheid van één enkele injectie met 0,125 mg ocriplasmine bij patiënten met symptomatische vitreomaculaire adhesie (VMA,VS) en vitreomaculaire tractie (VMT, buiten VS), met onder meer een maculagat. 220 patiënten werden gevolgd gedurende de 24 maanden nadat ze een injectie met JETREA® hadden gekregen.

De onderzoeksresultaten tonen aan dat de helft van de met JETREA® behandelde patiënten van de symptomatische VMA/VMT genezen waren op dag 28 na de injectie.

Bovendien strookte het veiligheidsprofiel van dit 24 maanden durende vervolgonderzoek met het algemene veiligheidsprofiel van het geneesmiddel dat op het goedgekeurde etiket wordt vermeld. Dit betekent dat het geneesmiddel artsen een doeltreffend alternatief geeft voor de behandeling van patiënten met symptomatische VMA/VMT en dat het gezichtsvermogen van die patiënten kan worden verbeterd door het verdere verloop van deze ziekte te blokkeren.

GEMAKKELIJK TOE TE DIENEN JETREA® is de eerste farmacologische behandeling voor symptomatische VMA/VMT en is gemakkelijk toe te dienen via een intravitreale injectie. De voorbije jaren is deze techniek bij netvliesartsen routine geworden.

“De OASIS-proef toont aan dat ocriplasmine langdurig doeltreffend en veilig is en een betere oplossing biedt voor symptomatische VMA in vergelijking met vorige fase 3-proeven zonder dat er bijkomende veiligheidsproblemen werden gesignaleerd.”

(Journal of the American Academy of Ophthalmology)

Een nieuwe versie van JETREA®, reeds aangelengd en dus klaar voor gebruik, is goedgekeurd door de Federal Drug Administration in de VS en komt dit jaar op de markt.

31

ThromboGenics Perspectieven 2016

NIEUWE BEHANDELINGSMOGELIJKHEID IN EEN EVOLUERENDE ‘BEST PRACTICE’ Eerste behandeling voor symptomatische VMA/VMT in zijn klasse

JETREA® is het eerste product dat door ThromboGenics is ontwikkeld en op de markt is gebracht. Het geneesmiddel is vandaag goedgekeurd in 54 landen en geneest dagelijks patiënten met symptomatische VMA/VMT. Wereldwijd werden al meer dan 25.000 patiënten behandeld met JETREA®.

JETREA ® is het resultaat van het baanbrekende werk van ThromboGenics op het terrein van farmacologische vitreolysegeneesmiddelen en het is het eerste van dergelijke geneesmiddelen op de markt. JETREA® is ’s werelds enige goedgekeurde farmacologische vitreolysebehandeling voor symptomatische VMA/VMT.Voordien konden patiënten met deze ernstige oogaandoening alleen worden behandeld met observatie, gevolgd door een chirurgische ingreep waarbij het corpus vitreum tijdens een vitrectomie van het netvlies werd losgemaakt. De onderneming blijft zich inzetten om artsen te helpen in hun streven de patiënten bewuster te maken van de mogelijkheden die er zijn om symptomatische VMA/VMT te behandelen.

32

UNIEK WERKINGSMECHANISME JETREA® wordt toegediend via een intravitreale injectie, een unieke procedure die inmiddels routine is geworden voor netvliesartsen en die gemakkelijk uit te voeren is.

Het product breekt de eiwitvezels af die de abnormale tractie tussen het corpus vitreum en de macula tot stand brengen waardoor de VMA/VMT wordt veroorzaakt. Door die eiwitten op te lossen, doet JETREA® de tractie verdwijnen en komt het corpus vitreum gemakkelijker los van de macula. JETREA® kan ook worden gebruik in vergevorderde stadia van VMA/VMT waarin er zich in de macula (het centrale gedeelte van de lichtgevoelige laag achterin het oog) een gaatje bevindt. Als de behandeling slaagt, komt de symptomatische VMA/VMT niet meer terug.

Nieuwe behandelingsmogelijkheid in een evoluerende ‘best practice’

Werkingsmechanisme

Het traject van de patiënt De patiënt ervaart dat zijn gezichtsvermogen verandert:

Hermodellering van het corpus vitreum leidt tot voortschrijdende

metamorphopsia (wazig zicht) en/of een

liquefactie bij het ouder worden.

Normale scheiding (PVD)

maculagat (centrale blindheid).

De patiënt raadpleegt een oogarts, die besluit dat de patiënt lijdt aan VMA/VMT in een vroeg stadium.

De diagnose wordt gesteld aan de hand van een OCT-scan (optical coherence tomography),

Symptomatische VMA

een niet-invasieve beeldvormingstechniek die

Onvolledige scheiding kan vitreomaculaire adhesie

meteen, in real time, hogeresolutiebeelden van

(symptomatische VMA) veroorzaken, die leidt tot tractie en

het oogweefsel maakt.

verstoring van het gezichtsvermogen.

De oogarts verwijst de patiënt door naar een netvliesspecialist, die de behandelingsmogelijkheden bespreekt met de patiënt.

Behandelingsmogelijkheden:

Observatie: Hierbij wordt ‘nauwlettend toegekeken en gewacht’ totdat de toestand van de patiënt achteruitgaat en hij of zij in aanmerking komt voor een chirurgische ingreep met herstel-

Symptomatische VMA opgelost Ocriplasmine die intravitreaal wordt geïnjecteerd verzwakt

ling van het netvlies. Voor veel patiënten is deze optie echter niet

en vernietigt de eiwitvezels die de adhesie veroorzaken. Zo

geschikt, aangezien hun netvlies tegen die tijd al onherstelbaar

kan het corpus vitreum van het netvlies worden losgemaakt.

beschadigd kan zijn.

Daardoor wordt de tractie opgeheven en verdwijnen de symptomen.

Injectie met JETREA ®: JETREA® is de eerste farmacologische mogelijkheid om symptomatische VMA en VMT te behandelen.

Het

product

wordt

toegediend

via

een

intravitreale

injectie. Het geneesmiddel geeft artsen de mogelijkheid patiënten met de desbetreffende symptomen al in een vroeg stadium te behandelen. Een geslaagde behandeling kan het gezichtsvermogen van de patiënten verbeteren en hen in staat stellen om opnieuw hun dagelijkse activiteiten op te nemen.

Ook wordt het verdere verloop van de ziekte erdoor gestopt.

Vitrectomie: Voordat JETREA® bestond, hadden patiënten met symptomatische VMA/VMT geen keuze: ze moesten een chirurgische ingreep ondergaan, vitrectomie genaamd, waarbij het corpus vitreum losgemaakt wordt van het netvlies.

Vitrectomie is zeer efficiënt, maar kan leiden tot complicaties zoals

bloedingen,

pijn,

postoperatieve

ontstekingen

en

irritatie. Daarom werd deze ingreep doorgaans pas verricht nadat het gezichtsvermogen van de patiënt al aanmerkelijk was achteruitgegaan. Deze aanpak wordt ‘observatie’ of ‘nauwlettend toezien en wachten’ genoemd.

33

A

Alternatieven voor de behandeling van medulloblastoom

Medulloblastoom is een snel groeiende, agressieve hersentumor die jonge kinderen van 1 tot 9 jaar treft. Deze tumor vormt bijna 20% van alle vormen van hersenkanker bij kinderen: in de VS alleen al wordt bij jaarlijks zowat 350 kinderen deze kanker vastgesteld. Momenteel bestaat de behandeling onder meer uit chemotherapie en hoge stralingsdosissen. Oncurious, een onderneming voor kankeronderzoek die een samenwerkingsverband is tussen ThromboGenics en VIB, bestudeert momenteel alternatieve behandelingsmogelijkheden voor kinderen die aan deze ziekte lijden.

DE BESTRIJDING VAN HERSENTUMOREN BIJ KINDEREN

“DE HUIDIGE BEHANDELINGEN HEBBEN EEN ERNSTIGE NADELIGE INVLOED OP HET IQ VAN JONGE KINDEREN” Dr. Giselle Sholler praat over de medische behoefte aan een alternatieve behandeling van medulloblastoom.

Als kinderkankerspecialist aan het Helen Devos Children’s Hospital in Michigan (VS) behandelt dr. Giselle Sholler jaarlijks verschillende jonge kinderen die lijden aan medulloblastoom. Deze zeer agressieve hersentumor treft kinderen tussen 1 en 9 jaar oud en kan momenteel uitsluitend worden behandeld met chemotherapie en, in sommige gevallen, hoge stralingsdosissen.

Volgens dr. Sholler is er een grote medische behoefte aan alternatieve behandelingen voor medulloblastoom. De huidige behandelingen beginnen altijd met een operatie waarbij de tumor uit de hersenen van het kind wordt verwijderd. “Daarna volgt intensieve chemotherapie en, afhankelijk van de leeftijd van het kind, komen daarbij nog hoge stralingsdosissen. Radiotherapie heeft ernstige nadelige gevolgen voor het IQ van kinderen in de groei, zelfs nadat ze van het medulloblastoom genezen zijn.

Doorgaans gaat het IQ van het kind na de bestralingen achteruit, wat op latere leeftijd zware problemen veroorzaakt, onder meer ernstige leermoeilijkheden. Bijgevolg wordt er geen radiotherapie toegepast bij kinderen jonger dan 3 en wordt dit niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 5.” lees verder op pagina 38

Interview met with Dr. Giselle dr.

Sehnaz Karadeniz Sholler Hoofd van het NMTRC

37

ThromboGenics Perspectieven 2016

OVERLEVINGSKANSEN Jammer genoeg wordt juist bij deze leeftijdsgroepen vaak medulloblastoom vastgesteld. “Deze patiënten krijgen chemotherapie, maar dat is ook een bijzonder giftige behandeling die gedurende ongeveer één jaar wordt toegepast. Daarom hopen we nieuwe behandelingen te vinden, vooral voor onze jongste patiëntjes: we willen niet alleen de toxiciteit verminderen, maar ook hun overlevingskansen doen toenemen.

Afhankelijk van het tumortype genezen ongeveer 70 tot 75% van alle patiënten dankzij chemotherapie en/of bestralingen, maar ze zullen de bijwerkingen van die therapie voor de rest van hun leven met zich meedragen. Onder hen zal 20 tot 25% een terugval kennen. In dat geval zijn de gevolgen helaas desastreus. De meeste kinderen die een terugval kennen, overleven dit niet.”

Die laatste groep staat centraal in de fase I/IIa klinische proef met het nieuwe geneesmiddel TB-403, dat momenteel wordt onderzocht door Oncurious, een samenwerkingsverband tussen ThromboGenics en VIB, het Vlaams Instituut voor Biotechnologie dat baanbrekend wetenschappelijk onderzoek verricht. De proef wordt verricht in samenwerking met het Neuroblastoma and Medulloblastoma Translational Research Consortium (NMTRC) dat wordt voorgezeten door dr. Sholler.

VEELBELOVEND ONDERZOEK “TB-403 is het antilichaam dat de placentaire groeifactor (PlGF) bestrijdt die er de oorzaak van is dat de hersentumor zich ontwikkelt in de hersenen van het kind.

De molecule kan de groei van de cellen in de tumor stoppen”, legt dr. Sholler uit. “De resultaten van de preklinische proef met TB-403 waren veelbelovend. We verwachten dat het geneesmiddel veel minder giftig is en dat de patiënt het dus veel beter kan verdragen.”

Met de klinische fase I-proef willen we nu de veiligheid van verschillende dosissen nagaan. “We hebben de eerste dosis nu getest op 3 patiënten en de resultaten zijn veelbelovend. De volgende stap is een tweede, hogere dosis testen”, zegt dr. Sholler.

Na de fase I-proef volgt een klinische fase II-proef. In totaal worden daarvoor 36 patiënten gerekruteerd.

“Het is zeer belangrijk dat we nieuwe behandelingen vinden waarbij geen bestralingen nodig zijn, vooral voor onze jongste patiënten” Het NMTRC is daar volop mee bezig. “We hebben het onderzoek opengesteld voor veel van onze patiëntencentra voor kinderen met medullablastoom die een terugval kennen. Gezien de slechte vooruitzichten voor deze patiënten zijn veel gezinnen bereid aan het onderzoek mee te doen. Bovendien zullen er waarschijnlijk weinig bijwerkingen zijn en krijgen de kinderen toch nog een kans waar er geen andere behandelingen meer mogelijk zijn.”

38

Het doel is uiteindelijk om niet alleen patiënten die een terugval kennen te kunnen behandelen, maar ook om het geneesmiddel in de toekomst van meet af aan te gebruiken als een alternatieve behandeling. “Het zou al heel wat betekenen als we de hoge dosissen chemotherapie die momenteel na de operatie worden toegediend, kunnen verlagen. Chemotherapie heeft ernstige nadelige gevolgen voor de longen, lever, nieren en het hart van de kinderen.”

Interview met dr. Giselle Scholler

Over het NMTRC Het Neuroblastoma and Medulloblastoma Translational Research Consortium (NMTRC) is een groep van 25 universiteiten en kinderziekenhuizen, met hoofdkantoor in het Helen DeVos Children’s Hospital, die in de Verenigde Staten een netwerk van klinische proeven voor kinderkanker aanbiedt. Deze proeven zijn gebaseerd op de werkzaamheden van een groep nauw samenwerkende onderzoekers die verbonden zijn aan laboratoriumprogramma’s voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor neuroblastoom en medulloblastoom met hoog risico.

De opdracht van het NMTRC bestaat in het bevorderen van de nationale samenwerking tussen onderzoekers, kankerspecialisten en specialisten in het familierecht, zodat er nieuwe behandelingen kunnen worden ontwikkeld voor kinderen met recidief neuroblastoom en medulloblastoom, waardoor de levenskwaliteit en de overlevingskansen van kinderen met neuroblastoom en medulloblastoom toenemen.

(Bron: nmtrc.org)

Wie is Giselle Sholler?

Dr. Sholler is een alumna van het New York Medical College in Valhalla, NY. Ze was arts-specialist in opleiding in de pediatrie en vervolgens in de kinderhematologie/-oncologie aan Brown University voordat ze internationale bekendheid verwierf met haar werk over recidief neuroblastoom aan de University of Vermont.

Daarna zette ze haar programma voort aan het Helen DeVos Children’s Hospital, Grand Rapids, Michigan. Ze is nu Haworth-directeur van de Innovative Therapeutics Clinic die zich toespitst op vroege fase klinische proeven voor kinderkanker. Hier onderzoekt ze patiënten in het kader van het NMTRC waarvan ze de voorzitter is.

Het laboratoriumonderzoek van dr. Sholler in het HDVCH, waar ze het Neuroblastoma Translational Research Laboratory leidt, is vooral gericht op het zoeken naar nieuwe behandelingen voor kinderen met neuroblastoom.

(Bron: nmtrc.org)

39

ThromboGenics Perspectieven 2016

“IK ZIE EEN VEELBELOVENDE TOEKOMST VOOR ANTI-PLGF” Dr. Peter Carmeliet over de mogelijkheden van TB-403 Prof. dr. Peter Carmeliet is hoofd van het Laboratorium voor Angiogenese en Vasculair Metabolisme aan het VIB-KU Leuven (Center for Cancer Biology, CCB) en wetenschappelijk hoofdadviseur bij Oncurious, dat onderzoek doet naar innovatieve geneesmiddelen voor de behandeling van hersentumoren bij kinderen. De fase I/IIa-klinische proef met TB-403 (antiPlGF) als alternatieve behandeling voor medulloblastoom wordt voortgezet en dr. Carmeliet is alvast enthousiast over de eerste resultaten.

“Onze preklinische studies met dit antilichaam hebben al veelbelovende gegevens opgeleverd. Dit zijn de beste resultaten die we tot dusver al hebben behaald met anti-PlGF. Dat is altijd een indicatie dat het product een toekomst heeft als mogelijke nieuwe behandeling en dat verdere klinische proeven gerechtvaardigd zijn”, verklaart Peter Carmeliet. “We verwachten de eerste resultaten rond het jaareinde.”

“TB-403 (anti-PlGF) draagt de mogelijkheid in zich om het ziekteproces te stoppen zonder neveneffecten voor het gezonde weefsel” Artsen en wetenschappers van overal ter wereld volgen de evolutie van de klinische fase I/IIa-proef van Oncurious met TB-403 (anti-PlGF) met argusogen en zijn heel benieuwd naar die eerste gegevens. “Artsen zijn wanhopig op zoek naar nieuwe methoden om deze agressieve vorm van hersenkanker bij kinderen te bestrijden”, zegt dr. Carmeliet. “Ik heb onder meer gepraat met kinderkankerspecialisten van het Massachusetts General Hospital van Harvard. Ze waren heel enthousiast over de mogelijkheden van het product als alternatieve behandeling voor medulloblastoom.”

40

Interview met prof. dr. Peter Carmeliet, M.D., Ph.D. Hoofd van het Laboratorium voor Angiogenese en Vasculair Metabolisme aan het VIB-KU Leuven en wetenschappelijk hoofdadviseur bij Oncurious

Interview met prof. Peter Carmeliet

GEEN NEVENEFFECTEN VOOR GEZOND WEEFSEL

Wie is Peter Carmeliet?

Dr. Peter Carmeliet (CCB, VIB-KU Leuven) is wereldberoemd voor zijn

Dr. Carmeliet bevestigt dat TB-403 zeer aantrekkelijk is als alternatief voor de huidige behandelingen met chemotherapie en/of radiotherapie, die beide zeer invasief zijn voor jonge kinderen die aan medulloblastoom lijden. “Wat zo aantrekkelijk is aan anti-PlGF is dat het middel het ziekteproces kan blokkeren zonder neveneffecten voor het gezonde weefsel.”

onderzoek naar de vorming van bloedvaten (angiogenese), de neurovasculaire link (het feit dat zenuwen en bloedvaten hetzelfde patroon volgen in het menselijk lichaam) en recenter de rol en therapeutische mogelijkheden van endotheelcelmetabolisme in de angiogenese. Zijn onderzoek heeft baanbrekende inzichten opgeleverd in de ontwikkeling van tumoren en het mechanisme van amyotrofe laterale sclerose (ALS), een dodelijke ziekte die de spieren verlamt. De grote impact van dit onderzoek werd bevestigd door een internationale studie die Peter Carmeliet rangschikt in de top 400 van ‘s werelds invloedrijkste wetenschappers in biomedisch onderzoek.

(Bron: flandersbio.be)

Hij vervolgt: “De hoge toxiciteit van chemotherapie en bestralingen heeft op lange termijn tal van nadelige bijwerkingen. Na de behandeling kunnen jonge kinderen die met radiotherapie behandeld zijn gedurende de rest van hun leven telkens 1 IQ-punt per jaar achteruitgaan, wat ingrijpende gevolgen heeft voor hun ontwikkeling. Ik ken heel intelligente kinderen die soortgelijke behandelingen hebben ondergaan en die na de therapie niet langer eenvoudige Franse woordjes konden leren.

Het zou fantastisch zijn als we hen in de toekomst een andere behandelingsmogelijkheid kunnen aanbieden.”

Over medulloblastoom Medulloblastoom is een snel groeiende, kwaadaardige, primaire hersentumor.

De tumor ontstaat onderaan in het achterste gedeelte van de hersenen, de zogenoemde posterior fossa, die complexe motorische functies zoals het spraakvermogen en het evenwicht regelt. Het is de vaakst voorkomende vorm van kwaadaardige hersentumoren bij kinderen, en neemt 20% van al die hersentumoren voor zijn rekening. In de EU en de VS wordt jaarlijks bij ongeveer 400 nieuwe patiënten de diagnose van medulloblastoom gesteld.

Daarbij zijn er dubbel zoveel jongens als meisjes betrokken. De piekleeftijd waarop deze ziekte zich voordoet, ligt tussen 3-5 jaar, en bijna 80% van de patiënten krijgt de diagnose voordat ze 15 jaar zijn.

Momenteel wordt medulloblastoom behandeld door de tumor zoveel moge-

Onderzoek van dr. Carmeliet en zijn onderzoeksteam aan VIB (CCB, KU Leuven), in samenwerking met prof.

Rakesh Jain van het Massachusetts General Hospital in Harvard (Boston), heeft de eerste preklinische gegevens opgeleverd over het therapeutische potentieel van humane monoklonale antilichamen tegen placentaire groeifactor (PlGF) bij de behandeling van medulloblastoom. Deze gegevens werden gepubliceerd in het prestigieuze medische vakblad Cell.

Op basis van de positieve resultaten wordt momenteel de anti-PlGF met als codenaam TB-403 verder ontwikkeld door dr. Carmeliet in de functie van wetenschappelijk hoofdadviseur.

lijk chirurgisch te verwijderen, gevolgd door bestraling van de hersenen en ruggengraat en/of chemotherapie – meestal bij oudere kinderen (>3 jaar).

Hoewel de behandeling de overlevingskansen doet toenemen, zijn deze therapieën zeer toxisch voor hersenen die zich volop ontwikkelen en worden ze in verband gebracht met hoge morbiditeit. De prognose is ernstiger wanneer het kind jonger is dan 3 jaar, als de tumor niet volledig werd verwijderd, of als er uitzaaiingen zijn naar andere delen van de hersenen of het lichaam.

Met een behandeling kunnen 60-65% van de kinderen die lijden aan medulloblastoom met een hoog risico, en 80-90% van degenen bij wie de ziekte niet is uitgezaaid, naar verwachting binnen 5 jaar kankervrij worden verklaard.

De behandeling leidt echter vaak tot grote neurocognitieve schade bij kinderen jonger dan 8.

41

ThromboGenics Perspectieven 2016

INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN VOOR DE BEHANDELING VAN HERSENTUMOREN BIJ KINDEREN Oncurious: kankeronderzoek en ontwikkeling

Oncurious is een jonge onderneming die zich bezighoudt met kankeronderzoek. Het is een samenwerkingsverband tussen ThromboGenics en VIB, het vooraanstaande Vlaams Instituut voor Biotechnologie. De onderneming spitst zich toe op de ontwikkeling van innovatieve weesgeneesmiddelen voor de behandeling van kanker bij kinderen. Het voorbije jaar heeft ze een fase I/IIa onderzoek opgezet om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen en een eerste inzicht te verwerven in de doeltreffendheid van TB-403 voor de behandeling van recidief of refractair medulloblastoom, een zeldzame en levensbedreigende hersentumor die vooral kinderen treft.

HET POTENTIEEL VAN TB-403 VOOR DE BEHANDELING VAN MEDULLOBLASTOOM TB-403 is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen placentaire groeifactor (PlGF). PlGF wordt tot expressie gebracht bij verscheidene soorten kanker, waaronder medulloblastoom. Een sterke expressie van de PlGF-receptor neuropiline 1 blijkt te correleren met kleine totale overlevingskansen.

In een grensverleggend onderzoeksverslag dat in 2013 door prof. Rakesh Jain (Massachusetts General Hospital, Harvard, Boston,VS) en Peter Carmeliet (VIB/KU Leuven) werd gepubliceerd in Cell, toonden de auteurs aan dat de blokkering van PIGF-signalering in muismodellen met medulloblastoom de tumorgroei beperkt, uitzaaiingen vermindert en de overlevingskansen verhoogt.

De behandeling van PlGF met TB-403 in de betrokken diermodellen met medulloblastoom heeft aantoonbaar geleid tot gunstige effecten op de tumorgroei (inperking) en overlevingskansen. Het positieve veiligheidsprofiel van TB-403 is reeds gebleken in klinische proeven bij patiĂŤnten met andere ziekten.

42

In januari 2016 heeft de FDA de veiligheidsbeoordeling van de IND-aanvraag (waarin een kandidaatgeneesmiddel wordt voorgesteld en toestemming wordt gevraagd voor verder onderzoek) van Oncurious afgerond en beslist dat het voorgestelde klinische onderzoek bij kinderen mocht plaatsvinden.

Dit was een belangrijke mijlpaal voor Oncurious. In mei 2016 startte Oncurious met de fase I/IIa klinische proef. In fase I is het de bedoeling na te gaan in hoeverre verschillende dosissen veilig en verdraagbaar zijn. Ook wordt dan voor het eerst de doeltreffendheid van TB-403 onderzocht.

SAMENWERKING MET NMTRC VOOR HET REKRUTEREN VAN PATIĂ‹NTEN Voor de klinische fase I/IIa-proef met TB-403 heeft Oncurious een samenwerkingsovereenkomst gesloten met BioInvent en het Neuroblastoma and Meulloblastoma Translational Research Consortium (NMTRC) in de VS. Het NMTRC is een groep van 25 Amerikaanse medische centra aan universiteiten, academische ziekenhuizen en andere instanties die via samenwerking het

Innovatieve geneesmiddelen voor de behandeling van hersentumoren bij kinderen

onderzoek naar nieuwe behandelingen voor neuroblastoom, medulloblastoom en andere vormen van kinderkanker willen bevorderen en uitvoeren.

Geneesmiddel/ Doel

Beoogde indicatie

TB-403

Medulloblastoom

Preklinisch

Klin.

Fase I

Klin.

Fase II

Klin.

Fase III

Lancering

Klinische Fase I/IIa

Het hoofdkantoor van het consortium is gevestigd in het Helen Devos Children’s Hospital in Grand Rapids, Michigan (VS).

Het NMTRC is de belangrijkste partner voor de organisatie van deze fase I/IIa klinische proef.Voor het onderzoek moeten er minstens 27 patiënten worden gerekruteerd. Naar verwachting zullen de eerste onderzoeksresultaten eind 2017 worden gerapporteerd.

In januari 2017 heeft de Europese Commissie bevestigd dat TB-403 voor medulloblastoom als weesgeneesmiddel wordt aangewezen. Een geneesmiddel wordt als weesgeneesmiddel aangewezen als “het betrokken geneesmiddel bedoeld is voor de diagnose, preventie of behandeling van een levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoening”.

43

ThromboGenics Perspectieven 2016

44

Over ThromboGenics & Informatie voor de aandeelhouders

T

Over ThromboGenics & Informatie voor de aandeelhouders

ThromboGenics is een wereldwijd actief biotechnologiebedrijf dat innovatieve behandelingen ontwikkelt voor ziekten achterin het oog, met vooral aandacht voor diabetische oogziekten.

45

ThromboGenics Perspectieven 2016

OVER THROMBOGENICS INNOVATIEVE OOGHEELKUNDIGE GENEESMIDDELEN

ONZE MISSIE

ThromboGenics zet sterk in op het onderzoek naar en de ontwikkeling van behandelingen voor diabetesgerelateerde oogziekten zoals proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) en non-proliferatieve diabetische retinopathie (NPDR), met of zonder diabetisch macula-oedeem (DME). Een kwadrant van groepen DR-patiënten wordt gebruikt om te bepalen welke types voordeel kunnen halen uit de nieuwe middelen in de pijplijn. Het eerste product van het bedrijf, JETREA® (ocriplasmine), is goedgekeurd in 54 landen voor de behandeling van symptomatische VMA/VMT.

De missie van ThromboGenics is behandelingen van de volgende generatie te verkennen en te ontwikkelen die het verlies van gezichtsvermogen kunnen voorkomen.

We zijn de pionier in de geneesmiddelencategorie van farmacologische vitreolyse met JETREA®, momenteel de enige goedgekeurde farmacologische vitreolysebehandeling ter wereld. In de toekomst zullen we ook andere oplossingen ontwikkelen en deze categorie uitbreiden.

Voor diabetes, een wereldwijde uitdaging voor de volksgezondheid, zijn we vast van plan om nieuwe en innovatieve behandelingen te ontwikkelen die een oplossing kunnen bieden voor het toenemende aantal diabetesgerelateerde oogziekten.

We willen oplossingen aanreiken die ervoor zorgen dat iedereen zijn of haar gezichtsvermogen zo veel mogelijk kan behouden. Bij al ons werk staat de patiënt centraal: als een behandeling goed is voor de patiënt, zullen uiteindelijk alle stakeholders van het bedrijf, zowel intern als extern, daarvan profiteren.

46

Drug/Target

Target Indication

Preclinical

Clinical Phase I

Clinical Phase II

JETREA® (ocriplasmin)

Symptomatic VMA/VMT

THR-409 (ocriplasmin)

NPDR

Clinical phase II

Ocriplasmin for inducing total PVD and halt further progression from Diabetic Retinopathy (DR) to Proliferative Diabetic Retinopathy (PDR).

THR-317 (anti-PIGF)

DME

Clinical phase II

A PlGF neutralizing monoclonal antibody is developed for DME and/or for use in combination therapy with current anti-VEGF drugs for treatments of DME or DR.

THR-687 (integrin anatagonist, lead)

NPDR & PDR

Pre-cl.

Preparing start Phase I clinical trial - Integrin receptor antagonist for treatment of DR with and without DME.

THR-149 (plasma kallikrein inhibitor)

DME

Pre-cl.

Preparing start Phase I clinical trial – a plasma kallikrein inhibitor to treat DME associated with DR.

Go

Clinical Phase III

Go

Milestones

Commercialized: US (directly)/ex-US with Alcon

Over ThromboGenics

ONZE ORGANISATIE: DE MENSEN AAN WIE HET SUCCES VAN THROMBOGENICS TE DANKEN IS ThromboGenics heeft wereldwijd ongeveer 80 mensen in dienst. De meesten daarvan werken op het hoofdkantoor van het bedrijf in Leuven of in onze kantoren in New Jersey (VS). Het overgrote deel van dit internationale team beschikt over een masterdiploma of een doctorsgraad.

UITVOEREND BESTUUR Dr. Patrik De Haes – Chief Executive Officer Patrik De Haes heeft meer dan 25 jaar ervaring in de internationale gezondheidszorg, meer bepaald op het gebied van productontwikkeling, marketing en algemeen management.

Voordat hij in 2008 CEO van ThromboGenics werd, stond hij aan het hoofd van de business unit Global Insulin Infusion van Roche. Daarvoor was Patrik voorzitter en CEO van Disetronic Medical Systems Inc., een producent van medische apparatuur in Minneapolis (VS). Hij leidde ook de wereldwijde ontwikkeling en commercialisering van het eerste biotechnologische product van Sandoz Pharma (nu Novartis) in Zwitserland. Patrik De Haes heeft een diploma in de Geneeskunde van de Universiteit van Leuven.

Dr. Patrik De Haes CEO

Dominique Vanfleteren – Chief Financial Officer In januari 2015 stelde ThromboGenics Dominique Vanfleteren als zijn nieuwe Chief Financial Officer (CFO) aan.

Dominique heeft meer dan 25 jaar ervaring in verantwoordelijke functies op het gebied van financiën, exploitatie, controle en rapportage in beursgenoteerde internationale biofarmaceutische bedrijven.Voordat hij bij ThromboGenics aan de slag ging, werkte Dominique 12 jaar bij UCB, een mondiale biofarmaceutische onderneming, waar hij een aantal internationale leidinggevende financiële functies bekleedde.

De laatste daarvan was CFO van de activiteiten van UCB in de regio Azië/Stille Oceaan, met kantoren in Brussel en Shanghai.Voordat hij bij UCB in dienst trad, werkte Dominique 16 jaar voor GSK. Hij bekleedde een aantal verantwoordelijke financiële functies in Brussel en Londen. De laatste daarvan was Finance Director van de afdeling Diversified Healthcare Services Europe van GSK.

Dominique Vanfleteren CFO 47

ThromboGenics Perspectieven 2016

Operations Managementteam en Uitvoerend Comité De knowhow en ervaring van ons leidinggevend team in onderzoek, klinische ontwikkeling, commercialisering en financiën garanderen het duurzame succes van ThromboGenics. Het Uitvoerend Comité bepaalt de visie en strategie van de onderneming, terwijl het grotere Operations Managementteam verantwoordelijk is voor de planning en het toezicht op de uitvoering van de strategie.

De leden van het Operations Management Team zijn Andy De Deene*, Claude Sander*, Dominique Vanfleteren*, Grégoire Franoux, Isabelle Decoster, Jean Feyen*, Johny Van Genechten, Lionel Moro, Marc Denayer*, Muriel Pasté, Ove Pedersen, Patrik De Haes*, Paul Howes*, Rosemarie Corrigan,Wouter Piepers en Zoe Heineman.

RAAD VAN BESTUUR De vennootschap wordt geleid door een Raad van Bestuur die het hoogste bestuursorgaan is. De Raad van Bestuur beslist over de waarden en strategie van de vennootschap, over haar bereidheid om risico’s te nemen en over de algemene beleidslijnen.

In de Raad van Bestuur zetelen momenteel negen leden (op de foto van links naar rechts): • • • • • •

• • •

* lid van het Uitvoerend Comité

48

Paul G. Howes, uitvoerend bestuurder Emmanuèle Attout (Investea BVBA), niet-uitvoerend, onafhankelijk bestuurder Thomas Clay, niet-uitvoerend bestuurder Patrik De Haes (ViBio BVBA), uitvoerend bestuurder Luc Philips (Lugo BVBA), niet-uitvoerend bestuurder Staf Van Reet (Viziphar Biosciences BVBA), niet-uitvoerend, onafhankelijk bestuurder, voorzitter Dr. David Guyer, niet-uitvoerend, bestuurder Patricia Ceysens (Innov’Activ BVBA), niet-uitvoerend, onafhankelijk bestuurder Baron Philippe Vlerick, niet-uitvoerend, onafhankelijk bestuurder (staat niet op de foto)

Informatie voor de aandeelhouders

INFORMATIE VOOR DE AANDEELHOUDERS NOTERING

UITBETALENDE INSTANTIE

ThromboGenics is genoteerd aan de Eurolist by Euronext Brussels onder het symbool THR. De onderneming staat sinds 2009 genoteerd op de NEXT 150 Index, die is samengesteld uit aandelen van mid- en largecaps op de Euronext-beurs.

KBC Bank treedt op als uitbetalende instantie. Dit betekent dat aandeelhouders geen kosten worden aangerekend voor de uitbetaling van dividenden, uitoefenings- of intekenrechten, of andere verrichtingen met de aandelen van ThromboGenics.

De aandeelhouders dienen na te gaan hoeveel andere financiële tussenpersonen mogelijk aanrekenen voor dergelijke dienstverlening.

RELATIES MET BELEGGERS Ons beleid inzake relaties met beleggers omvat:

FINANCIËLE KALENDER 1.

Het tijdig verstrekken van betrouwbare, correcte en waardevolle informatie zodat aandeelhouders met kennis van zaken kunnen beslissen

2.

Volledige transparantie

3.

Handelen met naleving van de beleidslijnen van de vennootschap en conform de bestaande wet- en regelgeving inzake effecten

4.

Dialoog met investeerders versterken

5.

Toegang verlenen tot senior management team

16 mrt 2017

Jaarresultaten 2016

2 mei 2017

Jaarlijkse aandeelhoudersvergadering

11 mei 2017

Bedrijfsupdate Q1 2017

7 sep 2017

Halfjaarresultaten 2017

20 okt 2017

Bedrijfsupdate Q3 2017

AANDEELHOUDERSSTRUCTUUR Vanaf 31 december 2014 bezit ThromboGenics 36.094.349 uitstaande aandelen en 691.000 uitstaande warrants. (in € per aandeel)

Waarde

Thomas Clay

3,11%

Landon Clay

6,20%

Philippe Vlerick

6,44%

Norges Bank

2,95%

Publiek

81,30%

49

ThromboGenics Perspectieven 2016

NOTITIES

50

Notities

51

Hoofdkantoor:

Kantoor VS:

ThromboGenics NV Gaston Geenslaan 1 B-3001 Leuven BelgiĂŤ T +32 (0) 16 75 13 10 F +32 (0) 16 75 13 11 info@thrombogenics.com

ThromboGenics inc.

101 Wood Avenue South, Suite 610 Iselin, NJ 08830 USA T +1 732 590 2900 F +1 855 301 1600 info@thrombogenics.com

Contactinformatie Wouter Piepers Global Head of Corporate Communications & Investor Relations T +32 (0) 16 75 13 10 F +32 (0) 16 75 14 66 wouter.piepers@thrombogenics.com IR@thrombogenics.com www.thrombogenics.com Creatie & Copywriting Cantilis www.cantilis.be

52

THROMBOGENICS - HOOGTEPUNTEN - 2016

PERSPECTIEVEN